Bài giảng Miễn dịch học: Chương 5 - TS. Nguyễn Xuân Cảnh

Bài giảng Miễn dịch học: Chương 5 Hệ thống bổ thể (Complement system), cung cấp cho người học những kiến thức như: Chức năng của bổ thể; Các con đường hoạt hóa bổ thể; Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển; Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển được bắt đầu với việc gắn Ag-Ab;... Mời các bạn cùng tham khảo!

9/18/2020 Chương Hệ thống bổ thể (Complement system) Jules Bordet (1870-1961) 1919 Nobel prize Cơng trình nghiên cứu ly giải tế bào vi khuẩn qua trung gian bổ thể Cho huyết cừu vào vi khuẩn Vibrio cholerae tế bào bị ly giải Xử lý huyết nhiệt, hoạt tính ly giải bị phá hủy Bổ sung thêm fresh normal serum, (khơng chứa kháng thể chống lại vi khuẩn này) hoạt tính phục hồi 9/18/2020  Bổ thể nhóm protein huyết (trên 30 loại) mà phần lớn protease, kích hoạt sau mầm bệnh xâm nhập khơng có tính đặc hiệu kháng nguyên  Protein bổ thể sinh tế bào gan đại thực bào, tồn hệ thống tuần hồn phân tử khơng hoạt động  Những protein thành phần bổ thể đánh số từ C1 đến C9 theo trình tự mà chúng tham gia phản ứng  Chúng hoạt động phân cắt làm phần nhỏ hơn: phần lớn gọi b (binding) có chức gắn kết mầm bệnh, phần nhỏ thường gọi a (activated) Ví dụ; C1a, C3b…  Là nhân tố quan trọng đáp ứng miễn dịch bẩm sinh miễn dịch đặc hiệu (innate immunity and adaptive immunity) Chức bổ thể 9/18/2020 Bổ thể thực chức chính: • Ly giải tế bào (Cytolysis), vi khuẩn, vi rut đối tượng hệ thống miễn dịch • Gây phản ứng viêm (Inflammation), gắn thụ thể bổ thể đặc hiệu lên bề mặt tế bào miễn dịch, kích hoạt tế bào chức đặc hiệu tiết phân tử điều hịa miễn dịch • Opsonin hóa (Opsonization): Thúc đẩy q trình thực bào kháng ngun, thơng qua việc tăng tính kết dính • Làm (Immune clearance): Loại bỏ phức hợp miễn dịch lưu động, làm lắng cặn gan lách Các đường hoạt hóa bổ thể  Con đường cổ điển (Classical Pathway): Bắt đầu với việc hình thành phức hợp kháng nguyên – kháng thể (Ag-Ab complex)  Con đường luân phiên (Alternative Pathway): Được khởi đầu thành phần bề mặt tế bào lạ, đường không phụ thuộc kháng thể (Ab-independent)  Con đường lectin (Lectin Pathway): Được hoạt hóa nhờ gắn mannose-binding lectin (MBL) với đuôi mannose phân tử glycoproteins carbohydrates bề mặt tế bào vi sinh vật, đường khơng phụ thuộc kháng thể 9/18/2020 Hoạt hóa bổ thể theo đường cổ điển     Cố định C1 kháng thể dịch thể Cố định C2 C4 phức hợp C1qrs Tác động C4bC2a lên C3 Tác động C3b lên C5 Hoạt hóa bổ thể theo đường cổ điển bắt đầu với việc gắn Ag-Ab CH2 domain of the Ab 9/18/2020 - Kháng thể (IgM, IgG1, IgG2, IgG3) gắn với kháng nguyên hòa tan vi khuẩn tạo phức hợp Ag-Ab - Thay đổi thù hình cấu trúc Fc kháng thể - Lộ vị trí gắn cho C1 hệ thống bổ thể tiểu vùng CH2 - C1q gắn với kháng thể liên kết kháng nguyên - Thù hình C1r thay đổi chuyển sang dạng C1r, enzyme serine protease hoạt động có khả cắt C1s thành enzyme hoạt động tương tự C1s C1s có chất C4 C2 C1s thủy phân C4 thành C4a C4b, C2 thành C2b and C2a _ C4b C2a tạo phức hợp C4b2a gọi C3 convertase, có vai trị chuyển C3 thành dạng hoạt động an anaphylatoxin*, or a mediator of inflammation C2a C4b ( ) 9/18/2020 C4b2a (C3 convertase) thủy phân C3 thành C3b C3a ↓ C3b gắn với C4b2a tạo thành C4b2a3b (C5 convertase) _ ↓ C4b2a3b cắt C5 thành C5b C5a inflammatory responses opsonization inflammatory responses - Cả C3a, C4a C5a gây co thắt trơn, tăng tính thấm thành mạch, tăng cường liên kết bạch cầu lên thành mạch nơi bị viêm - C5a bám vào bề mặt tế bào Mast, bạch cầu kiềm dẫn đến giải phóng amin hoạt mạch Histamin làm giãn mạch, có tác dụng hấp dẫn tập trung bạch cầu đa nhân trung tính ổ viêm - C3b dính vào vi khuẩn giúp cho đại thực bào dễ tiếp cận để nuốt tiêu diệt (bề mặt đại thực bào có thụ thể dành cho C3b) 9/18/2020 Hoạt hóa bổ thể theo đường luân phiên (Alternative Pathway)  Sự hoạt hóa theo đường khơng cần có mặt kháng thể, phần miễn dịch bẩm sinh (innate immune)  Nó khởi động thành phần bề mặt tế bào lạ thành tế bào vi khuẩn  C1, C4 C2 không tham gia vào đường Có tham gia 04 protein huyết C3, nhân tố B, nhân tố D, properdin  Khơng thiết phải có phản ứng Ag - Ab nên phản ứng xảy tức thì, thể bảo vệ theo chế không đặc hiệu  Có đường khuyếch đại thơng qua C3b nên cho phép tăng hiệu hệ bổ thể đáp ứng đặc hiệu lẫn không đặc hiệu 9/18/2020 C3 bào tương với liên kết thioester khơng bền vững thủy phân cách tự nhiên thành C3a and C3b C3b gắn vào bề mặt vi khuẩn, nấm men, virus chí tế bào vật chủ Mg++ Ba (stabilization of C3bBb) _ Chức tương tự phức hợp C4b2a cịn đường hoạt hóa cổ điển © C3a C3 C3b C3 C5 Anaphylatoxin Alternative Pathway C3-Convertase C5-Convertase C7 C9 C8 C3b C3a C5b C5aD BbB Ba C6 9/18/2020 Hoạt hóa bổ thể theo đường Lectin (Lectin Pathway )  Lectin: Là protein có khả gắn với carbohydrate  MBL (mannose-binding lectin): Protein gắn với mannose phân tử glycoproteins carbohydrates bề mặt vi sinh vật (cấu trúc giống C1q)  MASP-1 & MASP-2 (MBL-associated serine protease): Protein liên kết MBL có chất serine protease (cấu trúc tương tự C1r C1s)  MBL tạo suốt giai đoạn đáp ứng viêm  Sau MBL gắn vào bề mặt vi sinh vât, MASP-1 MASP-2 gắn vơi MBL  Phức hợp MBL-MASP-1/2 có hoạt tính tương tự (mimic) với C1r C1s phân cắt hoạt hóa C4 C2  Con đường lectin khơng phụ thuộc kháng thể Nó chế đáp ứng miễn dịch bẩm sinh quan so với đường luân phiên lại sử dụng nhân tố đường cổ điển (trừ C1) 9/18/2020 Sự hình thành phức hợp công màng (Membrance Attack Complex - MAC) 10 9/18/2020 11 9/18/2020 Lysis of an E coli by Complement 12 ... gắn với C4b2a tạo thành C4b2a3b (C5 convertase) _ ↓ C4b2a3b cắt C5 thành C5b C5a inflammatory responses opsonization inflammatory responses - Cả C3a, C4a C5a gây co thắt trơn, tăng tính thấm... hợp C4b2a cịn đường hoạt hóa cổ điển © C3a C3 C3b C3 C5 Anaphylatoxin Alternative Pathway C3-Convertase C5-Convertase C7 C9 C8 C3b C3a C5b C5aD BbB Ba C6 9/18/2020 Hoạt hóa bổ thể theo đường Lectin... vât, MASP-1 MASP-2 gắn vơi MBL  Phức hợp MBL-MASP-1/2 có hoạt tính tương tự (mimic) với C1r C1s phân cắt hoạt hóa C4 C2  Con đường lectin khơng phụ thuộc kháng thể Nó chế đáp ứng miễn dịch bẩm