Bài giảng Miễn dịch học: Chương 2 - TS. Nguyễn Xuân Cảnh

Bài giảng Miễn dịch học: Chương 2 Các thành phần của hệ miễn dịch, cung cấp cho người học những kiến thức như: Các cơ quan của hệ miễn dịch; Các cơ quan Lympho trung ương; Chức năng của tuyến ức; Các hoạt động chính của tuyến ức; Các cơ quan Lympho ngoại biên. Mời các bạn cùng tham khảo!

9/18/2020 Chương Các thành phần hệ miễn dịch Các quan hệ miễn dịch  Các quan tham gia trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu gọi quan miễn dịch hay quan lympho  Cơ quan miễn dịch có nhiệm vụ sản sinh, trì, huấn luyện, biệt hóa điều khiển hoạt động tế bào lympho  Cơ quan lympho gồm 02 loại; • Cơ quan lympho trung ương: nơi mà tế bào lympho lần thể thụ thể kháng nguyên trưởng thành mặt chức Cơ quan bao gồm tuỷ xương, nơi sản xuất tồn tế bào lymphơ, tuyến ức, nơi tế bào T trưởng thành đạt đến giai đoạn phát triển chức đầy đủ • Cơ quan lympho ngoại biên: nơi xảy đáp ứng tế bào lympho với kháng nguyên lạ Cơ quan bao gồm hạch bạch huyết, lách, hệ thống miễn dịch da hệ thống miễn dịch niêm mạc 9/18/2020 Cơ quan Lympho Cơ quan lympho trung ương Tủy xương Tuyến ức Cơ quan lympho ngoại biên Hạch bạch huyết Hệ thống MD da Lách Hệ thống MD niêm mạc Các quan Lympho trung ương  Các quan lympho trung ương xuất sớm đời sống phôi  Hoạt động chúng không cần có mặt kháng nguyên  Chúng có nhiệm vụ biệt hoá nhiều loại tế bào máu khác có tế bào gốc lympho thành lympho B, T chín tế bào NK  Các tế bào lympho sau rời khỏi quan lympho trung ương khơng quay trở lại  Gồm có: Tủy xương, Tuyến ức túi fabricius (ở loài chim) 9/18/2020 Tủy xương (Bone marrow) 9/18/2020 Tủy xương (Bone marow)  Ở người trưởng thành, tuỷ xương nơi sản sinh tất tế bào máu lưu động kể tế bào lympho non  Trong trình phát triển bào thai trình tạo máu xuất đảo máu túi phôi nhu mô cạnh động mạch chủ sau gan lách  Chức chuyển giao cho tuỷ xương đặc biệt xương dẹt chủ yếu xương ức, đốt sống, xương chậu xương sườn  Tuỷ đỏ tìm thấy cấu tạo lưới dạng mơ xốp nằm bè dài Khoảng không cấu tạo làm đầy tế bào mỡ, nguyên bào sợi, tế bào tiền thân tế bào máu  Những tế bào tiền thân phát triển đến trưởng thành khỏi tuỷ qua hệ thống dày đặc xoang mạch để vào hệ tuần hoàn  Khi tuỷ xương bị tổn thương, có nhu cầu tạo nhiều tế bào máu gan lách huy động để làm chức tạo máu  Tất tế bào máu xuất phát từ loại tế bào gọi tế bào mầm, tế bào phân hố để tạo nhiều dịng tế bào máu khác  Tế bào mầm khơng có dấu ấn tế bào biệt hoá thay vào protein màng có tên CD34 kháng nguyên-1 tế bào mầm (Sca-1), dấu ấn dùng để nhận diện làm giàu tế bào mầm từ hỗn dịch tuỷ xương  Sự tăng sinh trưởng thành tế bào máu tiền thân tuỷ xương kích thích cytokin  Các cytokin tạo máu sản xuất tế bào đệm đại thực bào tuỷ xương tế bào T kháng nguyên kích thích đại thực bào bị cytokin hay vi sinh vật kích thích  Ngồi tuỷ xương cịn chứa nhiều Z tương bào sản xuất kháng thể, chúng tạo mơ lymphơ ngoại biên (do kích thích kháng nguyên lên tế bào B) di chuyển vào tuỷ xương, chúng sống sản xuất kháng thể nhiều năm 9/18/2020 Sơ đồ hoạt động biệt hóa tế bào máu Pluripotent: Đa Hematopoiesis: Sự tạo máu Myeloid: Dạng tủy Platelet: Tiểu cầu Erythrocyte: Hồng cầu Dendritic: phân nhánh 9/18/2020 Tuyến ức (Thymus) 9/18/2020 Tuyến ức (Thymus)  Tuyến ức quan có hai thuỳ nằm trung thất trước Mỗi thuỳ phân chia thành nhiều tiểu thuỳ ngăn cách vách sợi tiểu thuỳ có vùng vỏ bên ngồi vùng tuỷ bên  Vùng tuỷ chứa dày đặc tế bào lympho T Rải rác tuyến ức tế bào biểu mơ khơng phải lymphơ (đó tế bào có nhiều bào tương), đại thực bào có nguồn gốc tuỷ xương tế bào hình  Một số tế bào hình tuyến ức có mang dấu ấn CD8α dấu ấn đặc trưng tế bào lympho nên gọi tế bào hình dạng lympho để phân biệt với tế bào hình dạng tuỷ  Ở vùng tuỷ có cấu trúc gọi tiểu thể Hassall cấu tạo vịng xoắn tế bào biểu mơ mà có lẽ vết tích tế bào thối hố  Tuyến ức hình thành trình lõm vào ngoại bì (ectoderm) thời kỳ bào thai để tạo nên cổ ngực  Tế bào T non vào vỏ tuyến ức qua hệ thống mạch máu, trưởng thành vùng vỏ di cư qua vùng tuỷ khỏi tuyến ức để vào máu mô lympho ngoại biên Chức tuyến ức    Chức tạo lympho: Tế bào tuyến ức hình thành từ lớp biểu mơ tuyến ức từ tế bào nguồn chuyển đến từ tủy xương Dưới tác động yếu tố nội tiết tế bào trở thành dòng tế bào có chức riêng gọi tến bào lympho phụ thuộc tuyến ức hay Lympho T Chức nội tiết: Tuyến ức tiết hormon Thymosin 1, Thymosin 4, Thymulin, Thymopoietin tham gia vào q trình kích thích tạo lympho q trình biệt hóa lympho T Chức miễn dịch: Tuyến ức quan có thẩm quyền miễn dịch thể, nơi diễn q trình phát triển, biệt hóa chọn lọc tế bào lympho T 9/18/2020 Các hoạt động tuyến ức   Hoạt đông tuyến ức: • Chuyển hóa tế bào lympho chưa biệt hóa thành tế bào lympho T có thụ thể với kháng nguyên (TCR-T cell receptor) vùng vỏ • Trên bề mặt tế bào Lympho dần xuất dấu ấn màng CD (Cluster of Differentiation) CD2, CD4, CD8,… chúng có vai trị quan trọng việc nhận diện trình diện kháng ngun • Khi xuất đầy đủ CD bề mặt, lympho chưa biệt hóa trở thành lympho chín • Chọn lọc dương: cho phép tế bào mang 02 đặc tính sau tồn phát triển; Không nhận biết thành phần thân kháng nguyên; nhận biết phân tử MHC thân • Chọn lọc âm: tất tế bào lympho qua tuyến ức không đạt 02 đặc tính bị hủy bỏ tuyến theo chương trình (apoptosis) • Chỉ cịn 5% tế bào lympho T chín rời khỏi tuyến ức Hoạt đơng xa tuyến ức: • Tế bào tuyến ức cịn có khả tiết yếu tố dịch thể Thymosin, Thymulin, Thymopoietin theo máu thể dịch đến quan lympho ngoại vi • Tại vùng phụ thuộc tuyến ức, yếu tố dịch thể tác động đến tế bào lympho T cư trú để hồn tất q trình biệt hóa chúng 9/18/2020 Túi Fabricius (Bursa of Fabricius ) Túi Fabricius (Bursa of Fabricius )  Túi Fabricius có lồi chim, khơng có người động vật có vú  Tùy lồi, giai đoạn phát triển mà có kích thước khác Ở gà 2-3 tuần tuồi túi to hạt lạc, hoạt động mạnh lúc tháng tuổi sau teo dần từ tháng thứ biến hoàn toàn tháng 11-12  Giống tuyến ức, túi Fabricius có cấu tạo dạng lympho biểu mơ, q trình biệt hóa diễn khơng bị ảnh hưởng kích thích bên ngồi  Túi Fabricius có cuống thơng với trực tràng, chứa nang lypmpho gồm 02 vùng; vùng vỏ vùng tủy  Tại nguyên bào lympho biệt hóa thành tế bào lympho chín với dấu ấn màng CD19, CD20… thụ thể lympho B  Lympho B chín vào máu, đến cư trú vùng không phụ thuộc tuyến ức quan lympho ngoại vi  Trước người ta cho túi Fabricius người cac quan tương đương đảm nhận ruột thừa, hạch amidan, nang lypmpho đường hô hập…Ngày chứng minh nơi biệt hóa tế bào lypmpho B tủy xương 9/18/2020 Các quan Lympho ngoại biên  Là nơi tiếp nhận, cư trú chủ yếu tế bào lympho B, lympho T, đại thực bào  Nơi tiếp nhận thông tin kháng nguyên tế bào trình diện kháng nguyên đem đến  Nơi tế bào lympho biệt hóa sản xuất kháng thể đặc hiệu tương ứng  Gồm có: Hạch bạch huyết, lách, quan miễn dịch da niêm mạc Hạch bạch huyết (Lympho nodes)  Hạch bạch huyết hay hạch lympho quan nhỏ dạng nốt mô lympho tìm thấy dọc theo hệ thống bạch mạch khắp thể  Hạch bao bọc vỏ liên kết, bên chứa tế bào lympho  Hạch tập trung thành đám hạch chỗ giao mạch bạch huyết (cổ, nách, bẹn) hay cửa ngõ vào quan (hạch rốn thận, màng treo ruột) 10 9/18/2020 23 9/18/2020  Tế bào lympho bao gồm nhiều tiểu quần thể khác khác biệt chức năng, sản phẩm protein không phân biệt hình thái  Tế bào B tế bào sản xuất kháng thể      Tế bào T tế bào trung gian miễn dịch tế bào, gồm hai tiểu quần thể tế bào T giúp đỡ (Helper T cells) tế bào T gây độc (cytotoxic T cell) Cả hai tế bào B T có thụ thể kháng nguyên phân bố theo dịng (Clone), có nghĩa dịng tế bào mang tính đặc hiệu kháng nguyên khác nhau, tế bào dịng có thụ thể giống khác với thụ thể tế bào dịng khác Gen mã hố cho thụ thể kháng nguyên hình thành tái tổ hợp đoạn DNA suốt thời kỳ phát triển tế bào, điều dẫn đến hình thành kho chứa đa dạng tế bào lympho Tế bào giết tự nhiên (NK cells ) quần thể thứ ba lympho bào, có thụ thể khác với tế bào B T chức chủ yếu miễn dịch bẩm sinh Protein màng tế bào lympho xem dấu ấn kiểu hình (phenotypic marker) để phân biệt quần thể lymphô với chức khác 24 9/18/2020 Sự trưởng thành tế bào lympho Những tế bào trưởng thành chưa tiếp xúc với kháng nguyên gọi tế bào lympho nguyên vẹn, chúng làm nhiệm vụ nhận diện kháng nguyên tạo đáp ứng miễn dịch thu Sự hoạt hóa tế bào lympho 25 9/18/2020 Trong đáp ứng miễn dịch thu được, tế bào lympho nguyên vẹn hoạt hoá kháng nguyên kích thích khác để biệt hố thành tế bào hiệu tế bào nhớ Quá trình trải qua loạt bước nối tiếp Sinh tổng hợp protein Ngay sau kích thích, tế bào lympho bắt đầu chép gen mà trước vốn yên lặng tổng hợp loạt protein Những protein gồm: • Các cytokin (trong tế bào T) chất kích thích phát triển biệt hố tế bào lympho tế bào hiệu khác • Các thụ thể cytokin làm cho tế bào lymphô đáp ứng tốt với cytokin • Nhiều protein khác tham gia vào việc chép gen phân chia tế bào Tăng sinh tế bào • Khi đáp ứng với kháng nguyên yếu tố tăng trưởng, tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên chuyển sang thời kỳ phân bào tạo nên tăng sinh mạnh mẽ dòng tế bào đặc hiệu kháng nguyên, tượng gọi phát triển dịng (clonal expansion) • Trong số trường hợp nhiễm trùng virus cấp, số lượng tế bào T đặc hiệu virus tăng lên 50.000 lần 26 9/18/2020 Sự biệt hoá thành tế bào hiệu Một số tế bào lympho kháng ngun kích thích biệt hố thành tế bào hiệu có chức loại bỏ kháng ngun • Các tế bào T giúp đỡ sau biệt hoá mang bề mặt phân tử protein dùng để tương tác với đầu nối tương ứng (ligand) tế bào khác (như đại thực bào, tế bào B), đồng thời chúng tiết cytokin để hoạt hố tế bào khác • Tế bào T gây độc sau biệt hoá mang hạt chứa protein giết virus tế bào ung thư • Lympho bào B biệt hố thành tế bào sản xuất tiết kháng thể Một số tế bào tiết kháng thể nhận diện tương bào (plasma cell) Chúng có nhân đặc biệt, bào tương lớn chứa mạng lưới nội bào dày đặc, mang nhiều hạt; nơi tổng hợp kháng thể, protein màng protein tiết Sự biệt hố thành tế bào nhớ • Một số tế bào lympho B T biệt hoá thành tế bào nhớ có chức tạo đáp ứng miễn dịch nhanh, mạnh tiếp xúc lại với kháng nguyên lần thứ hai trở Chúng tồn cách yên lặng nhiều năm sau kháng nguyên loại bỏ • Tế bào nhớ có mang bề mặt protein giúp phân biệt chúng với tế bào nguyên vẹn tế bào hiệu hoạt hố • Tế bào B nhớ thể số lớp (tức isotyp) Ig màng IgG, IgE, IgA Đây kết trình chuyển đổi (switch) isotyp tế bào B nguyên vẹn có IgM IgD • Tế bào T nhớ mang nhiều phân tử kết dính (adhesion molecule) so với tế bào T nguyên vẹn, ví dụ integrin, CD44 phân tử thúc đẩy di chuyển tế bào nhớ đến nơi nhiễm trùng 27 9/18/2020 Tế bào lympho T • Có nguồn gốc từ tủy xương biệt hóa tuyến ức • Cư trú vùng phụ thuộc tuyến ức quan lympho ngoại biên; lách, hạch lympho, mô lympho niêm mạc Chiếm 70% tổng số tế bào lympho máu ngoại vi • Quần thể lympho T = tiểu quần thể Th (T helper) + Tc (T Cytotoxin) + Ts (Suppressor) • Th có dấu ấn bề mặt CD4 có chức hỗ trợ miễn dịch cho lympho B, Tc Ts có dấu ấn bề mặt CD8 có chức gây chết gây độc cho tế bào • Trong 1ml máu ngoại vi người: 450-1250 TCD4 250-800 TCD8 • Tỷ lệ TCD4 / TCD8 = 1,4 – 2,3 Các dấu ấn phân biệt lympho T (Cluster of Differentiation/ CD) • CD2: Có tế bào lympho (chín chưa chín) • CD3: Có tế bào lympho chín, có vai trị tiếp xúc với siêu kháng nguyên, truyền thông tin kháng nguyên vào tế bào lympho • CD4: Có tế bào lympho hỗ trợ, yếu tố để TCD4 nhận biết MHC lớp II để kết hợp với • CD8: Có tế bào lympho độc, yếu tố để TCD8 nhận biết kết hợp với MHC lớp I Thụ thể lympho T với kháng ngun (T cell receptor/ TCR) • TCR1: Có 5% lympho T, có vai trị nhận biết kháng nguyên mà không cần kết hợp kháng nguyên với MHC • TCR2: Có 95% lympho T, nhận biết kháng nguyên siêu kháng nguyên kết hợp với MHC tế bào APC Chúng xếp vào họ globulin, cấu trúc gồm 02 chuỗi;   28 9/18/2020 Chức tế bào lympho T  Nhận biết kháng nguyên: Đa số kháng nguyên xâm nhập vào thể tế bào Th Tc nhận biết chúng trình diện tế bào APC khuôn khổ kết hợp với phân tử MHC  Hỗ trợ miễn dịch: Sau nhận thơng tin kháng ngun TCD4 hoạt hóa, tiết yếu tố miễn dịch hịa tan (lymphokin) để kích thích tế bào khác tham gia đáp ứng miễn dịch  Loại trừ kháng nguyên: Do nhóm tế bào TCD8 đảm nhiệm, đối tượng tế bào mang kháng nguyên nội sinh; tế bào bị nhiễm virus, hay vi khuẩn nội bào, tế bào ung thư Gây độc tế bào chất độc chúng tiết  Điều hịa miễn dịch: Do nhóm tế bào T ức chế (Ts: suppressor) đảm nhận • Giữ cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu diễn mức cần thiết, tránh phản ứng có hại cho thể • Kìm hãm dịng tế bào lympho Th chống lại kháng nguyên thân, nhờ thể bình thường khơng có đáp ứng tự miễn dịch  Tiết Lymphokin: Do tế bào Th Tc đảm nhận, Tc tiết yếu tố gây hoại tử (TNF: Tumor Necrosis Factor)  Nhớ miễn dịch 29 9/18/2020 Tế bào lympho B • Là quần thể tế bào lympho hoạt động không phụ thuộc tuyến ức (Thymus) túi Fabricius (Bursa Fabricius) • Chiếm 5-15% tổng số lympho tuần hồn • Q trình biệt hóa lympho B từ tế bào gốc chia làm 02 giai đoạn: Biệt hóa ban đầu hoạt hóa Giai đoạn biệt hóa ban đầu  Từ tế bào gốc thành tế bào tiền B: • Trên bề mặt tế bào lympho xuất dấu ấn CD19, CD20, MHC lớp II • Dấu ấn CD10 xuất tạm thời  Từ tế bào tiền B thành tế bào B chín: • Trên bề mặt lympho B cịn xuất phân tử globulin miễn dịch bề mặt với lớp SIgM, SIgD, SIgG, SIgA • Mỗi tế bào lympho có khoảng 105 phân tử Sig có vai trị thụ thể lympho B với kháng nguyên • Lympho chín vào tuần hồn máu đến cư trú vùng không phụ thuộc tuyến ức quan lympho ngoại biên • Giai đoạn khơng có kích thích kháng nguyên hỗ trợ lympho T 30 9/18/2020 Giai đoạn hoạt hóa  Phải có kích thích kháng ngun hỗ trợ lympho T với Lymphokin chúng tiết  Lympho B chín chuyển thành tương bào tiết kháng thể dịch thể đặc hiệu  Đặc trưng giai đoạn lympho B chín dần Sig tiết Ig Các dấu ấn màng lympho B  Dấu ấn màng bề mặt lympho B ln thay đổi q trình biệt hóa  Việc nhận biết dấu ấn màng xác định tế bào lympho B giai đoạn phát triển nào: • CD19, CD20 tế bào lympho B (chín chưa chín) • Thụ thể lympho B (T cell receptor) o Thụ thể với bổ thể (Complement Receptor): CR1 hay CD35, CR2 hay CD21 o Thụ thể với Interleukin: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6 31 9/18/2020 Chức tế bào lympho B  Tế bào lympho B có chức chủ yếu chuyển thành tương bào tiết kháng thể dịch thể đặc hiệu  Là tế bào trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T hỗ trợ 32 9/18/2020 Tế bào trình diện kháng nguyên  Là tế bào chuyên mơn hố để bắt giữ vi sinh vật kháng nguyên khác, trình diện chúng cho tế bào lympho cung cấp tín hiệu để kích thích, tăng sinh biệt hoá tế bào lympho  Theo kinh điển, tế bào trình diện kháng nguyên dùng để loại tế bào có chức trình diện kháng ngun cho tế bào lympho T  Thể dạng tế bào trình diện kháng nguyên tham gia khởi động đáp ứng tế bào T tế bào hình (dendritic cell)  Đại thực bào trình diện kháng nguyên cho tế bào T đáp ứng miễn dịch tế bào, cịn tế bào B làm chức trình diện kháng nguyên cho tế bào T giúp đỡ đáp ứng miễn dịch dịch thể  Tế bào hình vùng nang trình diện kháng nguyên cho tế bào B giai đoạn đặc biệt đáp ứng miễn dịch dịch thể 33 9/18/2020 Tế bào hình (dendritic cell)  Tế bào hình đóng vai trị quan trọng việc bắt giữ kháng nguyên tạo đáp ứng tế bào T kháng nguyên  Tế bào hình tìm thấy lớp biểu bì đa số quan, chúng đặt tư sẵn sàng để bắt giữ kháng nguyên vận chuyển kháng nguyên đến quan lymphô ngoại biên  Đa số tế bào hình có nguồn gốc từ dịng tế bào mono gọi tế bào hình tuỷ (myeloid dendritic cell) 34 9/18/2020 Thực bào đơn nhân  Gồm tế bào có chung nguồn gốc có chức thực bào Chúng đề xuất phát từ tuỷ xương, lưu thơng máu, sau trưởng thành biệt hố nhiều mơ khác  Loại tế bào vào máu ngoại biên sau rời tuỷ xương gọi tế bào mono, tế bào chưa biệt hoá hồn tồn  Đại thực bào thay đổi hình dạng sau bị kích thích yếu tố bên vi sinh vật  Đại thực bào hồ màng với tạo thành tế bào khổng lồ nhiều nhân  Có thể tìm thấy tất quan mô liên kết đặt tên khác tuỳ theo vị trí chúng; hệ thần kinh trung ương chúng gọi tế bào thần kinh đệm (microglial cell); nằm thành xoang mạch máu gan gọi tế bào Kupffer, nằm phổi gọi đại thực bào phế nang; đại thực bào khổng lồ đa nhân xương gọi huỷ cốt bào (osteoclast)  Thực bào đơn nhân hoạt động tế bào trình diện kháng nguyên đáp ứng miễn dịch tế bào  Đại thực bào chứa vi sinh vật ăn vào trình diện kháng nguyên cho nhiều tế bào T hiệu khác Sau đó, tế bào T hiệu hoạt hố đại thực bào để giết vi sinh vật Đây là chế chủ yếu miễn dịch tế bào  Đại thực bào ăn vi sinh vật có vai trị việc hoạt hố tế bào T nguyên vẹn để tạo đáp ứng sơ cấp kháng nguyên vi sinh vật  Thực bào đơn nhân tế bào hiệu quan trọng miễn dịch bẩm sinh lẫn miễn dịch thu Chức hiệu chúng miễn dịch bẩm sinh thực bào vi sinh vật sản xuất cytokin để thu hút hoạt hoá tế bào viêm khác 35 9/18/2020 Tế bào hình vùng nang (Follicular Dendritic Cell)  Là tế bào có màng, có nhiều chỗ lồi ra, diện trung tâm mầm nang lympho (vì có tên gọi tế bào hình vùng nang) hạch, lách mô lympho niêm mạc  Đa số tế bào hình vùng nang khơng xuất thân từ tuỷ xương khơng liên quan đến tế bào hình trình diện kháng nguyên cho tế bào T  Tế bào hình vùng nang bắt giữ kháng nguyên gắn với kháng thể sản phẩm bổ thể đưa kháng nguyên lên bề mặt để tế bào B nhận diện  Điều giúp chọn lựa tế bào B hoạt hố tương ứng thụ thể kháng nguyên tế bào B có lực cao với kháng nguyên trình bày bề mặt tế bào hình vùng nang 36 9/18/2020 Tóm tắt trình đáp ứng miễn dịch in vivo 37 ... 16 9/18 /20 20 17 9/18 /20 20 Hệ thống miễn dịch da  Da quan rộng thể tạo nên hàng rào vật lý quan trọng ngăn cách thể với vi sinh vật vật lạ mơi trường bên ngồi  Da có chứa hệ thống miễn dịch chun... yếu hệ thống miễn dịch  Đáp ứng miễn dịch thu phát triển qua nhiều bước liên tục mà bước cần đến tính chất đặc biệt khác tế bào mô miễn dịch  Tế bào tham gia vào đáp ứng miễn dịch thu bao gồm:... quan gia tăng lượng RNA bào tương; lúc gọi tế bào lympho lớn, hay nguyên bào lympho 22 9/18 /20 20 23 9/18 /20 20  Tế bào lympho bao gồm nhiều tiểu quần thể khác khác biệt chức năng, sản phẩm protein