THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chương THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH Mục tiêu: Trình bày phân loại thuốc chống động kinh theo cấu tạo hóa học (cho ví dụ), nguyên tắc dùng thuốc chữa động kinh Trình bày cơng thức cấu tạo, tên khoa học, điều chế (nếu có), tính chất lý hóa ứng dụng kiểm nghiệm cơng dụng phenobarbital, primidon, phenytoin, trimethadion, carbamazepin, natri valproat A BỆNH ĐỘNG KINH Rối loạn chức não dẫn đến rối loạn vận vận động, ý thức, biểu hiện: - Cơn co giật, xoắn vặn ngắn kéo dài ( 10 phút), tái diễn - Mất ý thức chớp nhoáng lâu CÁC KIỂU ĐỘNG KINH: Cơn toàn thể (generalized convulsion) Do rối loạn chức vỏ não - Dạng lớn (grand mal): Mất ý thức đột ngột, giật run lăn đùng (co cơ); sau co ý thức, kéo dài tới 30 phút - Dạng nhỏ (petit mal): Mất ý thức đột ngột vài giây, giật tay, nhắm mắt; khơng co giật Cơn cục (partial convulsion) Do rối loạn vùng; Tâm điểm vùng não, lan tỏa dần Các dạng: - Đơn (động kinh Jacksonian) Triệu chứng: Xoắn vặn lan tỏa Bắt đầu ngón tay đến bàn chân phía đến khác bên - Động kinh vận động tâm thần (psychomotor epilepsy): Thường liên quan tổn thương thùy thái dương Triệu chứng: Vận động: nhai liên tục, chép môi, co đầu chi Ý thức: hoang tưởng nhẹ, không phản xạ vấn - Động kinh ảo giác: Xuất phát từ thùy đỉnh, khu trú lan tỏa Triệu chứng: Cảm giác tê cóng; ngứa ran; kiến bị khắp chỗ; loạn màu; cảm giác bất thường khác Căn nguyên: - Liên quan tổn thương não: u não, tai biến mạch não… - Trong động kinh: nơron nhạy cảm bất thường, đáp ứng mau lẹ kích thích Cơ chế bệnh: Giả thiết có bất thường hệ thống GABA, hạ thấp ngưỡng đáp ứng kích thích (GABA = Gama-amino butyric acid-chất ức chế dẫn truyền nơron) Điều trị: Hóa trị liệu chủ đạo, thời gian điều trị kéo dài Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược B THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH PHÂN LOẠI: Theo cấu trúc hóa học Dẫn chất urê - Barbiturat tương tự: Phenobarbital, mephobarbital, primidone - Hydantoin: Phenytoin, mephenytoin - Ureid mở: Phenacemide Dẫn chất succinimid: Methsuximide, phensuximide, ethosuximide Thuốc cấu trúc dị vòng: - Dẫn chất dibenzoazepin: Carbamazepine - Dẫn chất benzodiazepin: Clonazepam, clobazam - Dẫn chất triazin: Lamotrigine Acid hữu chống động kinh:Valproat natri, gabapentin Bảng 4.1 Thuốc chống động kinh Tên thuốc Metharbital Primidone Phenytoin Mephenytoin Ethotoin Paramethadione Methsuximide Phensuximide Ethosuximide Carbamazepine Clonazepam Phenacemide Valproat natri Gabapentin Tiagabine Lamotrigine Vigabatrin Pregabalin ……………… Cơn động kinh toàn thể lớn nhỏ + + + + + + + + + + + + + + + + + Cơn động kinh cục Jacks Tâm thần ảo giác + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + * Cơ chế tác dụng thuốc chống động kinh: Có thể là: - Làm tăng ngưỡng đáp ứng kích thích vận động nơron vùng phát động động kinh - Giảm dẫn truyền thần kinh trung ương làm tăng hoạt tính GABA Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Nguyên tắc dùng thuốc điều trị động kinh: Phân loại dạng bệnh để chọn thuốc đặc hiệu Bắt đầu liều thấp, tăng dần tới liều hiệu tác dụng phụ thấp Dùng phác đồ phối hợp thuốc, phù hợp cho bệnh nhân I THUỐC DẪN CHẤT URÊ a Barbiturat tương tự - Barbiturat: Phenobarbital, mephobarbital (Xem thuốc an thần gây ngủ) - Dẫn xuất barbiturat: Primidone Liên quan cấu trúc-tác dụng: Tác dụng chống động kinh tối đa nhóm vị trí nhóm phenyl phenobarbital Dẫn chất 5,5-diphenyl tác dụng phenobarbital tránh tác dụng gây ngủ Ngược lại, acid 5,5-dibenzyl barbituric gây co giật PRIMIDONE H H O HN C2H5 HN O Tên khác: 2-Desoxyphenobarbital; Primadone Công thức: C12H14N2O2 ptl: 218,3 Tên khoa học: 5-Ethyl-5-phenylperhydropirimidine-4,6-dion Điều chế: Khử hóa acid 5-ethyl-5-phenyl thiobarbituric H: HN O +H C2H5 S H H (Zn / H+) HN O HN C2H5 + H2 S HN (I) O O Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; khó tan nước; tan ethanol Hóa tính: Dễ bị thủy phân (amid): H H HN O C2H5 H2O, t o OH HN H2 C O NH2 NH2 + HOOC C2H5 HOOC Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 252; 257 264 nm (ethanol) - Nấu chảy với Na2CO3: Giải phóng NH3 - Hỗn hợp với natri chromotropat H2SO4, đun nóng: Màu xanh lơ Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Định lượng: Phương pháp quang phổ UV: Dung dịch 60 mg/100 ml ethanol; đo 257 nm Tác dụng: Trong thể primidon chuyển hóa thành chất phenobarbital phenylethylmalonamid (PEMA) Cả hai sản phẩm có hoạt tính tồn lâu (tích luỹ) - Hiệu lực chống động kinh: PEMA > Phenobarbital - Độc tính: PEMA < Phenobarbital Chỉ định, liều dùng: Động kinh dạng toàn thể cục Người lớn uống trước lúc ngủ 250 mg; tăng liều dần đến hiệu Tối đa g/24 h Trẻ em uống 1/2 liều người lớn Tác dụng không mong muốn: Buồn nôn nôn, rối loạn cảm xúc, loạn thị giác, phát ban… Thận trọng: Rối loạn công thức máu Bảo quản: Tránh ánh sáng b Dẫn chất hydantoin Hydantoin = Ureid đóng vịng acid N-carbamoyl acetic (I): H O C NH CH2 C O NH2 OH N H H O O N R1 H2O (I) H N R2 H Hydantoin O O N R3 Công thức chung Bảng 4.2 Thuốc hydantoin chống động kinh Tên chất Phenytoin Methylphenetoin (mephenytoin) R1 -C6H5 -C2H5 R2 -C6H5 -C6H5 R3 -H -CH3 Liều dùng (NL) Uống 300 mg/24 h Uống 50-100 mg/24 h Liên quan cấu trúc-tác dụng: Thế phenyl cho tác dụng chống động kinh alkyl cho tác dụng gây ngủ Carbon vị trí bất đối không thấy tác dụng kháng đồng phân Hóa tính: - Amid: Dễ bị thủy phân - H (1) cạnh C=O (2) linh động  tính acid yếu: Tan dung dịch NaOH - Muối natri dễ tan nước, dung dịch không bền CO2 khơng khí Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Định lượng: Phương pháp acid-base, thông qua AgNO3/pyridin (Dựa vào tính acid yếu H (1) linh động) N R1 H O R2 O N + Pyridin N Ag R1 O R2 AgNO3 N O R3 + Pyridin HNO3 R3 Pyridin HNO3 + NaOH  NaNO3 + H2O + pyridin Tác dụng: Ổn định màng não; ngăn cản lan tỏa động kinh cục Hiệu với hầu hết dạng động kinh Lựa chọn thuốc vào mức độ tác dụng phụ Tác dụng không mong muốn: Trình bày chung Phenytoin Dạng dược dụng: Muối natri (do uống dễ hấp thu) PHENYTOIN NATRI N Ph H ONa Ph N O Công thức: C15H11Na N2O2 ptl : 274,2 Tên khoa học: 5,5-điphenylimiazolidin-2,4-dion mononatri Tính chất: - Bột màu trắng, hút ẩm; hấp thụ CO2 không khí chuyển thành acid - Dễ tan nước; tan ethanol; khó tan dung mơi hữu Định tính: - Đun sơi chất thử amoniac lỗng; thêm CuSO4 NH3: Màu hồng - Cặn sau nung cho phản ứng ion Na+ - Phổ IR sắc ký, so với chuẩn Định lượng: Acid-base, miêu tả phần chung Tác dụng: Giãn vận động; hiệu với dạng động kinh Chỉ định: Động kinh toàn thể cục Người lớn uống 100 mg/lần; 3-4 lần/24 h Tác dụng không mong muốn: Song thị, loạn vận ngôn; giảm bạch cầu; viêm gan Chống định: Suy gan, rối loạn công thức máu Bảo quản: Tránh tiếp xúc với khơng khí (tránh CO2) Mơn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược Đọc thêm: MEPHENYTOIN H N Et O Ph N O Me Tên khác: Methylphenetoin Công thức: C12H14N2O2 ptl: 218,3 Tên khoa học: 5-Ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F  137oC Khó tan nước; tan ethanol, cloroform, ether, dung dịch NaOH (do H1 linh động), dung dịch không bền, dễ bị thủy phân môi trường OH- (cấu trúc amid) Tác dụng: Chống động kinh, phenytoin; t1/2 18-24 h Thời hạn tác dụng, độc tính: > phenytoin Chỉ định: Dùng thay thuốc chữa động kinh khác Người lớn uống 50-100 mg/lần/24 h; tăng liều sau tuần đến hiệu Tối đa 800 mg/24 h Trẻ em uống 100-450 mg/24 h, chia lần Tác dụng không muốn: Tương tự phenytoin; mạnh thường xuyên Bảo quản: Tránh không khí (khí CO2) II DẪN CHẤT SUCCINIMIDE Cấu trúc: Amid đóng vịng acid succinic NH3: OH O O + H2O NH3 OH Công thức chung: N O O R1 O R2 O R3 H N Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 4.3 Thuốc dẫn chất succinimide chống động kinh Tên chất Methsuximide Phensuximide Ethosuximide R1 -CH3 -H -CH3 R2 -C6H5 -C6H5 -C2H5 R3 -CH3 -CH3 -H Liều dùng (NL) Uống 300 mg/24 h Uống g/24 h Uống 500 mg/24 h Tác dụng: - Ức chế vùng vận động vỏ não - Chống động kinh không kèm co Tác dụng không mong muốn: - Kích ứng đường tiêu hóa: cồn cào, nơn, chán ăn… - Mất điều hòa thần kinh tâm thần; Mất điều hòa chức gan Kiểm tra chức gan, thận, cơng thức máu thường xun Hóa tính: Dễ bị thủy phân; H (1) linh động (nếu tự do) Tự đọc: ETHOSUXIMIDE H N O O Et Me Tên khác: Succimal Công thức: C7H11NO2 ptl : 141,20 (Dẫn chất succinimide) Tên khoa học: 3-Methyl-3-ethylsuccinimid Tính chất: Bột thể sáp màu trắng; bền nhiệt độ 37o C Dễ tan nước; tan ethanol, methanol, ether Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 248 nm; E(1%, 1cm) 8-9 (ethanol) - Phản ứng đặc trưng barbiturat: Cho màu hồng (barbiturat cho màu tím) Định lượng: Phương pháp acid-base, dựa vào H (1) linh động; dung môi DMF; dung dịch chuẩn tetrabutylammonium 0,1M Tác dụng: Chống động kinh Uống dễ hấp thu; thủy phân gan hoạt tính Chỉ định: - Thuốc lựa chọn với động kinh không co giật (petit mal) - Loại bỏ kịch phát trí nhớ t1/2  60 h - Không dùng đơn độc nguy phát triển toàn thể - Người lớn, trẻ > tuổi: Uống liều đầu 250 mg/lần; lần/24 h; 4-7 ngày tăng 250 mg Thường trì 1-1,5 g/24 h Chú ý: Theo dõi xuất tác dụng phụ Tác dụng phụ: Thấp thuốc dẫn chất succinimide Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược METHSUXIMID, PHENSUXIMID Hai chất có đặc điểm: - H (1) alkyl, không định lượng phương pháp acid-base - Độc tính cao nên thuốc lựa chọn sau ethosuximide III THUỐC DỊ VỊNG CARBAMAZEPINE N CONH2 Cơng thức: C15H12N2O ptl: 236,3 Tên khoa học: 5H-Dibenz[b, f]azepin-5-carboxamid (Dẫn chất 5H-dibenz[b, f] azepin) Điều chế: Đun hỗn hợp 5H-Dibenz[b,f]azepine (I) carbamoyl clorid (II), dung môi trơ, sinh hàn ngược, có mặt sodamide: + N H O CCl2 (II) NH2 Na to N (I) CO NH2 Tính chất: Bột kết tinh trắng đục; biến màu ánh sáng, không khí Khơng tan nước; tan ethanol, aceton Hấp thụ UV: MAX 285 nm (ethanol), E(1%, cm) = 490 Hóa tính: - Bị oxy hóa thuốc thử HNO3, H2SO4 (nhân đa vòng) - Dễ bị thủy phân giải phóng NH3 (amid) Định tính: - Hịa vào HNO3, H2SO4: màu hồng - Đun với NaOH đặc: giải phóng NH3 (xanh giấy qùi đỏ) - Phổ IR sắc ký; so với carbamazepin chuẩn Định lượng: Quang phổ UV Đo 285 nm (ethanol) Tác dụng: Giãn chống động kinh, đặc biệt dạng vận động tâm thần Chỉ định: Động kinh cục bộ: Người lớn uống liều đầu 100-200 mg/lần; 1-2 lần/24h; sau tuần tăng dần liều, tới trì uống 0,8-1,2 g/24 h Trẻ em, uống liều đầu 10-20 mg/kg/24 h; chia 2-4 lần, đặt trực tràng thuốc đạn Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng không mong muốn: Loạn công thức máu; hại gan, thận Chậm nhịp tim, rối loạn hoạt động thần kinh… Chống định: Bệnh tim-mạch, bệnh tủy xương Thận trọng: Thiểu gan, thận Định kỳ kiểm tra công thức máu Bảo quản: Tránh ánh sáng Đọc thêm: CLONAZEPAM H O N O 2N N Cl Tên khác: Clonopin Công thức: C15H10ClN3O3 ptl: 315,7 Tên khoa học: 5-(2-clorophenyl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin (Dẫn chất benzodiazepin) Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt; F  238o C Tan ethanol; khó tan nước, cloroform, ether Định tính, định lượng: Phương pháp chung với dẫn chất benzodiazepin Tác dụng: An thần; giãn vận động mạnh Hiệu trị nhiều dạng động kinh, đặc biệt dạng có co giật Chỉ định: - Động kinh bất tỉnh co giật (grand mal): Người lớn, uống liều đầu vào buổi tối mg/lần, đêm liền; điều chỉnh liều tăng dần, tới trì 4-8 mg/lần vào buổi tối Trẻ em < 12 tuổi, uống 0,25-0,5 mg/kg/24 h - Phối hợp điều trị động kinh không co giật (petit mal) Chú ý: Tích luỹ thuốc sản phẩm chuyển hóa cịn hoạt tính Tác dụng khơng mong muốn: - Thần kinh: Mất điều hịa, song thị, loạn vận ngơn… - Khơ miệng, buồn nơn…; Tăng tiết phế quản, rụng tóc, loạn tạng máu… Bảo quản: Tránh ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược LAMOTRIGINE N Cl N Cl H2N N NH2 Công thức: C9H7Cl2N5 ptl: 256,1 Tên khoa học: 6-(2,3-Diclorophenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin (Dẫn chất triazin) Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu khơng khí, ánh sáng Khơng tan nước; tan dung môi hữu Tác dụng: Chống động kinh Sản phẩm chuyển hóa lamotrigin tăng cường tác dụng thuốc chống động kinh phối hợp Chỉ định: Động kinh cục người lớn; Đau bệnh thần kinh - Đơn độc: Người lớn uống 25 mg/lần/24 h; tuần Tiếp theo 1-2 tuần tăng 50-100 mg tới liều trì 100-200 mg/24 h - Phối hợp với valproat: Liều đầu lamotrigine: 25 mg/lần/48 h; tuần; tăng liều dần, tới liều trì 100-200 mg/24 h Tác dụng khơng mong muốn: Dị ứng thuốc phổ biến, đặc biệt trẻ em; tăng dị ứng dùng phối hợp với acid valproic Thận trọng: Theo dõi chức gan, thận, máu dùng thuốc Bảo quản: Tránh ánh sáng IV CÁC ACID CHỐNG ĐỘNG KINH Một số acid ức chế enzym GABA-transaminase làm tăng nồng độ GABA/não, dẫn đến ức chế dẫn truyền thần kinh trung ương Bảng 4.4 Các thuốc acid chống động kinh Tên thuốc Gabapentin Pregabalin Valproat natri Chỉ định ĐK cục ĐK cục ĐK không co giật Liều dùng (NL) Uống 0,9-1,2 g/24 h Uống 150-600 mg/24 h Uống 1-2 g/24 h VALPROAT NATRI Tên khác: Na-VPA (acid valproic = VPA) Công thức: CH3CH2CH2-C(Pr)H-COONa C8H15NaO2 ptl: 166,2 Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, vị mặn, khơng mùi; hút ẩm - Dễ tan nước; khó tan dung môi hữu Tác dụng: - Ngăn chặn co hóa chất xung điện kích thích co 10 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Đối kháng tác dụng chất hạ ngưỡng đáp ứng kích thích co - Kiểm sốt động kinh không co giật (petit mal), đặc biệt trẻ em - Chất chuyển hóa hoạt tính 2-en-VPA tác dụng kéo dài Thuốc thâm nhập bào thai phân bố vào sữa mẹ Chỉ định: Động kinh không kèm co giật Người lớn uống: Lúc đầu 300 mg/lần; lần/24 h; tăng liều dần tới tối đa 2,5 g/24 h Thường uống trì 1-2 g/24 h Trẻ em > 40 kg: Uống 200 mg/lần; lần/24 h; tối đa 35 mg/kg/24 h Chú ý: Do độc tính với gan, quan tạo máu hạn chế dùng đơn độc Tác dụng không mong muốn: Đau đầu, run tay, ngủ, rụng tóc Tổn thương gan Phong bế phát triển tủy sống bào thai Chống định: Mang thai; suy gan ; trẻ em < tuổi Động kinh nặng Bảo quản: Tránh ẩm Đọc thêm: GABAPENTIN CH2 NH2 CH2 COOH Tên khác: Neurontin Công thức: C9H17NO2 ptl: 171,2 Tên khoa học: Acid 1-(Aminomethyl)-cyclohexan acetic Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan nước, lưỡng tính Chỉ định: Động kinh cục Người lớn uống ngày đầu 300 mg; ngày thứ hai 300 mg/lần; lần/24 h; ngày thứ ba 300 mg/lần; lần/24 h Tăng liều tiếp đến hiệu Thường uống 0,9-1,2 g/24 h Trẻ em 6-12 tuổi, uống ngày đầu 10mg/kg; ngày thứ hai 20 mg/kg; ngày thứ ba 25-35 mg/kg Duy trì 900 mg/24 h (với trẻ 26 tới 36 kg) Bảo quản: Tránh ánh sáng PREGABALIN Me NH2 H O Me OH Công thức: C8H17NO2 ptl: 159,2 Tên khoa học: Acid 3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic Chỉ định: Cơn động kinh cục Người lớn uống tuần đầu 150 mg/24 h; chia 2-3 lần; tuần thứ II: 300 mg/24 h; tới tối đa 600 mg/24 h Bảo quản: Tránh ánh sáng 11 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tham khảo: * Dẫn chất oxazolidin: Gồm trimethadione, paramethadione Công thức: CH3 N O O H3C O O CH3 N O H5C2 CH3 Trimethadione Đặc điểm: Dễ ngộ độc Hiện không sử dụng O CH3 Paramethadione CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Theo cấu trúc, thuốc chống động kinh chia loại: A Dẫn chất urê: Barbiturat dẫn chất, hydantoin B………… C………… D Acid hữu cơ: Valproat natri, gabapentin v.v… Hồn thiện phương trình định lượng phenytoin phương pháp acid-base, có tham gia pyridin AgNO3: + NO3 NH Phenytoin + N … Z… + + AgNO3 Z= 3.Valproat natri dạng bột kết tinh màu trắng, vị ….A…., hút ẩm Khó tan trong…… B…… ; dễ tan nước A= B= Hồn thiện cơng thức ethosuximid nhóm R X: N X R= R O 12 Me Et Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược X= Clonazepam dạng bột kết tinh màu….….A… Tan ethanol; khó tan trong…… B …., ether A= B= Xếp thuốc chống động kinh sau nhóm cấu trúc: Phenobarbital, primidon, phenytoin, phensuximid, methylphenetoin, ethosuximid, phenacemid - Dẫn chất urê : Mephobarbital, P - Dẫn chất succinimid : Methsuximid, Q P= Q= Hồn thiện cơng thức primidon nhóm R: HN O R1 Et H R1 = R2 HN O R2 = Hóa tính chung thuốc dẫn chất hydantoin: A Cấu trúc amid nội nên dễ bị thủy phân mở vòng B… C… Hồn thiện cơng thức carbamazepin gốc Ar-: Ar-CO-NH2 Ar = 10 Xếp loại thuốc lựa chọn điều trị dạng động kinh: Phenytoin natri, ethosuximid, methsuximid, mephenytoin, phensuximid, 13 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược gabapentin, acid valproic, lamotrigin - Cơn toàn thể co giật (grand mal): Clonazepam, A - Cơn tồn thể khơng co giật (petit mal): Trimethadion, .B - Cơn cục bộ: Carbamazepin, C A= B= C= 14 ... dung môi hữu Tác dụng: Chống động kinh Sản phẩm chuyển hóa lamotrigin tăng cường tác dụng thuốc chống động kinh phối hợp Chỉ định: Động kinh cục người lớn; Đau bệnh thần kinh - Đơn độc: Người... vào H (1) linh động; dung môi DMF; dung dịch chuẩn tetrabutylammonium 0,1M Tác dụng: Chống động kinh Uống dễ hấp thu; thủy phân gan hoạt tính Chỉ định: - Thuốc lựa chọn với động kinh không co... + + * Cơ chế tác dụng thuốc chống động kinh: Có thể là: - Làm tăng ngưỡng đáp ứng kích thích vận động nơron vùng phát động động kinh - Giảm dẫn truyền thần kinh trung ương làm tăng hoạt tính