THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN

Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chương THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN Mục tiêu: Trình bày khác biệt thuốc chống tâm thần hưng cảm trầm cảm, hiệu lực tác dụng không mong muốn loại thuốc Chế độ quản lý thuốc chống rối loạn tâm thần Trình bày cấu trúc, tính chất lý hóa, phương pháp kiểm nghiệm chung Phương pháp điều chế số thuốc điển hình Trình bày cơng thức, tính chất lý hóa, kiểm nghiệm, công dụng thuốc: - Chống tâm thần hưng cảm: Clopromazin, thioridazin, cloprothixen, haloperidol - Chống tâm thần trầm cảm: Imipramin, phenelzin, doxepin, trazodon A THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN HƯNG CẢM TÂM THẦN HƯNG CẢM * Triệu chứng điển hình 1- Các loại ảo giác: Ảo thị, ảo thanh, ảo khứu, ảo vị, ảo xúc giác, ảo phức hợp 2- Hoang tưởng - Các dạng hoang tưởng: phát minh cải cách, ghen tuông, yêu đương, tố cáo kiện tụng, xuất thân cao sang, bệnh tật, bị hại… - Giải thích kiện chủ quan, định kiến, chiều (cực đoan) - Bác bỏ giải thích trái hoang tưởng (tranh luận bất tận) - Không tự nhận bị bệnh tâm thần 3- Xúc cảm hưng (khối cảm) - Khí sắc nâng cao: Mắt long lanh vơ hồn, nói nhanh khơng logic - Lạc quan bao trùm, nhìn kiện màu hồng… - Phát ngôn sai lạc; hoảng sợ chạy trốn với lý hoang tưởng * Chẩn đoán: Chủ yếu đối thoại, vấn: - Với người nhà: Tìm hiểu bệnh sử tiến triển - Với người bệnh: Phỏng vấn độc lập để phát hiện, khẳng định * Quản lý: Trong bệnh viện tâm thần; bệnh nhân hưởng chế độ miễn phí * Điều trị 1- Hóa trị liệu giải pháp chủ yếu 2- Giải pháp tâm lý cư xử lao động phục hồi * Chống định: Cúng bái cầu lành Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ TÂM THẦN HƯNG CẢM: Phân loại theo cấu trúc hoá học 1- Dẫn chất phenothiazin 2- Dẫn chất thioxanthen 3- Dẫn chất butyrophenone 4- Thuốc cấu trúc đa vòng khác 5- Dẫn chất benzamid I Dẫn chất phenothiazin Cấu trúc chung: S 10 N R2 R1 Phân nhóm: Theo cấu trúc nhóm R1 (1) R1 mạch thẳng C, amin III cuối mạch: R N Thuốc: Clopromazin, Triflupromazin (2) R1 dẫn chất piperazin: Y N N X Thuốc: Fluphenazin, Perphenazin, Trifluoperazin (3) R1 dẫn chất piperidin: Y Y N X N X Kiểu: (a) : Piperacetazin (b) : Thioridazin, Mesoridazin Cấu trúc R1 liên quan tác dụng: R1 = mạch thẳng C: Hiệu lực liệt thần trung bình R1 = dẫn chất piperazin, piperidin: Hiệu lực liệt thần cao Nhóm R2: - Tác dụng: R2 = H : Trội tác dụng kháng histamin R2  H: Trội tác dụng liệt thần - Hiệu lực liệt thần: R2 = -F > -COCH3 > -S-CH3 > -CN > -Cl > -H Ghi chú: Dấu “>” = Hiệu lực cao Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 3.1 Thuốc dẫn chất phenothiazin chống tâm thần hưng cảm Tên thuốc Clopromazine Levomepromazine Triflupromazine Fluphenazine Perphenazine Prochlorperazine Thioproperazine Trifluoperazine Mesoridazine Thioridazine Piperacetazine Đường dùng Liều dùng (NL) R1 = Mạch thẳng C Uống, IV 25-100 mg/lần Uống, tiêm 25-50 mg/24 h Uống 60-150 mg/24 h R1 = Dẫn chất piperazin IM, d da 2,5-10 mg/24 h Uống, IM, IV mg/lần Uống 12,5 mg/lần Uống 5-40 mg/24 h Uống, IM 2-5 mg/lần R1 = Dẫn chất piperidin Uống, IM 50 mg/lần Uống 50-300 mg/24 h Không sử dụng cho người Lý tính chung: - Hầu hết dùng dạng muối với acid vô cơ, hữu - Dạng muối hydroclorid (B HCl) dễ tan nước - Bột màu trắng; dễ biến màu ánh sáng, không khí - Kích ứng da niêm mạc Hố tính: - Tính khử: Gặp chất oxy hố mạnh H2SO4, HNO3 (đặc), bị oxy hoá nhanh, cho sản phẩm phân huỷ có màu xanh, hồng - Tính base: Do nhóm amin III + Dung dịch cho kết tủa với thuốc thử chung alcaloid, ví dụ: Với dung dịch Iod cho tủa màu nâu Với dung dịch acid silicotungstic cho tủa màu trắng v.v + Dễ tan dung dịch acid vơ lỗng (tạo muối) Các phương pháp vật lý định tính: - Phổ IR sắc ký, so với chất chuẩn - Xác định: Nhiệt độ chảy, góc quay cực riêng… Định lượng: Cấu trúc B HA 1- Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo (phần B) 2- Acid-base / ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo (B HCl) 3- Phương pháp hóa lý: Phổ UV; HPLC Tác dụng: Giảm dẫn truyền thần kinh trung ương - Liệt thần: Cải thiện triệu chứng tâm thần hưng cảm - Kháng histamin (nhẹ) Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chỉ định: Tâm thần hưng cảm Tác dụng không mong muốn: - Phản ứng ngoại tháp, biểu hiện: + Vận vân ý: run tay kiểu parkinson, vẹo cổ, máy cơ,… + Bồn chồn, đứng ngồi không yên - Hạ huyết áp, rung tâm thất - Kháng cholinergic gây khơ miệng, bí đái, loạn thị Chống định: Parkinson; dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương khác Bảo quản: Tránh ánh sáng; tránh tiếp xúc với da niêm mạc Quản lý: Theo chế độ thuốc hướng thần * Một số thuốc: CLOPROMAZIN HYDROCLORID S HCl 10 N Cl CH3 CH2 CH2 CH2 N CH3 Biệt dược: Aminazin Công thức: C17H19ClN2S HCl ptl: 355,3 Tên khoa học: 2-Cloro -10- (3-dimethylamino-propyl) phenothiazin hydroclorid Điều chế: Qua giai đoạn: - Giai đoạn Ngưng tụ m-clorodiphenylamin với S cho khung 2-clorophenothiazin (I): S + S NH Cl I2 , t o N H (I) Cl - Giai đoạn Chế tạo mạch thẳng 1-cloro-3-dimethylaminopropan (II): HO-CH2-CH=CH2 + HN(Me)2  HO-CH2-CH2-CH2-N(Me)2 Alcol allylic dimethylamin 1-hydroxy-3-dimethylaminopropan HO-CH2-CH2-CH2-N(Me)2 + SOCl2  Cl-CH2-CH2-CH2-N(Me)2 Thionyl clorid (II) - Giai đoạn Gắn 2-clorophenothiazin (I) với mạch thẳng (II): (I) + (II)  Clopromazin base Kết tinh clopromazin base dung dịch HCl cho clopromazin HCl Tính chất: - Bột màu trắng, vị đắng kèm kích ứng niêm mạc miệng - Bị biến màu phơi trần ngồi khơng khí, ánh sáng - Dễ tan nước; khó tan nhiều dung mơi hữu Hố tính, định tính, định lượng: Như nói phần chung Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tác dụng: Liệt thần; gây ngủ chống dị ứng nhẹ Chỉ định: Tâm thần hưng cảm (chủ yếu) Người lớn uống: 25-50 mg/lần; lần/24 h Cấp: Tiêm IM 25-50 mg /lần/ 24 h; pha glucose 5% Dạng bào chế: Viên 10; 25; 50; 100 200 mg; Ống tiêm 25 mg/ml Chú ý : Luôn theo dõi mức độ tác dụng phụ điều chỉnh (giảm) liều dùng phù hợp Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần THIORIDAZIN HYDROCLORID S 10 SCH3 N CH2 HCl CH2 N H3C Công thức: C21H26N2S2 HCl ptl: 407,0 (Dẫn chất piperidin) Tên khoa học: 10-[2-(1-methyl 2-piperidinyl)ethyl] 2-methylthio-10H-phenothiazin hydroclorid Tính chất: - Bột màu trắng ánh vàng, vị đắng - Bị biến màu tiếp xúc với khơng khí, ánh sáng - Dễ tan nước, ethanol; khó tan dung môi hữu Tác dụng: Liệt thần ( clopromazin) Chỉ định: Tâm thần hưng cảm Người lớn uống: 25-100 mg/lần; 2-3 lần/24 h Trẻ em < 12 tuổi, uống tối đa mg/kg/24 h Dạng bào chế: Viên bao tan ruột 10; 25; 50 100 mg Bảo quản: Tránh ánh sáng Quản lý theo chế độ thuốc hướng thần Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược II Dẫn chất thioxanthen Cấu trúc chung: S 10 R2 R1 Đặc điểm cấu trúc: - So với nhân phenothiazin: N thay C - Nhóm R1 C9 nối qua dây   đồng phân cis trans - R1 là: + Mạch C, với nhóm amin III cuối + Dẫn chất piperazin : CH CH2 N N Z Bảng 3.2 Danh mục thuốc dẫn chất thioxanhen chống tâm thần hưng cảm Tên thuốc Cloprothixene Thiothixene (Tiotixene) R1 R2 =CH-CH2CH2-N(CH3)2 -Cl CH CH2 CH2 N N CH3 -SO2N(CH3)2 Zuclopenthixol U: ≥ mg/lần U: 3-9 mg/lần Flupentixol decanoate Liều dùng (NL) U:15-50 mg/lần CH (CH2 )2 N N CH2 CH2OH  flupentixol -CF3 -Cl Uống 20-30 mg/24 h Hóa tính: - Tính base amin III (nhóm R1) - Khung thioxanthen khơng bền với tác nhân oxy hoá ( phenothiazin) Định lượng: Áp dụng phương pháp với dẫn chất phenothizin Chỉ định: Tâm thần hưng cảm Tác dụng, tác dụng phụ: Tương tự dẫn chất phenothiazin Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Một số thuốc CLOPROTHIXEN HYDROCLORID S 10 HCl Cl CH CH2 CH2 N CH3 CH3 Công thức: C18H18ClNS HCl ptl: 352,3 Tên khoa học: 2-Cloro N,N-dimethylthioxanthen-9- -propylamin hydroclorid Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng đục, mùi nhẹ, vị đắng - Biến màu tiếp xúc lâu với khơng khí, ánh sáng - Dễ tan nước; tan ethanol; khó tan cloroform, ether… Định tính: - Phản ứng màu: 20 mg chất thử ml HNO3 đặc  màu đỏ sáng Thêm ml nước; soi đèn UV 365: huỳnh quang xanh lục - Phản ứng ion Cl- (phần HCl) - Phổ IR sắc ký, so với chất chuẩn Định lượng: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo Tác dụng, định, tác dụng phụ: Tương tự clopromazin HCl Liều dùng: Người lớn uống 15-50 mg/lần; 3-4 lần/24 h Tối đa 600 mg/24 h Trẻ em 6-12 tuổi, uống 1/2 liều người lớn Dạng bào chế: Viên 10 25 mg Bảo quản: Tránh ánh sáng; thuốc hướng thần Đọc thêm: ZUCLOPENTHIXOL HYDROCLORID S HCl Cl N CH CH2CH2 N CH2CH2 OH Công thức: C22H25ClN2OS ptl : 473,9 Tên khoa học: (Z)-2-4-[3-(2-Chlorothioxanthene-9-ylidene)propyl]piperazin-1ylethanol dihydrochloride Tính chất: Bột màu trắng Dễ tan nước; khó tan / dung môi hữu Tác dụng: Liệt thần ( clopromazin HCl) Uống dễ hấp thu; t1/2  24 h Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chỉ định: Các dạng tâm thần hưng cảm, kích động, bồn chồn Người lớn: Uống, tiêm IM liều đầu 20-30 mg base/24 h; chia lần Duy trì: Uống 20-50 mg/24 h (11,8 mg  10 mg zuclopenthixol base) Dạng bào chế: Viên 25 mg; thuốc tiêm Tác dụng không mong muốn: Tương tự clopromazin Thận trọng: Không dùng thuốc cho bệnh nhân trạng thái lãnh đạm, thờ Bảo quản: Tránh ánh sáng * Ester zuclopenthixol Tác dụng kéo dài 1) Zuclopenthixol acetat: Chất lỏng dầu; tan dầu thực vật Cách dùng: Tiêm IM sâu 50-150 mg/lần/2-3 ngày 2) Zuclopenthixol decanoat: Chất lỏng dầu; tan dầu thực vật Cách dùng: Tiêm IM sâu dung dịch dầu: 100-500 mg/lần/1-4 tuần III Dẫn chất butyrophenone * Công thức chung: Y C CH2 CH2 Z O Y Z nhóm So sánh tác dụng với thuốc dẫn chất phenothiazin: - Liệt thần, chống nôn: Haloperidol > dẫn chất phenothiazin - Ngoại tháp: Thường xuyên Gây ngủ: < dẫn chất phenothiazin Thuốc dùng phổ biến ổn định Haloperidol Bảng 3.3 Thuốc dẫn chất butyrophenone chống tâm thần hưng cảm Tên thuốc Benperidol Droperidol Haloperidol Pipamperone Trifluperidol Chỉ định TT hưng Chống nôn TT hưng TT hưng TT hưng Liều dùng (NL) U, IM 0,25-1,5 mg/24 h U: 2,5 mg/lần U, IM 5-100 mg/24 h U: 40 mg/lần; lần/24 h Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược HALOPERIDOL OH F C CH2 CH2 CH2 N Cl O Công thức: C21H23ClFNO2 ptl: 375,9 Tên khoa học: 4-[4-(p-Clorophenyl) 4-hydroxypiperidino] 4-fluorobuterophenon Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; biến màu ánh sáng - Khó tan nước, tăng độ tan thêm acid lactic; khó tan HCl Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 245 nm (0,002%/HCl) - Chất thử ethanol; thêm dinitrobenzen KOH: Màu tím chuyển đỏ Định lượng: Acid-base / acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo Tác dụng: Liệt thần hiệu lực cao Chỉ định: Tâm thần hưng cảm, hoang tưởng Người lớn uống 5-100 mg/lần; lần/24 h Cấp: Tiêm IM liều uống Trẻ em uống 25-50 g/kg/24 h Dạng bào chế: Viên 0,5; 1; 1,5; 2;5; 10 20 mg; Thuốc tiêm mg/ml Bảo quản: Tránh ánh sáng IV Thuốc cấu trúc đa vòng khác Phân loại: - Dẫn chất dibenzoxazepine: Loxapine - Dẫn chất benzodiazepine: Olanzapine - Dẫn chất dibenzodiazepine: Clozapine - Dẫn chất pirimidine: Risperidone Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 3.4 Thuốc chống tâm thần hưng cảm khác Tên thuốc Loxapine (succinat) Công thức N N CH3 N Chỉ định - Tâm thần hưng Liều dùng (NL) Uống: 10 mg/lần; lần/24 h Tối đa: 250 mg/24 h - Tâm thần hưng TT hỗn hợp Uống : 25- 200 mg/24 h; chia nhiều lần Cl O Clozapine N N Cl N CH3 N H Olanzapine N N CH3 N - Tâm thần hưng, TT hỗn hợp CH3 H Risperidone (Bd: RISPERDAL) S N N N CH3 N CH2 CH2 N O H F Uống: 10-20 mg/24 h Điều chỉnh liều phù hợp TT hưng: Uống 1-3 mg/lần; lần/24 h O Chỉ định: Rối loạn tâm thần hồn hợp Phối hợp với đặc hiệu trị tâm thần hưng * Một số thuốc (Tự đọc) OLANZAPINE Biệt dược: Zapnex-10 Công thức: Xem bảng 3.4 C17H20N4S ptl: 312,4 (dẫn chất benzodiazepin) Tên khoa học: 2-Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] benzo[1,5]diazepine Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan nước Tác dụng: Thuốc chống tâm thần hưng cảm khơng điển hình Hiệu với thể lưỡng cực, rối loạn hành vi, kích động Chỉ định: Rối loạn hành vi, kích động; tâm thần phân liệt: Người lớn tiêm IM 5-10 mg/lần; sau tiêm liều II; tối đa lần/24 h Tiếp sau uống trì: 10 mg/lần/24 h; tối đa 20 mg/24 h Dạng bào chế: Viên 10 mg; Hỗn dịch tiêm mg/ml Tác dụng không mong muốn: Tăng cân, ngủ gật; tăng men gan, tăng glucose/máu Thận trọng: Suy gan, tiểu đường nhẹ, glaucom, phì đại tuyến tiền liệt Bảo quản: Tránh ánh sáng 10 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược RISPERIDONE Biệt dược: Risperdal Công thức: (Xem bảng 3.4) C23H27FN4O2 ptl: 410,5 Tên khoa học: 3-2-[4-(-Fluoro-1,1-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl-6,7,8,9tetrahydro-2-methylpyrido[1,2-a]pirrimidin-4-one Tính chất: Bột màu trắng Dễ tan methanol, acid hydrcloric Tác dụng: Đối kháng dopamin D2 serotonin (5-HT2) gây ức chế dẫn truyền thần kinh trung ương Thuốc chống tâm thần hưng cảm khơng điển hình Dược động học: Hấp thụ tốt uống; thức ăn không ảnh hưởng hấp thu Chuyển hóa nhiều gan thành chất 9-hydroxy risperidon hoạt tính t1/2 20-24 h Chỉ định: Tâm thần hưng cảm Thường uống thuốc giai đoạn trì, thay thuốc đặc hiệu Người lớn: 2-6 mg/24 h, chia lần Dạng bào chế: Viên 1; 2; mg Tác dụng không mong muốn: Triệu chứng ngoại tháp nhẹ, chóng mặt, táo bón, buồn nơn Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần V Dẫn chất benzamid (amid acid benzoic) Công thức chung: CONH R1 R2 SO2 OCH3 R4 R3 Tác dụng: Phong bế thụ thể dopaminic (D2, D3, D4) thần kinh trung ương Tác dụng cực (bipolar): Liều cao chống hưng cảm; liều thấp chống trầm cảm Chỉ định chung: - Tâm thần phân liệt; rối loạn hành vi - Bồn chồn, lo lắng (an thần); chóng mặt Bảng 3.5 Thuốc dẫn chất benzamid chống rối loạn tâm thần Tên thuốc Amisulpride Sulpiride Sultopride HCl Tiapride HCl Veralipride Chỉ định TT hưng, trầm TT hưng, trầm TT hưng RL hành vi RL hành vi nhẹ 11 Liều dùng (NL) U: 0,2-0,4 g/24 h; lần/24 h U: 0,2-0,4 g/lần; lần/24 h U, IM: 0,4-0,8 g/24 h U, IM: 0,3-0,4 g/24 h U: 0,1 g/24 h Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tự đọc: SULPIRIDE CONH CH2 N H2N SO2 OCH3 C2H5 Công thức: C15H23N3O4S ptl : 341,4 Tên khoa học: N-(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-2-methoxy-5-sulphamoylbenzamide Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan nước, methanol; tan vừa ethanol; tan acid kiềm lỗng Định tính: Hịa mg vào 0,5 ml H2SO4 đặc formol: Phát quang xanh lơ đèn UV 365 nm Phổ IR sắc ký, so với chuẩn Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M; đo điện Tác dụng: - Đối kháng chọn lọc thụ thể dopaminic (D2, D3, D4) TKTW - Tác dụng cực (bipolar) rối loạn tâm thần t1/2 6-9 h - Thuốc thâm nhập bào thai sữa mẹ Chỉ định: Tâm thần phân liệt; lo lắng, căng thẳng - Người lớn uống 0,2-0,4 g/lần; lần/24 h tiêm IM 0,2-0,8 g/24 h Có thể tăng dần liều tới tối đa 2,4 g/24 h; chia lần - Trẻ em > 14 tuổi, người già, uống 3-5 mg/kg/24 h Tác dụng không mong muốn: Rối loạn ngủ; hạ huyết áp Ngoại tháp: Mức trung bình so với thuốc dẫn chất phenothiazin Chống định, thận trọng: Phụ nữ mang thai kỳ cho bú Người biểu cảm bất thường (gây nặng thêm) Bảo quản: Tránh ẩm, ánh sáng 12 Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược B THUỐC CHỐNG TÂM THẦN TRẦM CẢM TÂM THẦN TRẦM CẢM * Triệu chứng: Hoang tưởng trầm: - Luôn cảm giác tự ti, yếu đuối - Lượng giá mức: Sai lầm nhỏ = mắc tội lớn Khí sắc giảm: - Chán nản sâu sắc, khơng chia sẻ - Buồn rầu khơng lối thốt; khứ, tại, tương lai ảm đạm - Tiều tụy, thất sắc Ức chế vận động: - Dừng tư thời gian dài : Ngồi yên bất động; nằm dài ngày tư co quắp; tìm nơi xa lánh - Đi lại chậm chạp; giọng nói tẻ nhạt, chậm trả lời câu hỏi Xung động trầm uất: Đột xuất phát kích động buồn rầu mãnh liệt; tuyệt vọng cao độ, tự tử (hoang tưởng trầm cảm hay xảy tự tử tâm thần hưng cảm) *Căn nguyên: - Giảm hoạt tính dẫn truyền nor-adrenergic thần kinh trung ương - Hệ thống thần kinh thoái triển tai nạn, tuổi tác… * Điều trị: - Hóa trị liệu: Dùng thuốc chống trầm cảm - Chế độ chăm sóc, thái độ cư xử khéo léo, tuyên dương… THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM (Antidepressant) * Phân loại : nhóm Tricyclic (3 vịng) tương tự IMAO (Monoamin oxidase inhibitors) Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI = Selective serotonin reuptake inhibitors) Thuốc cấu trúc khác (Heterocyclic) I Nhóm I: TRICYCLIC (3 vịng) Tác dụng: Phục hưng nor-adrenalin, ức chế serotonin sinap nơron làm tăng dẫn truyền thần kinh trung ương, chống trầm cảm Tác dụng không mong muốn: Kháng cholinergic: Khô miệng, giảm thị lực, táo bón… Chỉ định: Trầm cảm 13 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 3.6 Cấu trúc thuốc tricyclic chống trầm cảm Cấu trúc khung 1a Dẫn chất 5H-dibenz[b,f] azepin 10 11 Tên thuốc Opipramol N R R 1b Dẫn chất 10,11-dihydro 5H-dibenz[b,f] azepin 10 11 N R -(CH2)3-N(CH3)2 -(CH2)3-NH-CH3 Imipramin Desipramin -CH2-CH(CH3)-CH2-N(CH3)2 Trimipramin -(CH2)3-N(CH3)2 Clomipramine Dẫn chất 5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl 10 11 =CH-(CH2)3-NH-CH3 Nortriptyline =CH (CH2)3-N(CH3)2 Amitriptyline =N-O-CH2-CH2-N(CH3)2 Noxiptyline R Dẫn chất 5H-dibenzo[a,d] cyclohept-5-enyl 10 11 -CH2-CH2-CH2-NH-CH3 Protriptyline R Dẫn chất Dibenz[b,e] oxepin O =CH-CH2-CH2-N(CH3)2 Doxepin =CH-CH2-CH2-N(CH3)2 Dosulepin (Dothiepin) R Dẫn chất Dibenzo[b,e] thiepin S R 14 Môn: HÓA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 3.7 Một số thuốc tricyclic chống trầm cảm Tên thuốc Clomipramine HCl Desipramin HCl Imipramine HCl Opipramol HCl Trimipramine maleat Amitriptyline HCl Nortriptyline HCl Protriptyline HCl Doxepine HCl Dosulepine HCl Chỉ định TT trầm cảm >> >> >> >> >> >> >> >> >> Liều dùng (NL) U: 10  150 mg/24 h U: 25  200 mg/24 h U: 75  200 mg/24 h U: 50  300 mg/24 h U: 50  300 mg/24 h U: 50 100 mg U: 75  150 mg/24 h U: 15  60 mg/24 h U: 25  100 mg/24 h U: 50  75 mg/24 h Ghi chú: x y mg: Bắt đầu liều thấp, tăng dần tới liều hiệu II Nhóm II: IMAO (Monoamin oxidase inhibitors) Bảng 3.8 Thuốc IMAO chống trầm cảm Tên chất Iproniazid Công thức C NH NH CH N CH3 CH3 O Uống: 30-60 mg/24 h Isocarboxamid CH2 NH NH C O N Moclobemid O O NH2 CH3 Uống: 15 mg/lần Uống: 600 mg/24 h N O sulfat CH3 Uống: 100-400 mg/24 h Xem H3C Tranylcypromi n O CH2 NH NH C O Phenelzin sulfat Toloxaton Liều dùng (NL) Uống: 100-150 mg/24 h CH2 OH Uống: 10-20 mg/24 h H2SO4 Tác dụng: Phong bế chuyển hoá amin sinh học, nâng cao nồng độ amin đầu mút nơron thần kinh thần dẫn đến tăng dẫn truyền thần kinh, chống trầm cảm 15 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Nhược điểm: Thường xuyên gây tụt huyết áp tác dụng phụ khác Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng thuốc không cao III Nhóm III: THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC TÁI HẤP THU SEROTONIN (SSRI = Selective serotonin reuptake inhibitors) Tác dụng: Cản trở tái hấp thu serotonin (chất ức chế truyền đạt thần kinh) hậu synap làm tăng dẫn truyền thần kinh, chống trầm cảm Ưu điểm: Tác dụng phụ thấp; Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng thuốc cao Nên thuốc lựa chọn điều trị tâm thần trầm cảm Bảng 3.9 Thuốc SSRI chống trầm cảm Tên thuốc Fluoxetin hydroclorid Fluoxamin Công thức Xem F3C C (CH3)3 CH2 OCH3 Liều dùng (NL) Uống: 20-80 mg/24 h Uống: 100-200 mg/24 h N O (CH2)2 NH2 Paroxetin hydroclorid OCH2 O F Sertralin hydroclorid HCl NH H Uống: 50 mg/24 h NHCH3 Cl H Tianeptine natri (Bd: Stablon) Uống: 20 mg/24 h O Cl Uống: 12,5 mg/lần Xem Tác dụng phụ: - Rối loạn tiêu hoá (ống tiêu hoá sử dụng nhiều serotonin) - Kháng cholinergic (kiểu tricyclic): Khơng đáng kể IV Nhóm IV: THUỐC CẤU TRÚC KHÁC (Heterocyclic) Đặc điểm: Hiệu lực thấp, không thuốc lựa chọn đầu Một số chất có tác dụng phụ khơng đáng kể ( thuốc SSRI) 16 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 3.10 Thuốc heterocyclic chống trầm cảm Tên thuốc Amoxapin Công thức NH N N 11 10 Cl Liều dùng (NL) Uống: 50 mg/lần; lần/24 h O Bupropion HCl Marprotilin HCl Nefazodon HCl Uống: 25-75 mg/24 h CH2 CH2 CH2 NHCH3 Uống: 15-45 mg/24 h Xem Et C6H5O (CH2)2 Uống: 50-100 mg/lần; lần/24 h N N O Trazodon HCl Venlafaxin HCl HCl CH3 Cl Mirtazapin Uống: 100 mg/ lần; lần/24 h CO CH NH C(CH3)3 N (CH3)3 N HCl N Cl Uống: 150 mg/24 h Uống: 75 mg/24 h; chia 2-3 lần/24h Xem N(CH3)2 OH HCl H3CO * Một số thuốc: IMIPRAMINE HYDROCHLORIDE 11 10 HCl N CH2 CH2 CH3 CH2 N CH3 Cấu trúc: C19H24N2 HCl Ptl: 316,9 Tên khoa học: 5-[3-(Dimethylamino) propyl] 10, 11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin hydroclorid Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; bị biến khơng khí, ánh sáng 17 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Dễ tan nước, ethanol; khó tan dung mơi hữu Hố tính định tính: - Dễ bị oxy hố, ví dụ: trộn với HNO3 đặc  màu xanh lơ - Phổ UV: MAX 251 nm; E1%1cm= 260 (nước) - Phổ IR sắc ký, so với chất chuẩn Địng lượng: Acid-base / ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo Tác dụng: Tăng dẫn truyền thần kinh trung ương chống trầm cảm Thuốc tricyclic Chỉ định: Trầm cảm Người lớn uống 25 mg/24 h; điều chỉnh liều; tối đa 100 mg/24 h Tác dụng không mong muốn: Chung thuốc tricyclic Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần PHENELZINE SULFATE (IMAO) CH2 CH2 NH NH2 H2SO4 Công thức: C8H12N2 H2SO4 Ptl: 234,3 Tên khoa học: Phenethyl hydrazin sulfat Điều chế: Tạo hydrazid phenethyl clorid (I) với hydrazin hydrat (II): CH2CH2 + (I) Cl H2N CH2CH2 NH2 H2O (II) HCl Phenelzin base Tạo muối sulfat kết tinh dung dịch acid sulfuric Tính chất: - Bột màu trắng ánh vàng, vị cay, không mùi - Biến màu tiếp xúc lâu với ánh sáng - Tan nước; khó tan nhiều dung mơi hữu Hóa tính, Định tính: Hố tính hydrazin: Tính khử, tạo osazon với aldehyd, tính base - Đun với thuốc thử Fehling: Tủa đỏ nâu Cu2O (tính khử) - Đun với p-nitrobenzaldehyd: Kết tủa vàng (tạo osazon) - H2SO4: Dung dịch nước cho kết tủa BaSO4 (trắng) với BaCl2 - Phổ UV: MAX 252; 158 263 nm (0,1%/H2SO4 0,05 M) Định lượng: Đo iod, dựa vào tính khử hydrazin: H2H-NH2 + I2  HI +  N2 Phản ứng môi trường kiềm để loại HI Tác dụng: Chống trầm cảm Thuốc IMAO Chỉ định: Trầm cảm Thay thuốc đặc hiệu không hiệu 18 NHNH2 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Liều dùng: Người lớn uống 15 mg/lần; lần/24 h Chú ý: Theo dõi tác dụng phụ để điều chỉnh liều phù hợp Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần TRAZODONE HYDROCHLORIDE (Heterocyclic) O N N N HCl (CH3)2 N N Cl Công thức: C19H22ClN5O HCl ptl: 408,3 (Heterocyclic) Tên khoa học: 2-[3-(4-Metaclorophenylpiperazin-1-yl) propyl]-1,2,4triazolo[4,3,a] pyridin-3(2H)-on monohydroclorid Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm khơng khí, ánh sáng - Tan nhẹ nước, ethanol; tan cloroform Hố tính: Tính base phân tử có nhiều N amin bậc III Định tính: - Phổ IR sắc ký, so với trazodon HCl chuẩn - Dung dịch nước cho phản ứng ion Cl- Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M; đo điện Tác dụng: Chống trầm cảm không đặc hiệu (heterocyclic) Đặc điểm: Hiệu lực khơng cao, làm thuốc hỗ trợ Có thể tích luỹ thuốc Chỉ định: Trầm cảm Người lớn uống lúc đói: ngày đầu 150 mg/24 h; chia liều theo bữa ăn uống liều đơn vào lúc ngủ Điều chỉnh: Cứ sau 3-4 ngày tăng thêm 50 mg, tới 300-400 mg/24 h Dạng bào chế: Viên 50 100 mg Tác dụng không mong muốn: Hoa mắt, khô miệng, buồn ngủ, nôn; mẫn cảm thuốc Bảo quản: Tránh ánh sáng; thuốc hướng thần 19 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Đọc thêm: TIANEPTINE NATRI Me O O N S Cl 11 H NH COONa Biệt dược: Stablon Công thức: C21H24ClN2NaO4S ptl: 458,9 (SSRI) Tên khoa học: [[3-Chloro-6-methyl-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2] thiazepin-11yl]amino] heptanoate S,S-dioxide Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan nước, methanol Tác dụng: Chống trầm cảm Chỉ định: Trầm cảm Người lớn uống 12,5 mg/lần; lần/24 h Bảo quản: Tránh ẩm, tránh ánh sáng MIANSERIN HYDROCLORID H3C N HCl N Công thức: C18H20N2 HCl ptl: 300,8 (Heterocyclic) Tên khoa học: 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine hydrocloride Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi Dễ tan nước; tan cloroform; khó tan ethanol Định tính: Hấp thụ UV: MAX 279 nm; E (1%, cm) = 64-72 (nước) - Phổ IR sắc ký, so với chất chuẩn) - Dung dịch nước chophản ứng ion Cl- (phần HCl) Định lượng: Acid-base/ ethanol, NaOH 0,1M; đo điện Tác dụng: Antidepressant; heterocyclic cấu trúc  tricyclic Chỉ định: Tâm thần trầm cảm Người lớn uống buổi tối 30-40 mg; tăng dần liều tới 30 - 90 mg/24 h Chú ý: Giảm liều từ từ muốn ngừng dùng thuốc Tác dụng khơng mong muốn: Uống thuốc hoa mắt, khô miệng, buồn ngủ, nôn Bảo quản: Tránh ánh sáng; quản lý theo chế độ thuốc hướng thần 20 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược MIRTAZAPINE Me N N N Biệt dược: Mirtaz Công thức: C17H19N3 ptl: 265,4 (Heterocyclic) Tên khoa học: 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methylpyrazino[2,1-a]pyrido[2.3-c] benzazepine Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan nước Tác dụng: Phong bế thụ thể serotonin, tăng cường noradrenalin chống trầm cảm Kháng histamin, antimuscarinic nhẹ.Thuốc khơng điển hình Chỉ định: Tâm thần trầm cảm Liều dùng: Người lớn uống trước lúc ngủ tối: 15 mg/lần/24 h Sau 1-2 tuần điều chỉnh liều dùng, tới tối đa 45 mg/24 h Dạng bào chế: Viên 15 30 mg Tác dụng phụ: Uống thuốc bị khô miệng, buồn ngủ Tăng cân thời gian đầu Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc hướng thần FLUOXETINE HYDROCHLORIDE F3 C O CH CH2 CH2 NHCH3 HCl Công thức: C17H18F3NO HCl ptl: 345,8 (SSRI) Tên khoa học: N-Methyl-3-(p-trifluoromethylphenoxy)-3-phenylpropylamin HCl Tính chất: Bột màu trắng Tan nước; tan ethanol, methanol Hố tính: Tính base phân tử có nhóm amin II (methylamin) Định tính: Chủ yếu phương pháp vật lý: Phổ IR sắc ký, so với chuẩn Định lượng: Acid-base / ethanol 96%; NaOH 0,1M; đo điện Tác dụng: Thuốc chống trầm cảm nhóm SSRI Dược động học: Chuyển hố gan cho demethylfluoxetin hoạt tính, t1/2 7-9 ngày kéo dài tác dụng; tích luỹ thuốc; tác dụng phụ xuất muộn Chỉ định: Trầm cảm chứng dễ hoảng sợ 21 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Người lớn uống buổi sáng: Ban đầu 20 mg/lần/24 h; tăng dần tới 80 mg/24 h Duy trì điều chỉnh theo đáp ứng thuốc người bệnh Dạng bào chế: Viên nang 10, 20 mg; dung dịch uống 20 mg/5 ml Chú ý: Nghỉ uống fluoxetin ≥ tuần trước dùng thuốc IMAO Tác dụng khơng mong muốn: Ban đầu bồn chồn, mệt mỏi, chóng mặt, mồ Chống định: Suy thận nặng; dùng thuốc IMAO Bảo quản: Đựng bao bì kín; quản lý theo thuốc hướng thần LITHI CARBONATE Công thức: Li2CO3 ptl : 73,89 Tính chất: Bột màu trắng Tan acid; khó tan nước, ethanol Tác dụng: - Vào thể phân bố tổ chức (tương tự Na+); - Li+ làm chậm dẫn truyền thần kinh trung ương (≠ Na+) - Lithi carbonat coi thuốc cực (bipolar) Cơ chế tác dụng chưa rõ - Nồng độ Li+ não 1/2 huyết tương - Thải trừ nhanh, tái hấp thu thận làm tăng nguy ngộ độc - Nồng độ điều trị: 0,7-1,3 mmol/1 lít huyết tương - Nồng độ ngộ độc: 1,5-2 mmol/lít huyết tương - Nồng độ điều trị sát với nồng độ ngộ độc + tái hấp thu: khó sử dụng Chỉ định: Tâm thần hưng cảm, hưng-trầm cảm luân phiên Liều dùng: Người lớn uống: Điều trị: 450-675 mg/lần; lần/24 h Phòng: 450 mg/lần; lần/24 h Thường xuyên xác định nồng độ Li+/máu điều trị Duy trì khoảng 0,4-1,0 mmol/lít máu Dạng bào chế: Viên nén nang 200; 250; 300 400 mg Triệu chứng ngộ độc: Buồn nơn, nơn, tiêu chảy; vận động khó khăn, mệt mỏi Giải độc: Truyền dung dịch NaCl 0,9% thúc thải nhanh Li+ Quản lý: Thuốc hướng thần CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Theo cấu trúc, thuốc điều trị tâm thần hưng cảm chia nhóm: A Thuốc dẫn chất phenothiazin B………… C………… D Thuốc cấu trúc khác Xếp thuốc sau loại tác dụng: 22 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Mirtazapin, clozapin, tianeptin, fluoxetin, loxapin, thiothixen, thioridazin, levomepromazin, mianserin - Chống tâm thần hưng cảm : Haloperidol, .G - Chống tâm thần trầm cảm: Imipramin, H G= H= Thuốc điều trị tâm thần trầm cảm gồm nhóm: A Tricyclic (3 vòng) B………… C………… D Thuốc cấu trúc khác (Heterocyclic) Phenelzin sulfat dạng bột màu…A…., vị cay;…….B…… tiếp xúc với ánh sáng, khơng khí Tan dễ nước; khó tan ether, cloroform A= B= Thuốc nên chọn đầu điều trị tâm thần trầm cảm: A Phenelzin sulfat B Doxepin hydroclorid C Fluoxetin hydroclorid D Cả A, B C Phương pháp định lượng haloperidol dung dịch tiêm nên chọn: A Acid-base CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo B HPLC C Quang phổ hấp thụ UV, đo 245 nm D Chỉ B C 23 ... trầm cảm Chỉ định chung: - Tâm thần phân liệt; rối loạn hành vi - Bồn chồn, lo lắng (an thần) ; chóng mặt Bảng 3.5 Thuốc dẫn chất benzamid chống rối loạn tâm thần Tên thuốc Amisulpride Sulpiride... nhanh Li+ Quản lý: Thuốc hướng thần CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Theo cấu trúc, thuốc điều trị tâm thần hưng cảm chia nhóm: A Thuốc dẫn chất phenothiazin B………… C………… D Thuốc cấu trúc khác Xếp thuốc sau loại... mianserin - Chống tâm thần hưng cảm : Haloperidol, .G - Chống tâm thần trầm cảm: Imipramin, H G= H= Thuốc điều trị tâm thần trầm cảm gồm nhóm: A Tricyclic (3 vịng) B………… C………… D Thuốc cấu trúc