Phương pháp sàng lọc ảo trong nghiên cứu phát triển thuốc

Tổng quan này sẽ trình bày ngắn gọn về những tiến bộ và tình hình ứng dụng của công nghệ hóa - sinh - tin trong nghiên cứu phát triển thuốc qua hai hướng nghiên cứu: Sàng lọc trên nền tảng cấu trúc chất (Structure Based Virtual Screening - SBVS) và nền tảng hợp chất (Ligand Based Virtual Screening - LBVS).

ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC DOI: 10.15625/vap.2020.00130 PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC ẢO TRONG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC Phạm Minh Quân*, Lê Thị Thùy Hương, Trần Quốc Toàn, Phạm Thị Hồng Minh, Phạm Quốc Long Viện Hóa học Các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam Học viện Khoa học Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam *Email: pham-minh.quan@inpc.vast.vn Tóm tắt Ngày sàng lọc ảo (Virtual Screening) kỹ thuật thường xuyên sử dụng để xác định hợp chất tiềm nghiên cứu hóa dược Số lượng phương pháp phần mềm sử dụng cách nghiên cứu tiếp cận hợp chất đích mục tiêu phát triển với tốc độ nhanh chóng Tổng quan trình bày ngắn gọn tiến tình hình ứng dụng cơng nghệ hóa - sinh - tin nghiên cứu phát triển thuốc qua hai hướng nghiên cứu: sàng lọc tảng cấu trúc chất (Structure Based Virtual Screening - SBVS) tảng hợp chất (Ligand Based Virtual Screening - LBVS) Tình hình sử dụng cơng nghệ thơng tin nghiên cứu hoá - sinh - y học Phương pháp ứng dụng công nghệ thông tin nghiên cứu hoá - sinh - y học phát triển từ cuối năm 1950 giới Trong năm 1960, chương trình máy tính đơn giản sử dụng để mơ phổ NMR Sử dụng mơ hình phân tích mối tương quan hoạt tính - cấu trúc Hansch, nhiều máy tính kết nối để giải phương trình hồi quy phức tạp Tuy nhiên, phân tử thực tế phức tạp để giải vấn đề liên quan đến cấu trúc không gian vào thời điểm (John & Herbert, 2005) Trong năm 1970, với cải thiện tốc độ xử lý cộng với giao diện sử dụng thân thiện, công nghệ tin học có đóng góp đáng kể Khó khăn thời gian chưa có chương trình máy tính mơ tả xác phân tử tính chất chúng từ kết lý thuyết Rào cản sau tháo gỡ với xuất máy tính trang bị chương trình đồ hoạ mạnh đủ để miêu tả HOMO, LUMO, MUP (molecular electrostatic potential), véctơ mômen lưỡng cực,… chồng lên cấu trúc 3D phân tử Đầu năm 1990, máy tính lớn đa nhân (cluster) đủ mạnh để thực tính tốn phân tử thực thời gian đủ nhỏ, kết góp phần tăng cường quan tâm nhà hố học vào sử dụng ứng dụng cơng nghệ thơng tin nghiên cứu hố học phân tử hữu (Tame, 1999) Trong nghiên cứu hoá học hợp chất thiên nhiên trước kia, hoạt chất phân lập chủ yếu ngẫu nhiên thơng qua việc sàng lọc hoạt tính sinh học đơn giản bao gồm hoạt tính kháng sinh, độc tế bào,… Hiện nay, nước phát triển, loại thuốc hệ phát phát triển thông qua công cụ sàng lọc mạnh di truyền học hố sinh, đó, sử dụng dòng tế bào thay quan trọng, 101 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN trung gian điều hoà, hay sử dụng tương tác thụ thể - hợp chất (Receptor - Ligand) Các sàng lọc cho phép phát xác hợp chất có chứa hoạt tính mong muốn nhiều dịch chiết khác Quan trọng hơn, thử nghiệm cung cấp thông tin ban đầu chế hoạt động hoạt chất trình phát triển thuốc (Reddy & Pati et al., 2007) Để thực sàng lọc định phải có cấu trúc “protein đích” quy định bệnh, phương pháp ngồi xác nguồn cung cấp chế tác động thuốc, sở quan trọng để phát triển loại thuốc bệnh kháng thuốc Khi sử dụng thuốc không định điều kiện mơi trường, tác nhân hố học dẫn đến tình trạng bệnh kháng thuốc đột biến cấu trúc ADN, tức cấu trúc protein đích có biến đổi Nếu dựa sàng lọc hoá học - hoạt tính sinh học thơng thường khơng thể phát biến đổi Tuy nhiên, với công nghệ sinh học kết hợp hố học vấn đề giải việc nghiên cứu thay đổi cấu trúc ADN, sai khác tương quan thụ thể thuốc biến đổi cấu trúc thuốc sử dụng làm cho hiệu thuốc trở lại Lĩnh vực sàng lọc đòi hỏi kết hợp chặt chẽ nhà nghiên cứu ba lĩnh vực sinh học, hoá học y dược học Trong mơ hình sàng lọc hoạt chất đại, xuất phương pháp sàng lọc ảo in silico (virtual screening) đóng vai trị quan trọng Phương pháp sử dụng tiến tin học để sàng lọc ảo, mơ tả dự đốn cấu trúc cho có hoạt tính mạnh Ưu điểm phương pháp giảm thiểu chi phí thời gian trình phát phát triển thuốc Nó thường mơ tả phương pháp gồm nhiều bước theo thông qua tiêu chí sàng lọc khác để từ thu hẹp dần để lựa chọn hợp chất có tiềm phát triển làm thuốc với hoạt tính sinh học mong muốn Hợp chất nghiên cứu không thiết phải có sẵn việc thử nghiệm chúng mơ ảo nên không gây tốn nguyên vật liệu Dựa vào nguyên lý này, hợp chất đánh giá thơng qua sàng lọc ảo Tùy thuộc vào quy mô nghiên cứu, sở liệu hợp chất cho sàng lọc ảo lên tới hàng chục triệu hợp chất toàn chất phân tích sàng lần sàng lọc Thông thường, loại thuốc đưa thị trường phải tốn khoảng 800 triệu euro tốn thời gian 10-15 năm (Song & Lim et al., 2009) Trong đó, với hệ thống máy tính nối mạng đại (ví dụ tính tốn lưới - Grid) hàng triệu cấu trúc sàng lọc ảo thời gian vài tuần (Mullard, 2014) Bảng Thông tin số dự án sàng lọc in silico giới Tên dự án Malaria Avian flu Diabetes SARS-CoV-2 102 Protein Plasmepsin PMII Neuraminidase Amylase/Glucoamylase Chymotrypsin-like cysteine protease -3CLpro Số lượng ligand 10 triệu 300 triệu 300 triệu TLTK (de Beer & Wells et al., 2009) (Lee & Salzemann et al., 2006) (Roy & Kumar et al., 2013) tỷ (Ton, Gentile et al., 2020) ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC Các sàng lọc in silico sử dụng tương tác Receptor - Ligand để tìm hợp chất (Ligand) có cấu trúc dự đoán liên kết với thụ thể tốt - có mức lượng ΔG thấp (hình 1) Cấu trúc protein đích mơ hình chiều (3D) bệnh cung cấp nhà sinh học, ligand phát triển dựa theo cấu trúc hợp chất hoá học, đặc biệt khung cacbon biết rõ ràng có nguồn cung cấp, ngồi sàng lọc yêu cầu phần mềm máy tính quyền hệ thống máy tính với tốc độ nhanh (Pagadala & Syed et al., 2017) (A) (B) (C) (D) Hình Tương tác protein - ligand (A) Bề mặt vùng hoạt động protein; (B) Cấu trúc ba chiều ligand; (C) Trạng thái liên kết bề mặt protein - ligand; (D) Cấu hình tương tác ba chiều protein - ligand Cơng trình nghiên cứu sử dụng phương pháp sàng lọc ảo ghi nhận công bố quốc tế lần vào năm 1997 Kể từ nay, việc ứng dụng mơ hình ngày trở nên phổ biến trở thành xu nghiên cứu ngành dược học, kèm số lượng nghiên cứu cơng bố liên quan tới lĩnh vực ngày tăng mạnh (hình 2) Hình Tổng số cơng bố liên quan tới sàng lọc ảo giai đoạn từ năm 2000-2012 12 tạp chí lĩnh vực hóa - sinh - tin (Lavecchia Giovanni, 2013) KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN Các mơ hình sàng lọc ảo giới Phương pháp sàng lọc ảo chia thành hướng bao gồm sàng lọc tảng hợp chất (LBVS) sàng lọc tảng cấu trúc (SBVS) Hướng sàng lọc LBVS sử dụng liệu tương quan cấu trúc - hoạt tính từ tệp sở liệu chất biết để lựa chọn chất tiềm cho đánh giá thực nghiệm Hướng nghiên cứu bao gồm việc tìm kiếm hợp chất có cấu trúc tương đồng, dẫn xuất, nghiên cứu tương quan cấu trúc - hoạt tính (QSAR) dược học Hướng sàng lọc SBVS, theo cách khác, sử dụng cấu trúc ba chiều đích sinh học để mô tương tác ảo với hợp chất tiềm xếp hạng chúng dựa lực liên kết vùng liên kết 2.1 Hướng nghiên cứu sàng lọc tảng cấu trúc chất (SBVS) Đối với hướng nghiên cứu này, liệu đầu vào bao gồm: cấu trúc đích protein nghiên cứu làm rõ kèm với tệp sở liệu hợp chất nghiên cứu Các hợp chất nghiên cứu thông qua mô docking chúng vùng hoạt động (active sites) đích sinh học (protein/enzyme) sử dụng thuật tốn tính tốn khác Tiếp theo, thuật tốn khác tính điểm để xếp hạng gắn kết hợp chất với đích sinh học Đây thường quy trình nhiều bước hợp chất xếp hạng lựa chọn dựa điểm tương tác số tiêu chí khác Thơng thường, số hợp chất có điểm cao đem thử nghiệm thực tế Vào năm mơ hình sàng lọc phát triển, phần mềm thuật toán sử dụng thời điểm có tên UCSF Dock ((Irwin D K., 1982), kể từ đến nhiều phần mềm khác phát triển, ví dụ: Gold (Gareth J., 1997), Dock (Ewing T J., 2001), Glide (Thomas A H., 2004; Richard A F., 2004), FlexX (Bernd K., 1999), AutoDock (Oleksandr V B., 2002) (bảng 2) (Pagadala & Syed et al., 2017) Bảng Thống kê số phần mềm sàng lọc ảo có giới Software AutoDock Dock FlexX Glide Gold Website http://autodock.scripps.edu/ http://dock.compbio.ucsf.edu/ http://www.biosolveit.de/flexx/ http://www.schrodinger.com/ http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/ Một bước định mô hình SBVS việc xếp hạng điểm hợp chất Ngày nay, cho dù việc dự đốn cấu hình tương tác hợp chất với đích sinh học thực dễ dàng với nhiều phần mềm khác nhau, nhiên, việc tính điểm xếp hạng chúng tốn hóc búa nhiều thách thức Sự khó khăn xuất phát từ thực tế số tình huống, số tương tác khó để tham số hóa Việc tính điểm sử dụng cho mục tiêu sau: a) Đánh giá cấu hình tương tác hợp chất tạo thuật toán khác để chọn tương tác nhất; b) Xếp hạng hợp chất từ lọc hợp chất có tiềm 104 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC Các phương pháp tính điểm phát triển liên tục nhiều năm qua, chúng phân thành mơ hình chính: trường lực (force field-based), sở kiến thức (knowledge-based) thực nghiệm (empirical) Một số mơ hình tính điểm sử dụng kết hợp hai mơ hình force field-based empirical (Krovat & Steindl et al., 2005) Mơ hình force field-based dự đoán lượng liên kết tự tổng trường lượng học phân tử như: Coulomb, Van der Waals, liên kết hydrogen (Meng, Shoichet et al., 1992) Năng lượng solvat hóa entropy tính đến Mơ hình tính điểm empirical coi lượng liên kết tự tổng liên kết gồm: liên kết hydrogen, liên kết kỵ nước cách khớp điểm tính tốn với số liệu lực liên kết thực nghiệm phức hợp protein-ligand Mơ hình knowledge-based dựa số liệu thống kê phân tích tần số cặp nguyên tử phức hợp phối tử protein-ligand với cấu trúc ba chiều biết Trong hai thập kỷ qua, nhiều nỗ lực đáng kể thực để tinh chỉnh chức tính điểm để dự đốn xác lượng liên kết tự do, chúng sử dụng để xếp hạng trừ trường hợp định lượng hoạt tính Tuy nhiên, phức tạp q trình liên kết protein-ligand phép tính gần thực tính tốn q trình desolvat hóa entropy, điểm docking chưa chứng tỏ độ xác dự đốn lực liên kết Một số biện pháp đưa nhằm cải thiện khả tính điểm bao gồm thêm vào yếu tố để tính hiệu ứng solvat hóa entropy thuật ngữ xác phép tính lượng tử cao cấp, hàm tính điểm cụ thể theo mục tiêu tính điểm đồng thời cách kết hợp nhiều mơ hình tính điểm Mặt khác, có cách hiệu sử dụng điểm docking làm định hướng để xác định mức độ phù hợp tương tác kết hợp với thông số đo khác khả vừa khớp chất riêng biệt Những thông số thu thơng qua việc quan sát liên kết hydrogen, tham số quan trọng docking, cấu hình khơng gian liên kết π-π và/hoặc độ chiếm dụng không gian vùng kị nước trước vị trí ligand vùng liên kết Một khía cạnh khác chưa khai thác mơ hình SBVS độ linh động thụ thể đích, điều tiêu tốn nhiều tài nguyên máy tính phức tạp để xử lý Trong năm gần đây, thách thức lớn nhiều thuật toán docking xử lý thụ thể đích linh động “Soft docking” (có phần mềm Docking) cho phép xảy chồng chéo nhỏ ligand thụ thể mà khơng có khoảng không lớn (Jiang Kim, 1991) Tuy nhiên, điều làm tăng tỉ lệ sai kết khiến chất có cấu trúc đa dạng liên kết Nó khơng cho chất có cấu hình lớn thay đổi ví dụ xoay mạch nhánh hay dịch chuyển khung protein Một số phần mềm Autodock4, Dock, Gold, EADock, IFREDA, FlexE hay GLIDE induced Fit (bảng 3) cho phép mô xoay quanh vị trí xoắn bậc tự mạch nhánh chọn (ví dụ chuỗi thuộc vùng liên kết) áp dụng phương pháp tương tự để khám phá cấu hình khơng gian ligand linh động 105 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN Bảng Các phần mềm Docking bao gồm tính linh động protein Tên phần mềm Tính linh động ligand Tính linh động protein Mơ hình tính điểm Autodock Evolutionary algorithm Flexible side chain Force field Dock Incremental build Protein side chain and flexibility Protein side chain and backbone flexibility Flexible side chain and backbone Force field or contact score Gold EADock Evolutionary algorithm Evolutionary algorithm Empirical score Force field Ngày nhiều học thuyết khác phát triển liên tục ứng dụng chúng tiềm cho sàng lọc ảo Một học thuyết Relaxed Complex Scheme (RCS) RCS sử dụng tập hợp cấu trúc lượng thấp trích xuất từ mơ động học phân tử (MD) để tìm kiếm sở liệu thơng qua docking hợp chất Nó kết hợp ưu điểm thuật tốn docking với thơng tin động cấu trúc có mơ MD, tính tốn chi tiết cho cấu trúc động thụ thể hợp chất dock (Lin & Perryman et al., 2003) Các mô MD thời gian dài tăng khả nghiên cứu cấu hình khơng gian thụ thể trước dock Mơ hình phát triển kết hợp với nhiều gói phần mềm MD khác bao gồm: AMBER (Case & Cheatham et al., 2005), NAMD (Phillips & Braun et al., 2005), GROMACS (Van Der Spoel & Lindahl et al., 2005) AUTODOCK (Morris & Goodsell et al., 1998) để làm dock ligand 2.2 Hướng nghiên cứu tảng hợp chất (LBVS) Đối với hướng nghiên cứu này, liệu hoạt tính sinh học biết sẵn nhằm xác định hợp chất có khơng có hoạt tính để từ tìm kiếm hợp chất tiềm dựa tương đồng cấu trúc, dược lý tiêu chí khác Một mơ hình nghiên cứu LBVS phổ biến nghiên cứu tương quan hoạt tính cấu trúc (QSAR) Mục tiêu QSAR xác định mối tương quan đặc tính cấu trúc/hóa lý hoạt chất biết với hoạt tính sinh học chúng Những thơng tin mức độ hoạt động hợp chất lực liên kết (KD) hay nồng độ ức chế tối thiểu (IC50) cần thiết QSAR Ở cấu trúc hợp chất thường miêu tả tập hợp thơng tin cấu trúc, hóa lý coi có liên quan tới việc liên kết chúng Chất lượng mơ hình QSAR bị ảnh hưởng khả tương thích với trường hợp, liệu đầu vào cấu trúc - hoạt tính, cách miêu tả hợp chất, ảnh hưởng liệu ngoại vi, tính phù hợp mối tương quan phát triển, cấu hình 3D việc lựa chọn hướng giải (Verma & Khedkar et al., 2010) Công nghệ máy tự học (Machine learning) ngày sử dụng phổ biến tảng thuật toán cho hướng nghiên cứu LBVS nhằm xây dựng tìm kiếm nhanh chóng, xác mối tương quan hoạt tính - cấu trúc Đã có nhiều cơng nghệ khác 106 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC phát triển, cơng nghệ có ưu nhược điểm riêng Trong số phương pháp này, mơ hình hồi quy phân loại ví dụ như: Hồi quy đa tuyến tính, thuật tốn láng giềng, phân loại Nạve Bayesian, véctơ hỗ trợ (Support Vector Machines), mạng neuron nhân tạo thuật toán Decision trees đến áp dụng thành cơng Những thuật tốn dựa số đặc tính định để lọc hợp chất có hoạt tính (Melville & Burke et al., 2009) Hiệu công nghệ Machine learning phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: đa dạng liệu, khả xử lý cân tệp liệu (số hợp chất khơng hoạt tính thường vượt trội so với hợp chất có hoạt tính) tham số hoạt tính hợp chất Cơ sở liệu sử dụng sàng lọc ảo Một điều kiện tiên phát triển thuốc truyền thống xác định đích sinh học xác thực, ví dụ hợp chất nghiên cứu chứng minh có khả tương tác với đích sinh học dẫn tới khả chữa bệnh cải thiện triệu chứng bệnh Bước bao gồm xác định đích sinh học tiềm sau xác thực chúng Việc xác định đích sinh học tiềm cần tới việc nghiên cứu “Vùng Sinh học” (Biological space) (hình 3) thơng qua việc giải trình tự gen người, phụ thuộc vào cơng nghệ giải trình tự tốc độ cao thuật tốn máy tính để xử lý lượng lớn liệu xuất Sau tìm xác thực đích sinh học, bước xác định thực thể tương tác chọn lọc với đích theo cách tạo hiệu ứng chữa bệnh Theo khái niệm lĩnh vực nghiên cứu thuốc, thực thể hợp chất hóa học khối lượng phân tử nhỏ Việc tìm kiếm hợp chất liên kết chọn lọc tới vùng hoạt động protein không dễ dàng Để tăng hội thành cơng, cần tìm kiếm kĩ lưỡng chúng “Vùng Hóa học” (Chemical space) Về lý thuyết, tổng số hợp chất có Vùng Hóa học ước lượng tới 10 triệu hợp chất (Bohacek & McMartin et al., 1996) Đây số lớn vượt khả nhà khoa học Hình Mơ hình tìm kiếm nghiên cứu dược học Mặc dù có nhiều nỗ lực việc xây dựng sở liệu siêu lớn, việc thu thập đầy đủ hợp chất cho “Vùng Hóa học” điều chưa thể thực hiện nay, ngồi tập đồn dược có tệp sở liệu nhiều triệu chất Tuy nhiên, phần nhỏ hợp chất sở liệu có tính ổn định, tan nước, có nhóm chức phù hợp để tạo liên kết với đích sinh học chẳng hạn protein hay axit nucleic đủ đặc điểm cấu trúc để đáp ứng tính chất chọn 107 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN lọc, chúng xếp vào vùng “Hợp chất dược học” (Medicinal Chemistry Space) (Selzer & Roth et al., 2005) Có ý kiến cho hợp chất “Vùng Hóa học” có từ việc thu thập truyền thống không đủ để đương đầu với đích sinh học chưa xác thực chưa có thuốc chữa cần thiết phải nghiên cứu mở rộng thêm ngồi “Vùng Hóa học” Một nguồn hợp chất dùng để nghiên cứu xây dựng từ dẫn xuất hợp chất tự nhiên Các hợp chất thu từ vi khuẩn, thực vật, động vật, sinh vật biển thông qua công nghệ tổng hợp cho nhà khoa học tệp sở liệu hợp chất nguồn gốc từ thiên nhiên Các sở liệu hợp chất thường phân phối miễn phí cơng ty thương mại viện nghiên cứu Chúng bao gồm loại thuốc, carbohydrate, chất tổng hợp, chất tự nhiên (bảng 4) ZINC sở liệu miễn phí mạng với sức chứa lên tới 13 triệu hợp chất phiên với thông tin hoạt tính sinh học kèm (khối lượng phân tử, ClogP số liên kết xoay) Các tệp sở liệu khác hợp chất giống thuốc, tiềm phân mảnh xây dựng Bảng Một số sở liệu hợp chất phân phối công ty viện nghiên cứu giới Cơ sở liệu ZINC ChemDB eMolecules ChemSpider PubChem ChemBank DrugBank NCI Open Database Chimiothequè Nationale Drug Discovery Center Collection ChEMBL WOMBAT Số hợp chất 13 triệu triệu triệu 26 triệu 30 triệu 1,2 triệu 4.800 thuốc; 2.500 đích sinh học 265.000 48.370 Website http://zinc.docking.org http://cdb.ics.uci.edu http://www.emolecules.com http://www.chemspider.com http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov http://chembank.broadinstitute.org http://www.drugbank.ca http://cactus.nci.nih.gov/ncidb2.2/ http://chimiothequenationale.enscm.fr/?lang=fr 340.000 http://www.drugdiscovery.uc.edu/ triệu 263.000 http://www.ebi.ac.uk/chembldb/index.php http://www.sunsetmolecular.com Kết luận Bài viết tổng quan cung cấp nhìn tổng quan ngắn gọn tính tiên tiến hai phương pháp sàng lọc LBVS SBVS kỹ thuật mơ hóa tính tốn, nhấn mạnh tiến thay đổi to lớn mà sàng lọc ảo (in silico) đạt năm qua, khiến trở thành cơng cụ có giá trị hiệu để tìm kiếm phát triển thuốc Việc sử dụng kết hợp phương pháp chứng minh qua nghiên cứu giới đặc biệt hữu ích tìm hiểu chế phân tử, tác dụng phụ thuốc tái định hướng dược phẩm để tác dụng mục tiêu qua đích sinh học điều trị bệnh khác cách an toàn 108 ĐA DẠNG SINH HỌC VÀ CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO Bohacek, R S., C McMartin and W C Guida (1996) “The art and practice of structure-based drug design: A molecular modeling perspective” Medicinal Research Reviews 16 (1): 3-50 Case, D A., T E Cheatham, T Darden, H Gohlke, R Luo, K M Merz, A Onufriev, C Simmerling, B Wang and R J Woods (2005) “The amber biomolecular simulation programs” Journal of Computational Chemistry 26 (16): 1668-1688 de Beer, T A P., G A Wells, P B Burger, F Joubert, E Marechal, L Birkholtz and A I Louw (2009) “Antimalarial drug discovery: in silico structural biology and rational drug design” Infectious Disorders - Drug Targets (3): 304-318 Jiang, F and S.-H Kim (1991) “Soft docking”: Matching of molecular surface cubes” Journal of Molecular Biology 219 (1): 79-102 John, W C and L S Herbert (2005) Catalyzing inquiry at the interface of computing and biology Washington (DC), National Academies Press (US) Krovat, E., T Steindl and T Langer (2005) “Recent advances in docking and scoring” Current Computer Aided-Drug Design 1(1): 93-102 Lavecchia, A and C Giovanni (2013) “Virtual screening strategies in drug discovery: a critical review” Current Medicinal Chemistry 20 (23): 2839-2860 Lee, H.-C., J Salzemann, N Jacq, H.-Y Chen, L.-Y Ho, I Merelli, L Milanesi, V Breton, S C Lin and Y.-T Wu (2006) “Grid-enabled high-throughput in silico screening against influenza a neuraminidase” IEEE Transactions on Nanobioscience 4): 288-295 Lin, J.-H., A L Perryman, J R Schames and J A McCammon (2003) “The relaxed complex method: Accommodating receptor flexibility for drug design with an improved scoring scheme” Biopolymers 68 (1): 47-62 10 Melville, J., E Burke and J Hirst (2009) “Machine learning in virtual screening” Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 12 (4): 332-343 11 Meng, E C., B K Shoichet and I D Kuntz (1992) “Automated docking with gridbased energy evaluation” Journal of Computational Chemistry 13 (4): 505-524 12 Morris, G M., D S Goodsell, R S Halliday, R Huey, W E Hart, R K Belew and A J Olson (1998) “Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function” Journal of Computational Chemistry 19 (14): 1639-1662 13 Mullard, A (2014) “New drugs cost US$2.6 billion to develop” Nature Reviews Drug Discovery 13 (12): 877-877 14 Pagadala, N S., K Syed and J Tuszynski (2017) “Software for molecular docking: a review” Biophysical Reviews (2): 91-102 109 KỶ YẾU HỘI NGHỊ KHOA HỌC 45 NĂM VIỆN HÀN LÂM KHCNVN 15 Phillips, J C., R Braun, W Wang, J Gumbart, E Tajkhorshid, E Villa, C Chipot, R D Skeel, L Kalé and K Schulten (2005) “Scalable molecular dynamics with NAMD” Journal of Computational Chemistry 26 (16): 1781-1802 16 Reddy, A S., S P Pati, P P Kumar, H N Pradeep and G N Sastry (2007) “Virtual screening in drug discovery - a computational perspective” Current Protein & Peptide Science (4): 329-351 17 Roy, D., V Kumar, K K Acharya and K Thirumurugan (2013) “Probing the binding of syzygium-derived α-glucosidase inhibitors with n- and c-terminal human maltase glucoamylase by docking and molecular dynamics simulation” Applied Biochemistry and Biotechnology 172 (1): 102-114 18 Selzer, P., H.-J Roth, P Ertl and A Schuffenhauer (2005) “Complex molecules: they add value?” Current Opinion in Chemical Biology (3): 310-316 19 Song, C M., S J Lim and J C Tong (2009) “Recent advances in computer-aided drug design” Briefings in Bioinformatics 10 (5): 579-591 20 Tame, J R H (1999) “Scoring functions: A view from the bench” Journal of Computer-Aided Molecular Design 13 (2): 99-108 21 Ton, A T., F Gentile, M Hsing, F Ban and A Cherkasov (2020) “Rapid identification of potential inhibitors of Sars‐Cov‐2 main protease by deep docking of 1.3 billion compounds” Molecular Informatics 39 (8) 22 Van Der Spoel, D., E Lindahl, B Hess, G Groenhof, A E Mark and H J C Berendsen (2005) “GROMACS: Fast, flexible, and free” Journal of Computational Chemistry 26 (16): 1701-1718 23 Verma, J., V Khedkar and E Coutinho (2010) “3D-QSAR in drug design - a review” Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (1): 95-115 VIRTUAL SCREENING IN DRUG DISCOVERY: A REVIEW Pham Minh Quan, Le Thi Thuy Huong Tran Quoc Toan, Pham Thi Hong Minh, Pham Quoc Long Institute of Natural Products Chemistry, VAST Graduate University of Science and Technology, VAST Summary Nowadays, virtual screening is a powerful technique for identifying hit molecules as starting points for medicinal chemistry The number of methods and softwares which use the ligand and target-based VS approaches is increasing at a rapid pace This report will present a brief overview of the progress and application of chemoinformatics and bioinformatics in drug development on the basis of two directions of structure-based virtual screening (SBVS) and ligand-based virtual screening (LBVS) 110 ... HÀN LÂM KHCNVN Các mơ hình sàng lọc ảo giới Phương pháp sàng lọc ảo chia thành hướng bao gồm sàng lọc tảng hợp chất (LBVS) sàng lọc tảng cấu trúc (SBVS) Hướng sàng lọc LBVS sử dụng liệu tương... học y dược học Trong mơ hình sàng lọc hoạt chất đại, xuất phương pháp sàng lọc ảo in silico (virtual screening) đóng vai trị quan trọng Phương pháp sử dụng tiến tin học để sàng lọc ảo, mơ tả dự... giá thơng qua sàng lọc ảo Tùy thuộc vào quy mô nghiên cứu, sở liệu hợp chất cho sàng lọc ảo lên tới hàng chục triệu hợp chất toàn chất phân tích sàng lần sàng lọc Thông thường, loại thuốc đưa thị