Xây dựng mô hình dược động học quần thể và mô phỏng dược động học dược lực học của pyrazinamid trên bệnh nhân lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC -  - PHAN TUẤN ĐỨC XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA PYRAZINAMID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC -  - Người thực hiện: PHAN TUẤN ĐỨC XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA PYRAZINAMID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2016.Y Người hướng dẫn: PGS TS Lê Thị Luyến ThS Bùi Sơn Nhật Hà Nội - 2021 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tơi muốn bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến hai người thầy: PGS.TS Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa ThS Bùi Sơn Nhật, Nghiên cứu viên Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, bảo tận tình hướng dẫn kiến thức phương pháp luận sát sao, động viên suốt q trình thực hồn thành khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn nghiên cứu viên ngồi nước tham gia đề tài “Phân tích Dược động học – Dược lực học để lựa chọn liều điều trị tối ưu cho bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại tái phát” thuộc Chương trình hợp tác nghiên cứu song phương đa phương khoa học công nghệ đến năm 2020 Bộ Khoa học Công nghệ, giúp đỡ suốt trình thu thập số liệu thực khóa luận Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè, người bên chia sẻ, động viên suốt trình học tập vừa qua Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 13 tháng 05 năm 2021 Sinh viên Phan Tuấn Đức MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Tổng quan bệnh lao 1.1.1 Đại cương bệnh lao 1.1.2 Phân loại bệnh lao 1.1.3 Chẩn đoán điều trị lao phổi 1.2 Tổng quan pyrazinamid .6 1.2.1 Cấu trúc, đặc điểm lý hóa, chế tác dụng pyrazinamid 1.2.2 Dược động học pyrazinamid yếu tố ảnh hưởng 1.2.3 Phổ tác dụng đặc điểm dược động học/dược lực học pyrazinamid 1.3 Phương pháp mơ hình hóa dược động học quần thể 10 1.3.1 Nội dung phương pháp mơ hình hóa dược động học quần thể 10 1.3.2 Quy trình xây dựng mơ hình dược động học quần thể 11 1.4 Các nghiên cứu dược động học quần thể pyrazinamid bệnh nhân lao 15 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1.Đối tượng nghiên cứu 20 2.2.Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Quy trình nghiên cứu .21 2.2.2 Cách thức thu thập số liệu .21 2.2.3 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể pyrazinamide 23 2.2.4 Mơ khả đạt đích PK/PD 26 2.2.5 Chỉ tiêu nghiên cứu 26 2.3.Vấn đề đạo đức nghiên cứu 27 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu 28 3.2 Kết xây dựng mơ hình dược động học quần thể 31 3.2.1 Kết mơ hình dược động học cấu trúc có sai số 31 3.2.2 Kết mơ hình dược động học có yếu tố dự đốn 34 3.2.3 Phiên giải thẩm định mơ hình dược động học kết 36 3.3 Kết mô dược động học/dược lực học .40 3.3.1 Kết mô quần thể bệnh nhân, bệnh nhân lao mới, lao tái trị …………………………………………………………………….41 3.3.2 Kết mô liều giả định .43 Chương 4: BÀN LUẬN .47 4.1 Phương pháp xây dựng mơ hình dược động học 47 4.2 Đặc điểm liều dùng PZA 47 4.3 Mơ hình dược động học quần thể .48 4.4 Kết mô dược động học/dược lực học .53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu R; RIF H; INH Z; PZA E S AUC; AUC0-24 MIC LL AIC BIC BICc FFM BMI Tlag Ka V Ktr NN MTT VPC IWRES Q POA PZase Cl F SD NLMEM DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Kết khả đạt đích AUC0-24/MIC chế độ liều giả định 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình vẽ Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 2.1 Hình 3.1 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 Hình 3.10 Độ xác ngày – RIF (n=5 ngày) Độ xác ngày – INH (n=5 ngày) Độ xác ngày – AcINH (n=5 ngày) Độ xác ngày – EMB (n=5 ngày) Độ – độ xác pha lỗng mẫu hai lần - PZA Độ – độ xác pha loãng mẫu hai lần - RIF Độ – độ xác pha lỗng mẫu hai lần – INH Độ – độ xác pha lỗng mẫu hai lần – AcINH Độ – độ xác pha loãng mẫu hai lần - EMB Tỷ lệ thu hồi - PZA Tỷ lệ thu hồi – RIF Tỷ lệ thu hồi – INH Tỷ lệ thu hồi – AcINH Tỷ lệ thu hồi - EMB Tỷ lệ thu hồi - IS Độ ổn định autosampler Độ ổn định huyết tương đông – rã Độ ổn định huyết tương thời gian ngắn Độ ổn định huyết tương dài ngày PHỤ LỤC DANH SÁCH LIỀU GIẢ ĐỊNH CHO BỆNH NHÂN ID Cân nặng HM01 38 HM02 60 HM03 57 HM04 60 HM05 56 HM06 53 HM07 41 HM08 51 HM09 48 HM10 39 HM11 53 HM12 51 HM13 47 HM14 55 HM16 45 HM18 58 HM19 53 HM21 53 HM22 40 HM23 44 HM24 46 HM25 32 HM26 62 HM28 43 HM29 46 HM30 54 HM31 44 HM32 40 HM33 41 HM34 57 Cân ID nặng HM35 55 HM36 45 HM37 47 HM38 47 HM39 55 HM40 47 HT01 46 HT02 46 HT03 55 HT04 55 HT05 41 HT07 56 HT08 69 HT09 49 HT10 63 HT11 55 HT12 55 HT13 65 HT14 40 HT16 52 HT17 44 HT18 45 HT19 48 HT20 57 HT23 50 HT24 50 HT25 56 HT26 54 HT27 50 HT28 45 HT29 60 HT30 64 HT31 54 Cân ID nặng HT32 47 HT33 41 HT34 47 HT35 64 HT36 46 KM01 45 KM02 39 KM03 41 KM04 45 KM05 42 KM06 49 KM07 57 KM08 48 KM09 52 KM10 58 KM11 49 KM12 57 KM13 57 KM14 55 KM15 47 KM16 50 KM17 42 KM18 62 KM19 52 KM20 53 KM21 44 KM22 51 KM23 50 KM26 68 KM27 51 KM28 33 KM29 45 KM30 73 Cân ID nặng KM31 57 KM32 45 KM33 55 KM34 50 KT01 57 KT02 37 KT03 40 KT06 62 KT07 42 KT08 42 KT10 36 KT11 38 KT13 45 KT16 45 KT18 57 KT19 48 KT20 48 WM01 55 WM02 48 WM03 61 WM04 62 WM05 58 WM06 52 WM08 50 WM09 48 WM10 42 WT01 52 WT02 46 WT03 51 WT04 50 WT05 43 WT06 53 WT07 34 PHỤ LỤC KHẢO SÁT TÍNH TƯƠNG QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ DỰ ĐOÁN Tương quan biến liên tục (Pearson’s Test): ALT ALT AST BMI FFM Age Height WT Tương quan biến liên tục biết phân hạng (p-value boxplot): ALT Dạng viện nén Giới tính Thể lao Rượu Hút thuốc PHỤ LỤC KHẢ NĂNG CẢI THIỆN MƠ HÌNH CỦA CÁC YẾU TỐ Mơ hình có 01 yếu tố dự đốn: Độ giảm Rượu -2LL Tlag 1.77 Ka 4.28 V 0.47 Cl -2.3 Mơ hình có 02 yếu tố dự đốn: Độ giảm Rượu -2LL Tlag 1.65 Ka 4.27 V Cl -1.31 PHỤ LỤC MÔ PHỎNG LIỀU THỰC TẾ VỚI LIỀU 35 MG/KG FFM VÀ 30 MG/KG Liều giả định (30mg/kg): 25 – 39 kg: 800 mg 40 – 54 kg: 1200 mg 55 – 70 kg: 1600 mg Liều giả định (35 mg/kg FFM): 24 – 33 kg FFM: 1000 mg 34 – 43 kg FFM: 1200 mg 44 – 55 kg FFM: 1500 mg 100 90 80 PTA (%) 70 60 50 40 30 20 10 Biều đồ PTA khả đạt đích AUC/MIC MIC gd1(30/kg) gd2(35/FFM) ... tiêu: Xây dựng mơ hình dược động học quần thể pyrazinamid bệnh nhân lao phổi Mô Dược động học /Dược lực học pyrazinamid bệnh nhân lao phổi lao tái trị Kết từ nghiên cứu Dược động học quần thể nghiên... dược động học – dược lực học pyrazinamide bệnh nhân lao phổi Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: ? ?Xây dựng mơ hình dược động học quần thể mô Dược động học /Dược lực học pyrazinamid bệnh nhân lao phổi? ??...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC -  - Người thực hiện: PHAN TUẤN ĐỨC XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA PYRAZINAMID TRÊN BỆNH