Xây dựng mô hình dược động học quần thể và mô phỏng dược động học dược lực học của pyrazinamid trên bệnh nhân lao phổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - PHAN TUẤN ĐỨC XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MƠ PHỎNG DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA PYRAZINAMID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - Người thực hiện: PHAN TUẤN ĐỨC XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MƠ PHỎNG DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA PYRAZINAMID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2016.Y Người hướng dẫn: PGS TS Lê Thị Luyến ThS Bùi Sơn Nhật Hà Nội - 2021 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, muốn bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến hai người thầy: PGS.TS Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa ThS Bùi Sơn Nhật, Nghiên cứu viên Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, bảo tận tình hướng dẫn kiến thức phương pháp luận sát sao, động viên tơi suốt q trình thực hồn thành khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn nghiên cứu viên nước tham gia đề tài “Phân tích Dược động học – Dược lực học để lựa chọn liều điều trị tối ưu cho bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại tái phát” thuộc Chương trình hợp tác nghiên cứu song phương đa phương khoa học công nghệ đến năm 2020 Bộ Khoa học Công nghệ, giúp đỡ tơi suốt q trình thu thập số liệu thực khóa luận Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè, người bên chia sẻ, động viên suốt q trình học tập vừa qua Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 13 tháng 05 năm 2021 Sinh viên Phan Tuấn Đức MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh lao 1.1.1 Đại cương bệnh lao 1.1.2 Phân loại bệnh lao 1.1.3 Chẩn đoán điều trị lao phổi 1.2 Tổng quan pyrazinamid 1.2.1 Cấu trúc, đặc điểm lý hóa, chế tác dụng pyrazinamid 1.2.2 Dược động học pyrazinamid yếu tố ảnh hưởng 1.2.3 Phổ tác dụng đặc điểm dược động học/dược lực học pyrazinamid 1.3 Phương pháp mơ hình hóa dược động học quần thể 10 1.3.1 Nội dung phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể 10 1.3.2 Quy trình xây dựng mơ hình dược động học quần thể 11 1.4 Các nghiên cứu dược động học quần thể pyrazinamid bệnh nhân lao 15 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1.Đối tượng nghiên cứu 20 2.2.Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Quy trình nghiên cứu 21 2.2.2 Cách thức thu thập số liệu 21 2.2.3 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể pyrazinamide 23 2.2.4 Mô khả đạt đích PK/PD 26 2.2.5 Chỉ tiêu nghiên cứu 26 2.3.Vấn đề đạo đức nghiên cứu 27 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1.Đặc điểm mẫu nghiên cứu 28 3.2 Kết xây dựng mơ hình dược động học quần thể 31 3.2.1 Kết mơ hình dược động học cấu trúc có sai số 31 3.2.2 Kết mơ hình dược động học có yếu tố dự đốn 34 3.2.3 Phiên giải thẩm định mơ hình dược động học kết 36 3.3 Kết mô dược động học/dược lực học 40 3.3.1 Kết mô quần thể bệnh nhân, bệnh nhân lao mới, lao tái trị …………………………………………………………………….41 3.3.2 Kết mô liều giả định 43 Chương 4: BÀN LUẬN 47 4.1 Phương pháp xây dựng mô hình dược động học 47 4.2 Đặc điểm liều dùng PZA 47 4.3 Mơ hình dược động học quần thể 48 4.4 Kết mô dược động học/dược lực học 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Chú giải R; RIF Rifampicin H; INH Isoniazid Z; PZA Pyrazinamid E Ethambutol S Streptomycin AUC; AUC0-24 Area under the curve (Diện tích đường cong từ t = đến 24h) MIC Minimum inhibitory concentration (nồng độ ức chế tối thiểu) LL Log likelihood AIC Điểm Akaike BIC Điểm Bayesian BICc Điểm Bayesian hiệu chỉnh FFM Fat- free mass (cân nặng trừ mỡ) BMI Chỉ số thể Body mass index Tlag Thời gian hấp thu chậm Ka Hằng số hấp thu V Thể tích phân bố Ktr Hằng số chuyển tiếp ngăn trung gian NN Số ngăn chuyển tiếp MTT Thời gian chuyển tiếp trung bình thơng qua ngăn trung gian VPC Visual predictive checks IWRES Q Sai số dự đốn thơng số cá thể có trọng số Hằng số chuyển tiếp ngăn POA Acid pyrazinoic PZase Enzyme pyrazinamidase Cl Tốc độ thải trừ F Sinh khả dụng SD Độ lệch chuẩn NLMEM Non-linear mixed effect modeling – mơ hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Chú thích Trang Bảng 1.1 Một số yếu tố ảnh hưởng dược động học pyrazinamid Bảng 1.2 Ý nghĩa thống kê test likelihood 15 Bảng 1.3 Một số nghiên cứu dược động học quần thể pyrazinamid 17 Bảng 3.1 Thông tin mẫu nghiên cứu 28 Bảng 3.2 Đặc điểm liều mẫu nghiên cứu 29 Bảng 3.3 Liều PZA theo nhóm cân nặng 30 Bảng 3.4 Kết kháo sát số ngăn mơ hình 31 Bảng 3.5 Kết khảo sát mơ hình MH1.2 MH1.3 32 Bảng 3.6 Độ khớp mơ hình sai số dự đốn 33 Bảng 3.7 Khả cải thiện mơ hình giả thiết cặp thơng số có tương quan 34 Bảng 3.8 Mơ hình dược động học cấu trúc có sai số 34 Bảng 3.9 Một số yếu tố ảnh hưởng đến mơ hình dược động học quần thể 35 Bảng 3.10 Mơ hình dược động học quần thể có yếu tố dự đốn pyrazinamid 36 Bảng 3.11 Thông số dược động học cá thể pyrazinamid 41 Bảng 3.12 Khả đạt đích PK/PD bệnh nhân lao lao tái trị 41 Bảng 3.13 Kết đạt đích AUC Cmax chế độ liều giả định 43 Bảng 3.14 Kết khả đạt đích AUC0-24/MIC chế độ liều giả định 43 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình vẽ Chú thích Trang Hình 1.1 Cấu trúc hóa học pyrazinamid Hình 1.2 Cơ chế tác dụng pyrazinamid Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt quy trình nghiên cứu 21 Hình 3.1 Phân bố liều theo cân nặng cân nặng trừ mỡ 29 Hình 3.2 Phân bố liều (mg/kg) theo nhóm cân nặng 31 Hình 3.3 Nồng độ thực tế - nồng độ dự đoán theo thơng số quần thể 37 Hình 3.4 Nồng độ thực tế - nồng độ dự đốn theo thơng số cá thể 37 Hình 3.5 Biểu đồ IWRES theo thời gian 38 Hình 3.6 Biểu đồ IWRES theo nồng độ 39 Hình 3.7 Biểu đồ VPC 39 Hình 3.8 Dữ liệu nồng độ - thời gian thực tế 41 Hình 3.9 Biểu đồ PTA mơ tả khả đạt đích AUC/MIC bệnh nhân lao mới, lao tái trị tổng số bệnh nhân 41 Hình 3.10 Biểu đồ PTA khả đạt đích AUC/MIC liều mơ 44 ALT ……… U/L Bilirubin toàn phần ……… mg/dL 73 Chức thận Ure ……… mg/dL Creatinin ……… mg/dL 74 Huyết học Hb ……… g/dL Số lượng bạch cầu ……… x10^ 9/L XÉT NGHIỆM VI SINH (ghi nhận liệu xét nghiệm thường quy) 81 Xét nghiệm soi AFB đờm – Mẫu chỗ Không thực 99 Nếu có, ngày thực ……/……/…… Kết âm tính 1-9 AFB 1+ 2+ 3+ 82 Xét nghiệm soi AFB đờm – Mẫu chỗ Khơng thực 99 Nếu có, ngày thực ……/……/…… Kết âm tính 1-9 AFB 1+ 2+ 3+ 83 Xét nghiệm soi AFB đờm – Mẫu buổi sáng Không thực 99 Nếu có, ngày thực ……/……/…… Kết âm tính 1-9 AFB 1+ 2+ 3+ 84 Xét nghiệm gene Xpert Ngày xét nghiệm ……/……/…… Khơng có vi khuẩn lao (MTB-/RIF-) Có vi khuẩn lao khơng kháng RIF (MTB+/RIF-) Có vi khuẩn lao kháng RIF (MTB+/RIF+) Có vk lao khơng xđ kháng RIF hay không (MTB+/RIF?) Không xđ vi khuẩn lao có kháng RIF hay khơng (MTB?/RIF?) Chưa có kết (Ghi ngày gửi mẫu:……/……/……) ĐIỀU TRỊ 91 Phác đồ điều trị lao ………………………………………………………………… 92 Ngày bắt đầu điều trị ………/………/……… 93 Thuốc lao sử dụng liều điều trị Thuốc (tên thương mại) Hoạt chất – hàm lượng Số viên 94 Thuốc điều trị bệnh khác (Thuốc điều trị HIV, thuốc ức chế miễn dịch, bệnh phối hợp, v.v) Bệnh điều trị Thuốc (tên thương mại) Hoạt chất – hàm lượng Số viên 10 LẤY MẪU ĐỜM NGHIÊN CỨU TRƯỚC ĐIỀU TRỊ (Cho nuôi cấy MGIT lưu) Mã số phiếu xét nghiệm: ……………………… (Điền mã tương ứng với mã phát để dán lên phiếu xét nghiệm: ví dụ WM-01-V0) 11 DỰ KIẾN NGÀY TÁI KHÁM VÀ LẤY MẪU NGHIÊN CỨU 111 Dự kiến ngày tái khám lấy mẫu đờm Thời gian Visit (2 tuần) Ngày dự …/…/… Visit Visit Visit Visit (4 tuần) (6 tuần) (8 tuần) (Kết thúc (6 tháng sau …/…/… …/…/… …/…/… Visit điều trị) điều trị) …/…/… …/…/… kiến 112 Dự kiến ngày lấy mẫu máu cho nghiên cứu dược động học sau tuần:……/……/…… Ngày hoàn thành phiếu:…/…/…… Nghiên cứu viên thực (ký, họ tên) PHỤ LỤC Kết thẩm định phương pháp định lượng nồng độ thuốc mẫu máu: Các thông số thẩm định Kết thẩm định Chuẩn nội Diltiazem hydroclorid Kỹ thuật xử lý mẫu Tủa protein methanol Kỹ thuật phân tích HPLC-MS/MS Cột sắc ký Gemini C18; 150*4,6 mm; 4,6 µm Pha động MeOH : Amonium acetat 5mM, pH 3,5 (chương trình Gradient) Giá trị LLOQ PZA: 1,0 µg/mL; RIF: 0,2 µg/mL; INH: 0,1 µg/mL; AcINH: 0,1 µg/mL; EMB: 20 ng/mL Khoảng tuyến tính PZA: 1,0 – 100 µg/mL RIF: 0,2 – 20 µg/mL NH: 0,1 – 10 µg/mL AcINH: 0,1 – 10 µg/mL EMB: 20 – 5000 ng/mL Nồng độ mẫu kiểm tra (QC) - PZA LQC: 3,0 µg/mL MQC: 50 µg/mL HQC: 80 µg/mL Nồng độ mẫu kiểm tra (QC) - RIF LQC: 0,6 µg/mL MQC: 10 µg/mL HQC: 16 µg/mL Nồng độ mẫu kiểm tra (QC) - INH LQC: 0,3 µg/mL MQC: 5,0 µg/mL HQC: 8,0 µg/mL Nồng độ mẫu kiểm tra (QC) - AcINH LQC: 0,3 µg/mL MQC: 5,0 µg/mL HQC: 8,0 µg/mL Nồng độ mẫu kiểm tra (QC) - EMB LQC: 60 ng/mL MQC: 2500 ng/mL HQC: 4000 ng/mL Độ – độ xác ngày - PZA LLOQ: 102,5% CV% = 9,9% LQC: 93,2% CV% = 1,9% MQC: 90,5% CV% = 4,2% HQC: 91,8% CV% = 2,0% 118,1% CV% = 10,0% LQC: 101,6% CV% = 3,6% MQC: 98,4% CV% = 3,0% HQC: 100,4% CV% = 3,0% 97,2% CV% = 13,4% LQC: 104,0% CV% = 5,5% MQC: 101,7% CV% = 4,9% HQC: 98,4% CV% = 3,0% 90,9% CV% = 11,0% 97,3% CV% = 13,4% MQC: 98,5% CV% = 4,4% HQC: 98,2% CV% = 3,2% 100,6% CV% = 18,8% 88,9% CV% = 4,9% MQC: 90,1% CV% = 3,5% HQC: 89,6% CV% = 1,7% LLOQ: 102,1% CV% = 9,0% LQC: 101,4% CV% = 8,1% Độ – độ xác ngày - RIF LLOQ: Độ – độ xác ngày – INH LLOQ: Độ – độ xác ngày – LLOQ: AcINH LQC: Độ – độ xác ngày - LLOQ: EMB LQC: Độ xác ngày – PZA (n=5 ngày) MQC: 100,6% CV% = 7,2% HQC: 100,3% CV% = 6,4% LLOQ: 101,1% CV% = 14,2% LQC: 94,2% CV% = 8,6% MQC: 95,9% CV% = 5,1% HQC: 99,0% CV% = 6,2% LLOQ: 98,5% CV% = 14,2% LQC: 100,0% CV% = 9,6% MQC: 100,1% CV% = 8,0% HQC: 99,0% CV% = 7,1% LLOQ: 101,5% CV% = 14,4% LQC: 105,0% CV% = 11,4% MQC: 104,2% CV% = 6,8% HQC: 104,0% CV% = 5,5% LLOQ: 103,0% CV% = 17,6% LQC: 97,7% CV% = 10,3% MQC: 96,3% CV% = 7,3% HQC: 92,8% CV% = 5,0% 106,4% CV% = 5,7% 107,6% CV% = 3,4% 98,2% CV% = 2,9% Độ – độ xác pha lỗng LDC: mẫu hai lần - RIF MDC: 103,8% CV% = 6,5% 112,7% CV% = 4,4% HDC: 100,3% CV% = 5,1% Độ – độ xác pha loãng LDC: mẫu hai lần – INH MDC: 107,5% CV% = 8,2% 112,7% CV% = 3,4% HDC: 104,2% CV% = 5,5% Độ xác ngày – RIF (n=5 ngày) Độ xác ngày – INH (n=5 ngày) Độ xác ngày – AcINH (n=5 ngày) Độ xác ngày – EMB (n=5 ngày) Độ – độ xác pha lỗng LDC: mẫu hai lần - PZA MDC: HDC: Độ – độ xác pha loãng LDC: 102,0% CV% = 10,5% mẫu hai lần – AcINH MDC: 107,1% CV% = 2,7% HDC: 98,1% CV% = 3,9% Độ – độ xác pha loãng LDC: 112,6% CV% = 4,0% mẫu hai lần - EMB MDC: 105,1% CV% = 2,5% HDC: 98,8% CV% = 3,1% Tỷ lệ thu hồi - PZA LQC: 94,5%; MQC: 88,5%; HQC: 83,7% Tỷ lệ thu hồi – RIF LQC: 65,6%; MQC: 65,1%; HQC: 63,5% Tỷ lệ thu hồi – INH LQC: 63,7%; MQC: 64,6%; HQC: 59,4% Tỷ lệ thu hồi – AcINH LQC: 79,5%; MQC: 76,1%; HQC: 69,2% Tỷ lệ thu hồi - EMB LQC: 84,9%; MQC: 77,6%; HQC: 74,2% Tỷ lệ thu hồi - IS 93,5% Độ ổn định autosampler 20 giờ/ 10OC Độ ổn định huyết tương đông – rã chu kỳ động rã Độ ổn định huyết tương thời gian ngắn giờ/nhiệt độ phòng Độ ổn định huyết tương dài ngày 18 ngày/-70 ± 5OC PHỤ LỤC DANH SÁCH LIỀU GIẢ ĐỊNH CHO BỆNH NHÂN Liều chia theo cân nặng Liều chia theo FFM ID Cân nặng FFM 30 mg/kg 35 mg/kg 40 mg/kg 45 mg/kg HM01 38 28.09 1140 1330 1520 1710 843 983 1123 1264 HM02 60 50.97 1800 2100 2400 2700 1529 1784 2039 2294 HM03 57 48.74 1710 1995 2280 2565 1462 1706 1949 2193 HM04 60 49.10 1800 2100 2400 2700 1473 1719 1964 2210 HM05 56 46.22 1680 1960 2240 2520 1386 1618 1849 2080 HM06 53 45.14 1590 1855 2120 2385 1354 1580 1805 2031 HM07 41 38.26 1230 1435 1640 1845 1148 1339 1531 1722 HM08 51 34.66 1530 1785 2040 2295 1040 1213 1386 1560 HM09 48 42.79 1440 1680 1920 2160 1284 1498 1712 1926 HM10 39 28.49 1170 1365 1560 1755 855 997 1140 1282 HM11 53 45.56 1590 1855 2120 2385 1367 1594 1822 2050 HM12 51 43.05 1530 1785 2040 2295 1291 1507 1722 1937 HM13 47 32.58 1410 1645 1880 2115 977 1140 1303 1466 HM14 55 46.17 1650 1925 2200 2475 1385 1616 1847 2078 HM16 45 39.82 1350 1575 1800 2025 1194 1394 1593 1792 HM18 58 50.13 1740 2030 2320 2610 1504 1755 2005 2256 HM19 53 35.03 1590 1855 2120 2385 1051 1226 1401 1576 HM21 53 35.19 1590 1855 2120 2385 1056 1232 1408 1584 HM22 40 29.45 1200 1400 1600 1800 883 1031 1178 1325 HM23 44 31.44 1320 1540 1760 1980 943 1100 1258 1415 HM24 46 32.12 1380 1610 1840 2070 964 1124 1285 1445 HM25 32 32.90 960 1120 1280 1440 987 1152 1316 1481 HM26 62 50.80 1860 2170 2480 2790 1524 1778 2032 2286 HM28 43 30.70 1290 1505 1720 1935 921 1075 1228 1382 HM29 46 31.84 1380 1610 1840 2070 955 1114 1274 1433 HM30 54 35.73 1605 1873 2140 2408 1072 1251 1429 1608 HM31 44 31.18 1320 1540 1760 1980 935 1091 1247 1403 HM32 40 37.63 1200 1400 1600 1800 1129 1317 1505 1693 HM33 41 29.72 1230 1435 1640 1845 892 1040 1189 1338 HM34 57 36.82 1710 1995 2280 2565 1105 1289 1473 1657 30 35 40 45 mg/FFM mg/FFM mg/FFM mg/FFM Liều chia theo cân nặng Liều chia theo FFM ID Cân nặng FFM 30 mg/kg 35 mg/kg 40 mg/kg 45 mg/kg HM35 55 36.02 1650 1925 2200 2475 1081 1261 1441 1621 HM36 45 38.32 1350 1575 1800 2025 1149 1341 1533 1724 HM37 47 31.70 1410 1645 1880 2115 951 1110 1268 1427 HM38 47 42.39 1410 1645 1880 2115 1272 1484 1696 1908 HM39 55 45.04 1650 1925 2200 2475 1351 1576 1801 2027 HM40 47 32.86 1410 1645 1880 2115 986 1150 1314 1479 HT01 46 40.10 1365 1593 1820 2048 1203 1403 1604 1804 HT02 46 31.41 1380 1610 1840 2070 942 1099 1257 1414 HT03 55 45.72 1650 1925 2200 2475 1372 1600 1829 2057 HT04 55 46.61 1650 1925 2200 2475 1398 1631 1864 2097 HT05 41 38.86 1230 1435 1640 1845 1166 1360 1554 1749 HT07 56 48.84 1680 1960 2240 2520 1465 1709 1953 2198 HT08 69 55.40 2070 2415 2760 3105 1662 1939 2216 2493 HT09 49 42.40 1470 1715 1960 2205 1272 1484 1696 1908 HT10 63 51.53 1890 2205 2520 2835 1546 1803 2061 2319 HT11 55 46.61 1650 1925 2200 2475 1398 1631 1864 2097 HT12 55 46.82 1650 1925 2200 2475 1405 1639 1873 2107 HT13 65 53.49 1950 2275 2600 2925 1605 1872 2140 2407 HT14 40 37.18 1200 1400 1600 1800 1116 1301 1487 1673 HT16 52 45.62 1560 1820 2080 2340 1369 1597 1825 2053 HT17 44 39.25 1320 1540 1760 1980 1177 1374 1570 1766 HT18 45 41.54 1350 1575 1800 2025 1246 1454 1661 1869 HT19 48 41.47 1440 1680 1920 2160 1244 1451 1659 1866 HT20 57 47.85 1710 1995 2280 2565 1436 1675 1914 2153 HT23 50 43.73 1500 1750 2000 2250 1312 1531 1749 1968 HT24 50 44.49 1500 1750 2000 2250 1335 1557 1780 2002 HT25 56 46.67 1680 1960 2240 2520 1400 1633 1867 2100 HT26 54 46.71 1620 1890 2160 2430 1401 1635 1869 2102 HT27 50 41.69 1500 1750 2000 2250 1251 1459 1668 1876 HT28 45 40.17 1350 1575 1800 2025 1205 1406 1607 1808 HT29 60 50.29 1800 2100 2400 2700 1509 1760 2011 2263 HT30 64 50.98 1920 2240 2560 2880 1529 1784 2039 2294 HT31 54 46.71 1620 1890 2160 2430 1401 1635 1869 2102 30 35 40 45 mg/FFM mg/FFM mg/FFM mg/FFM Liều chia theo cân nặng Liều chia theo FFM ID Cân nặng FFM 30 mg/kg 35 mg/kg 40 mg/kg 45 mg/kg HT32 47 32.86 1410 1645 1880 2115 986 1150 1314 1479 HT33 41 36.83 1230 1435 1640 1845 1105 1289 1473 1657 HT34 47 39.95 1410 1645 1880 2115 1199 1398 1598 1798 HT35 64 50.72 1920 2240 2560 2880 1522 1775 2029 2282 HT36 46 39.43 1380 1610 1840 2070 1183 1380 1577 1774 KM01 45 31.25 1350 1575 1800 2025 937 1094 1250 1406 KM02 39 35.49 1170 1365 1560 1755 1065 1242 1420 1597 KM03 41 38.11 1230 1435 1640 1845 1143 1334 1524 1715 KM04 45 38.89 1350 1575 1800 2025 1167 1361 1556 1750 KM05 42 38.89 1260 1470 1680 1890 1167 1361 1555 1750 KM06 49 42.60 1470 1715 1960 2205 1278 1491 1704 1917 KM07 57 45.50 1710 1995 2280 2565 1365 1593 1820 2048 KM08 48 33.03 1440 1680 1920 2160 991 1156 1321 1486 KM09 52 34.11 1560 1820 2080 2340 1023 1194 1365 1535 KM10 58 48.13 1740 2030 2320 2610 1444 1684 1925 2166 KM11 49 42.98 1470 1715 1960 2205 1289 1504 1719 1934 KM12 57 47.17 1710 1995 2280 2565 1415 1651 1887 2123 KM13 57 48.47 1695 1978 2260 2543 1454 1697 1939 2181 KM14 55 45.27 1650 1925 2200 2475 1358 1584 1811 2037 KM15 47 32.15 1410 1645 1880 2115 964 1125 1286 1447 KM16 50 43.26 1485 1733 1980 2228 1298 1514 1730 1947 KM17 42 29.33 1260 1470 1680 1890 880 1027 1173 1320 KM18 62 50.80 1860 2170 2480 2790 1524 1778 2032 2286 KM19 52 46.11 1545 1803 2060 2318 1383 1614 1844 2075 KM20 53 45.56 1590 1855 2120 2385 1367 1594 1822 2050 KM21 44 39.25 1320 1540 1760 1980 1177 1374 1570 1766 KM22 51 44.08 1530 1785 2040 2295 1322 1543 1763 1983 KM23 50 44.12 1500 1750 2000 2250 1323 1544 1765 1985 KM26 68 53.04 2040 2380 2720 3060 1591 1856 2122 2387 KM27 51 44.48 1530 1785 2040 2295 1334 1557 1779 2001 KM28 33 25.31 990 1155 1320 1485 759 886 1012 1139 KM29 45 31.92 1350 1575 1800 2025 958 1117 1277 1436 KM30 73 57.21 2190 2555 2920 3285 1716 2002 2288 2574 30 35 40 45 mg/FFM mg/FFM mg/FFM mg/FFM Liều chia theo cân nặng Liều chia theo FFM ID Cân nặng FFM 30 mg/kg 35 mg/kg 40 mg/kg 45 mg/kg KM31 57 48.30 1710 1995 2280 2565 1449 1690 1932 2173 KM32 45 41.06 1335 1558 1780 2003 1232 1437 1643 1848 KM33 55 47.25 1650 1925 2200 2475 1417 1654 1890 2126 KM34 50 44.49 1500 1750 2000 2250 1335 1557 1780 2002 KT01 57 48.08 1710 1995 2280 2565 1442 1683 1923 2163 KT02 37 26.00 1095 1278 1460 1643 780 910 1040 1170 KT03 40 36.88 1200 1400 1600 1800 1106 1291 1475 1659 KT06 62 48.52 1860 2170 2480 2790 1455 1698 1941 2183 KT07 42 30.46 1260 1470 1680 1890 914 1066 1218 1371 KT08 42 39.20 1260 1470 1680 1890 1176 1372 1568 1764 KT10 36 34.07 1080 1260 1440 1620 1022 1192 1363 1533 KT11 38 34.89 1140 1330 1520 1710 1047 1221 1396 1570 KT13 45 41.04 1350 1575 1800 2025 1231 1436 1641 1847 KT16 45 39.53 1335 1558 1780 2003 1186 1384 1581 1779 KT18 57 48.30 1710 1995 2280 2565 1449 1690 1932 2173 KT19 48 41.47 1440 1680 1920 2160 1244 1451 1659 1866 KT20 48 41.86 1440 1680 1920 2160 1256 1465 1674 1884 WM01 55 45.04 1650 1925 2200 2475 1351 1576 1801 2027 WM02 48 32.95 1425 1663 1900 2138 988 1153 1318 1483 WM03 61 49.58 1830 2135 2440 2745 1487 1735 1983 2231 WM04 62 40.09 1860 2170 2480 2790 1203 1403 1604 1804 WM05 58 48.36 1740 2030 2320 2610 1451 1692 1934 2176 WM06 52 46.29 1545 1803 2060 2318 1389 1620 1852 2083 WM08 50 44.87 1500 1750 2000 2250 1346 1570 1795 2019 WM09 48 34.54 1440 1680 1920 2160 1036 1209 1382 1555 WM10 42 38.41 1260 1470 1680 1890 1152 1344 1536 1728 WT01 52 37.97 1560 1820 2080 2340 1139 1329 1519 1709 WT02 46 30.61 1365 1593 1820 2048 918 1071 1224 1377 WT03 51 34.44 1515 1768 2020 2273 1033 1205 1378 1550 WT04 50 44.21 1485 1733 1980 2228 1326 1547 1768 1989 WT05 43 39.17 1290 1505 1720 1935 1175 1371 1567 1763 WT06 53 45.14 1590 1855 2120 2385 1354 1580 1805 2031 WT07 34 26.22 1020 1190 1360 1530 787 918 1049 1180 30 35 40 45 mg/FFM mg/FFM mg/FFM mg/FFM PHỤ LỤC KHẢO SÁT TÍNH TƯƠNG QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ DỰ ĐOÁN Tương quan biến liên tục (Pearson’s Test): ALT AST BMI FFM Age Height WT ALT 0.714 0.126 0.0334 -0.0911 -0.0502 0.0823 AST BMI FFM Tuổi -0.024 0.0232 0.444 0.0166 -0.085 0.0846 -0.045 0.0154 0.752 -0.169 -0.0433 0.862 0.76 -0.158 Chiều cao Cân nặng 0.519 Tương quan biến liên tục biết phân hạng (p-value boxplot): ALT Dạng 0.3777 viện nén Giới 0.49838 tính Tuổi Chiều cao 0.5405 0.5527 0.0426 0.5533 0.9669701 0.0789 0.7363 3E-26 0.0027 1.41E-10 AST BMI FFM Thể lao 0.04874 0.6629 0.5135 0.0533 0.0002 0.5294346 Rượu 0.28601 0.3608 0.7958 0.0362 1E-05 0.875896 Hút thuốc 0.0278 0.9612 0.5771 0.0003 7E-05 0.1303941 Cân nặng 0.502353 0.000773 0.823228 0.761873 0.214896 PHỤ LỤC KHẢ NĂNG CẢI THIỆN MƠ HÌNH CỦA CÁC YẾU TỐ Mơ hình có 01 yếu tố dự đốn: Độ giảm Dạng Rượu viên -2LL nén Giới Hút Thể tính thuốc lao BMI FFM Tuổi Chiều Cân cao nặng Tlag 1.77 4.87 7.49 0.09 0.85 7.43 3.76 2.06 11.02 6.21 Ka 4.28 4.11 -0.93 -0.51 -5.87 9.9 4.38 4.31 0.64 8.85 V 0.47 7.02 20.19 1.07 -1.8 9.68 36.81 9.39 27.09 23.26 Cl -2.3 2.21 0.75 1.26 8.26 4.75 -0.72 1.22 2.08 Mơ hình có 02 yếu tố dự đốn: Độ Dạng giảm Rượu viên -2LL nén Giới tính Hút thuốc Thể lao BMI FFM Tuổi Chiều cao Cân nặng Tlag 1.65 5.28 -1.15 -0.54 1.08 -4.3 4.63 1.07 -1.13 6.5 Ka 4.27 3.72 -0.09 -0.59 -6.85 3.12 4.68 5.06 0.58 1.22 2.39 2.65 V Cl -1.34 -1.31 2.03 -0.12 2.21 8.78 5.8 4.94 15.46 0.7 PHỤ LỤC MÔ PHỎNG LIỀU THỰC TẾ VỚI LIỀU 35 MG/KG FFM VÀ 30 MG/KG Liều giả định (30mg/kg): 25 – 39 kg: 800 mg 40 – 54 kg: 1200 mg 55 – 70 kg: 1600 mg Liều giả định (35 mg/kg FFM): 24 – 33 kg FFM: 1000 mg 34 – 43 kg FFM: 1200 mg 44 – 55 kg FFM: 1500 mg 100 90 80 PTA (%) 70 60 50 40 30 20 10 6,25 12,5 25 50 100 200 MIC Biều đồ PTA khả đạt đích AUC/MIC MIC 6,25 12,5 25 50 100 200 gd1(30/kg) 100 100 95.5 32.5 0.4 gd2(35/FFM) 100 100 95.5 31.8 0.3 ... tiêu: Xây dựng mơ hình dược động học quần thể pyrazinamid bệnh nhân lao phổi Mô Dược động học /Dược lực học pyrazinamid bệnh nhân lao phổi lao tái trị Kết từ nghiên cứu Dược động học quần thể nghiên... dược động học – dược lực học pyrazinamide bệnh nhân lao phổi Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: ? ?Xây dựng mơ hình dược động học quần thể mô Dược động học /Dược lực học pyrazinamid bệnh nhân lao phổi? ??... HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - Người thực hiện: PHAN TUẤN ĐỨC XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ VÀ MÔ PHỎNG DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA PYRAZINAMID TRÊN BỆNH NHÂN