Phân tích dược động học dược lực học của rifampicin trên bệnh nhân lao phổi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI SƠN NHẬT PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC CỦA RIFAMPICIN TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI SƠN NHẬT PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC DƯỢC LỰC HỌC CỦA RIFAMPICIN TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ 8720205 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.Lê Thị Luyến TS Vũ Đình Hòa HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi muốn bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới hai người Thầy: PGS TS Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội TS Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung tâm Thơng tin thuốc phản ứng có hại thuốc, Trường Đại học Dược Hà Nội người trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình động viên tơi suốt q trình thực hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn nghiên cứu viên nước tham gia đề tài “Phân tích Dược động học – Dược lực học để lựa chọn liều điều trị tối ưu cho bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại tái phát” thuộc Chương trình hợp tác nghiên cứu song phương đa phương khoa học công nghệ đến năm 2020 Bộ Khoa học Công nghệ, giúp đỡ tơi suốt q trình thu thập số liệu thực luận văn Tôi xin cảm ơn Ban Chủ nhiệm đồng nghiệp Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, anh chị, bạn bè lớp Cao học khóa 22 giúp đỡ, động viên tơi hồn thành chương trình học luận văn Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, người thân, bạn bè, người bên chia sẻ, động viên suốt trình học tập vừa qua Hà Nội, ngày 01 tháng 04 năm 2019 Học viên Bùi Sơn Nhật MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh lao 1.1.1 Đại cương bệnh lao 1.1.2 Phân loại bệnh lao 1.1.3 Chẩn đoán lao 1.1.4 Điều trị lao bệnh nhân lao lao tái trị 1.2 Đặc điểm dược động học dược lực học rifampicin 1.2.1 Quá trình dược động học rifampicin 1.2.2 Các nghiên cứu dược động học quần thể rifampicin 10 1.2.3 Đặc điểm dược lực học rifampicin 15 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .19 2.1 Đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu .20 2.2.1 Quy trình nghiên cứu 20 2.2.2 Cách thức thu thập số liệu 20 2.2.3 Phương pháp xây dựng mơ hình dược động học quần thể rifampicin 23 2.2.4 Mô khả đạt đích AUC/MIC 26 2.2.5 Chỉ tiêu nghiên cứu 26 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể rifampicin 29 3.1.1 Khảo sát mơ hình dược động học cấu trúc 32 3.1.2 Khớp mơ hình thống kê mơ tả sai số dự đốn 34 3.1.3 Mơ hình dược động học 35 3.2 Kết xây dựng mơ hình có yếu tố dự đoán 36 3.3 Mô dược động học/dược lực học rifampicin điều trị lao phổi .43 3.3.1 Kết mơ AUC nhóm bệnh nhân 43 3.3.2 Kết MIC tỉ lệ đạt đích AUC/MIC nhóm bệnh nhân .44 3.3.3 Tỉ lệ đạt đích AUC/MIC mơ hình quần thể với nhiều chế độ liều khác 46 3.3.4 Kết mô với mô hình thải tuyến tính 48 Chương BÀN LUẬN .53 4.1 Bàn luận vấn đề phương pháp nghiên cứu .53 4.2 Bàn luận mơ hình dược động học 54 4.3 Bàn luận mơ hình dược động học có yếu tố dự đốn 56 4.3.1 Bàn luận yếu tố dự đoán mơ hình 56 4.3.2 Bàn luận thơng số mơ hình yếu tố ảnh hưởng 57 4.4 Bàn luận mô dược động học – dược lực học 61 4.4.1 Kết mô 120 bệnh nhân mơ hình 1.5 1.6 .61 4.4.2 Kết mô liệu với chế độ liều 62 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .66 TÀI LIỆU THAM KHẢO .68 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chú giải Ký hiệu R Rifampicin H Isoniazid Z Pyrazinamide E Ethambutol S Streptomycin Minimum inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) Area under the curve (Diện tích đường cong) MIC AUC LL Log likelihood AIC Điểm Akaike information criterion BIC Điểm Bayes information criterion OFV Object functional value FFM Cân nặng trừ mỡ (Fat-free mass) LBM Khối lượng thể gầy (Lean body mass) DST Test thử tính nhạy thuốc (Drug-susceptibility testing) Ka Thời gian chuyển tiếp thông qua ngăn trung gian (mean transit time) Hằng số hấp thu Ktr Hằng số chuyển tiếp ngăn trung gian Tlag Thời gian hấp thu chậm VPC Visual predictive check Sai số dự đoán thơng số cá thể có trọng số (Individual weight residuals) Thể tích ngăn ngoại vi MTT IWRES Vp Vc Thể tích ngăn trung tâm Vd Thể tích phân bố Q Hằng số tốc độ chuyển tiếp ngăn DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Bảng 1.1 Chú thích Một số yếu tố cá thể ảnh hưởng chúng tới dược động học thuốc chống lao Trang 10 Bảng 1.2 Tóm tắt số nghiên cứu dược động học rifampicin 11 Bảng 3.1 Tóm tắt đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 29 Bảng 3.2 Kết khảo sát mơ hình ngăn ngăn 32 Bảng 3.3 Kết khảo sát mơ hình hấp thu khác 33 Bảng 3.4 Kết khảo sát mơ hình thải trừ theo động học Michaelis-Menten 34 Bảng 3.5 Kết khảo sát mơ hình sai số khác 35 Bảng 3.6 Các thông số ước tính mơ hình dược động học 35 Bảng 3.7 Các yếu tố dự đốn có ý nghĩa cho thơng số mơ hình 37 Bảng 3.8 Kết khảo sát mơ hình có 02 yếu tố dự đốn 37 Bảng 3.9 Kết thơng số mơ hình cuối (mơ hình 1.5) 38 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 AUC quần thể bệnh nhân nhóm bệnh nhân nghiên cứu Kết mơ tỉ lệ đạt đích với số chế độ liều Kết mô AUC phân nhóm bệnh nhân theo mơ 43 47 49 hình 1.6 Bảng 3.13 Giá trị AUC0-24 chế độ liều khác thơng qua mơ mơ hình 1.6 51 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Chú thích Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rifampicin Hình 2.1 Tóm tắt quy trình nghiên cứu 21 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn liệu nồng độ thuốc thu nhận 31 Khớp nồng độ thực tế - nồng độ dự đốn thơng số quần thể 36 Hình 3.2 Hình 3.3 Hình 3.4 mơ hình Khớp nồng độ thực tế - nồng độ dự đốn thơng số quần thể 39 mơ hình 1.5 Khớp nồng độ thực tế - nồng độ dự đốn thơng số cá thể 40 mơ hình 1.5 Hình 3.5 Hình 3.5: Biểu đồ IWRES theo nồng độ mơ hình 1.5 41 Hình 3.6 Biểu đồ IWRES theo thời gian mơ hình 1.5 41 Biểu đồ visual predictive check plot (VPC) mơ hình dược 42 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9 động học cuối có yếu tố dự đốn Phân bố MIC nhóm bệnh nhân 45 Tỉ lệ đạt đích AUC/MIC giá trị MIC nhóm bệnh 46 nhân Hình 3.10 Biểu đồ tỉ lệ đạt đích (PTA) mơ hình 1.5 mơ 47 Hình 3.11 Biểu đồ tỉ lệ đạt đích (PTA) mơ hình 1.6 mô 50 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao tồn nhiều thiên niên kỉ vấn đề toàn cầu Lao nguyên nhân gây tử vong phổ biến thứ giới nguyên nhân gây tử vong hàng đầu vi khuẩn đơn độc gây Tử vong mắc lao tránh khỏi chẩn đoán sớm điều trị phù hợp; nhiên, nhiều khó khăn cơng tác phòng chống bệnh lao tồn cầu khó khăn khoảng cách kinh phí đầu tư quốc gia; tốc độ nghiên cứu, phát triển phương pháp chẩn đoán, điều trị, phòng ngừa chậm [46] Chiến lược điều trị bệnh lao áp dụng phác đồ phối hợp thuốc có tác dụng diệt khuẩn kìm khuẩn đồng thời thời gian hợp lí để đảm bảo khỏi bệnh tránh tình trạng kháng thuốc Tuy vậy, phác đồ điều trị hành có hiệu chưa cao mong đợi, độc tính cao, kéo dài tổn hao chi phí [36] Sự khác biệt cá thể bệnh nhân q trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ nguyên nhân dẫn tới khác biệt thông số dược động học hiệu điều trị tương ứng Đây coi yếu tố quan trọng gây tình trạng chậm đáp ứng điều trị tình trạng kháng thuốc [49, 52] Trong đó, phác đồ điều trị lao thường quy khơng có nhiều thay đổi suốt 40 năm qua dựa chủ yếu vào kinh nghiệm lâm sàng chứng dược động học – dược lực học hạn chế Bên cạnh tăng cường nghiên cứu phát triển thuốc mới, nhu cầu điều trị lao đặt cần tối ưu hoá hiệu điều trị với thuốc chống lao có [25] Chế độ liều với kháng sinh nói chung thuốc chống lao nói riêng thường tối ưu hố dựa kết nghiên cứu dược động học, dược lực học đưa triển khai nghiên cứu giới, nhiều quốc gia vùng lãnh thổ khác Trong thuốc chống lao nói rifampicin đặc trưng biến thiên lớn thơng số dược động học [13, 15, 52], vậy, việc xây dựng mơ hình dược động học quần thể tiền Độ xác khác ngày- RIF (n=5 ngày) Độ xác khác ngày- INH (n=5 ngày) Độ xác khác ngày- AcINH (n=5 ngày) Độ xác khác ngày- EMB (n=5 ngày) Độ đúng- độ xác pha loãng mẫu hai lần- PZA Độ đúng- độ xác pha lỗng mẫu hai lần- RIF Độ đúng- độ xác pha lỗng mẫu hai lần- INH Độ đúng- độ xác pha lỗng mẫu hai lần- AcINH Độ đúng- độ xác pha loãng mẫu hai lần- EMB HQC: LLOQ: LQC: MQC: HQC: LLOQ: LQC: MQC: HQC: LLOQ: LQC: MQC: HQC: LLOQ: LQC: MQC: HQC: LDC: MDC: HDC: LDC: MDC: HDC: LDC: MDC: HDC: LDC: MDC: HDC: LDC: MDC: HDC: 100,3% 101,1% 94,2% 95,9% 99,0% 98,5% 100,0% 100,1% 99,0% 101,5% 105,0% 104,2% 104,0% 103,0% 97,7% 96,3% 92,8% 106,4% 107,6% 98,2% 103,8% 105,3% 100,3% 107,5% 112,7% 104,2% 102,0% 107,1% 98,1% 112,6% 105,1% 98,8% CV% = 6,4% CV% = 14,2% CV% = 8,6% CV% = 5,1% CV% = 6,2% CV% = 14,2% CV% = 9,6% CV% = 8,0% CV% = 7,1% CV% = 14,4% CV% = 11,4% CV% = 6,8% CV% = 5,5% CV% = 17,6% CV% = 10,3% CV% = 7,3% CV% = 5,0% CV% = 5,7% CV% = 3,4% CV% = 2,9% CV% = 6,5% CV% = 4,4% CV% = 5,1% CV% = 8,2% CV% = 3,4% CV% = 5,5% CV% = 10,5% CV% = 2,7% CV% = 3,9% CV% = 4,0% CV% = 2,5% CV% = 3,1% Tỷ lệ thu hồi- PZA LQC: 94,5%; MQC: 88,5%; HQC: 83,7% Tỷ lệ thu hồi- RIF LQC: 65,6%; MQC: 65,1%; HQC: 63,5% Tỷ lệ thu hồi- INH LQC: 63,7%; MQC: 64,6%; HQC: 59,4% Tỷ lệ thu hồi- AcINH LQC: 79,5%; MQC: 76,1%; HQC: 69,2% Tỷ lệ thu hồi- EMB LQC: 84,9%; MQC: 77,6%; HQC: 74,2% Tỷ lệ thu hồi- IS 93,5% Độ ổn định autosampler 20 giờ/ 10oC Độ ổn định huyết tương đông – rã chu kỳ đông rã Độ ổn định huyết tương thời gian giờ/ nhiệt độ phòng ngắn Độ ổn định huyết tương dài ngày 18 ngày/ -70±5oC PHỤ LỤC XÁC ĐỊNH NỒNG ĐỘ ỨC CHẾ TỐI THIỂU(MIC) THUỐC LAO HÀNG MỘT TRÊN M TUBERCULOSIS Bảng Khoảng nồng độ thử nghiệm MIC cho thuốc lao hàng I Tên thuốc Rifampic in Isoniazid Ethambu tol Strepto mycin Khoảng thử nghiệm (μg/ml) Khoản g QC (μg/ml ) 0.0313256 0.031316 0.030.25 0.030.12 0.25-32 0.25-2 0.25-32 0.25-1 DST breaking point for M7H11 (μg/ml) Con* Con Con Con Con Con Co n7 Co n8 Con Con 10 Con 11 Con 12 0.125 0.25 0.5 16 32 64 0.125 0.25 0.5 16 32 64 0.0312 0.0312 0.062 0.062 6.0 0.25 0.5 16 32 64 128 2.0 0.0625 0.125 0.25 0.5 1.5 16 32 64 1.0 0.23 Nuôi cấy phân lập vi khuẩn lao từ bệnh phẩm đờm soi AFB dương tính thực theo phương pháp Petroff cải tiến Bệnh phẩm hoá lỏng khử nhiễm NaOH 4%, sau ly tâm tách cặn, trung hồ nuôi cấy môi trường Lowenstein-Jensen 370C tủ ấm CO2 4-8 tuần nuôi cấy mơi trường lỏng Quy trình xác định MIC vi khuẩn môi trường M7H11 vi phiến 48 giếng: Chuẩn bị mơi trường M7H11 có kháng sinh cho MIC  Thiết bị - Máy khuấy từ - Hốt vô trùng - Nồi hấp tiệt trùng  Nguyên vật liệu: - Vi phiến 48 giếng - Pipet khắc vạch 25 mL - Tube falcon 50 mL - Eppendoff 1.5-2 mL - Pipet transfer nhựa vô trùng Biologix, American - Lọ thủy tinh 50 mL + khuấy từ vô trùng - Lọ thủy tinh 100 ml + khuấy từ vô trùng - 600 mL M7H11 (Hãng SX: Becton, Dickinson and Company, France ) - Glycerol 100% (Hãng SX: VWR-BDH Prolabo, France ) - OADC (Hãng SX: Becton, Dickinson and Company, France ) - Kháng sinh - thuốc lao (Xem phụ lục “MIC test range and plan”)  Chuẩn bị môi trường cho vi phiến MIC với loại kháng sinh: - Chuẩn bị 600 ml môi trường M7H11 (12,6 mg M7H11+ 540 mL H2O + mL glycerol 100%) - Đun sôi nhẹ môi trường lắc cho tan hết trước hấp sấy - Hấp khử trùng 1210 C 15 phút - Để môi trường nguội tới nhiệt độ 550C, sau thêm 60ml OADC để có nồng độ cuối 10% OADC Khuấy máy khuấy từ, với tốc độ vừa phải tránh tạo bọt - Sử dụng pipet khắc vạch 25 mL chia 22 mL môi trường M7H11 vào vào lọ thủy tinh 50 mL có viên khuấy từ/ để máy khuấy từ đặt nhiệt độ 550C, khuấy tốc độ vừa phải tránh tạo bọt Pha kháng sinh (22 loại kháng sinh): a Cách pha dung dịch thuốc đặc 100 lần (đặc 100 lần so với nồng độ thử nghiệm cao dải nồng độ thử nghiệm thuốc): Tính tốn thể tích kháng sinh đủ dùng khoảng tháng Sử dụng công thức sau để tính tốn lượng thuốc cần pha cho thể tích dự kiến pha Trọng lương thuốc = Thể tích (mL) * Nồng độ (µg/mL)/ Potency thuốc Potency = Assay purity * Active fraction * (1 - % water) - Các thơng số có COA thuốc - Pha lọc kháng sinh, chia 750 µL/tube (tránh dư thừa lãng phí kháng sinh) - Giữ -200C tháng, rã đông lần dung b Pha mơi trường có chứa kháng sinh theo dải nồng độ thử nghiệm: Mỗi kháng sinh chuẩn bị 10 nồng độ theo độ pha loãng bậc hai theo dải nồng độ thử nghiệm (Xem phụ lục “MIC test range and plan”) - Dán nhãn lọ môi trường Thông tin nhãn bao gồm: M7H11-Kháng sinh-Nồng độ kháng sinh - Tính tốn lượng dung dịch kháng sinh phù hợp, bổ sung vào lọ có sẵn môi trường M7H11 theo nồng độ phù hợp nhãn - Khuấy máy khuấy từ 550 C tốc độ phù hợp tránh tạo bọt Chuẩn bị vi phiến MIC 48 giếng: Mỗi ngày nên pha môi trường chứa kháng sinh chuẩn bị phiến MIC cho loại kháng sinh để làm MIC cho 11 chủng vi khuẩn + chủng control H37Rv (8 phiến x lần lặp lại =16 phiến, xem phụ lục “MIC test range and plan”) Mỗi đợt pha chuẩn bị phiến MIC cho tất loại kháng sinh cần thử để làm MIC cho 11 chủng vi khuẩn (16 phiến x số loại kháng sinh) - Dùng hai phiến cho dải nồng độ Mỗi hàng cho thử nghiệm chủng - Dùng pipet transfer nhựa vô trùng nhỏ 750 µL mơi trường M7H11 khơng chứa kháng sinh vào tất giếng cột thứ phiến làm chứng môi trường - Từ cột thứ hai trở nhỏ môi trường M7H11 chứa kháng sinh theo nồng độ giảm dần (từ cột thứ hai đến cột cuối phiến thứ + cột thứ hai đến cột thứ phiến thứ hai Tổng số 10 nồng độ thuốc theo độ pha loãng bậc liên tiếp từ cao đến thấp chuẩn bị) Nhỏ từ từ tránh tạo bọt giếng vi phiến - Dán nhãn mội trường có ngày chuẩn bị (Xem phụ lục “MIC test range and plan”) - Để tránh khô môi trường, sau pha nên dùng ngay, pha xong nên bọc túi nilon kín, giữ 4oC dùng vòng tháng - Các giếng thuộc vòng ngồi phiến nên cho tăng thêm mơi trường tới 800- 850 µL để tránh bị khơ Quy trình MIC PTN an tồn sinh học cấp  Thiết bị: - Cabin an toàn - Tủ ấm nuôi cấy - Máy lắc vortex - Máy lắc dùng cho ống falcon 15 mL - Máy đo độ đục McFarland  Dụng cụ nguyên vật liệu - Giá đựng ống falcon 15 mL ống 16 18 - Giá đựng ống nuôi cấy - Pipet Pasteur vô trùng pipet transfer nhựa - Ống falcon 15 ml chứa ml nước muối sinh lý chứa 0,2% tween 80 6-8 viên bi - Ống thuỷ tinh 16 18 vô trùng - Eppendoff 1.5- mL - Găng tay, bông, gạc - Hộp đựng cồn dùng cho lau khử trùng dụng cụ - Túi đựng rác thải y tế - Hộp nhựa đựng dung dịch chloramin đậm đặc đựng chất thải  Quy trình MIC: - Ghi tên chủng cần thực vào ống Falcon 15, chứa ml nước muối sinh lý chứa 0,2% tween 6-8 viên bi - Gặt khoảng 2-3 khuẩn lạc (Chú ý: khuẩn lạc nhỏ gặt nhiều hơn) chủng lao nuôi cấy 2-4 tuần môi trường L.J (Chú ý: không sử dụng chủng già tuần) vào ống falcon 15 ml chứa ml nước muối sinh lý có 0,2% tween, 6-8 viên bi - Lắc máy vortex khoảng 30-60 giây, chờ lắng 5-10 phút - Hút tối thiểu ml nước sang ống thủy tinh 16 18 - Điều chỉnh McFarland 0.5 (tương ứng 107 cfu/ml) - Nhỏ 10 µl dung dịch vi khuẩn 107 vừa chuẩn bị vào giếng - Đậy nắp phiến, dán chặt mặt, cho phiến vào túi ziplock để đảm bảo an toàn chuyển khỏi tủ an toàn sinh học, cài túi khơng hồn tồn để khơng khí lưu thơng, đặt tủ ấm ni cấy 37oC - Theo dõi đọc kết quả: (chú ý lấy lấy phiến khỏi túi ziplock đọc kết hốt an sinh học cấp II, cho phiến vào túi ziplock trước cất phiến trở lại vào tủ ấm nuôi cấy) o Sau 9-10 ngày, đọc kết cho tất chủng có khuẩn lạc mọc giếng chứng Chụp ảnh kết o Các chủng chưa mọc, kiểm tra lại hàng ngày đọc kết quan sát khuẩn lạc mọc giếng chứng Chụp ảnh kết o Chú ý: Nếu đọc muộn kết khơng xác MIC giảm - Chủng bị nhiễm mốc khô nên cấy lại làm lại MICs PHỤ LỤC Hình 5: Mối tương quan yếu tố dự đốn thơng số dược động học (dạng log) PHỤ LỤC Kết thẩm định mơ hình dược động học: Thẩm định mơ hình dược động học (mơ hình 1.3.1) Mơ hình thẩm định dựa đồ thị goodness of fit: cụ thể tính khớp biểu đồ thể thơng qua biểu đồ nồng độ dự đốn – nồng độ quan sát mơ sau: Hình 1: Khớp nồng độ thực tế - nồng độ dự đốn thơng số quần thể mơ hình (1.3.1) Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ thực tế nồng độ dự đoán từ mơ hình quần thể cho thấy có mức độ tương quan tương đối yếu (R2 = 0,3025) Hình 2: Khớp nồng độ thực tế - nồng độ dự đoán thơng số cá thể mơ hình (1.3.1) Biểu đồ biểu diễn tương quan nồng độ quan sát với nồng độ ước đoán từ liệu cá thể thể cho kết khớp tốt (với R2 = 0,9784) Biểu đồ sai số dự đoán IWRES thể hình sau: Hình 3: Biểu đồ sai số dự đoán IWRES theo thời gian (trái) theo nồng độ (phải) mơ hình 1.3.1 Có thể thấy hai biểu đồ IWRES theo thời gian nồng độ, điểm có xu hướng phân bố quanh điểm phần lớn nằm khoảng -2 tới +2 Như vậy, mơ hình dược động học mơ hình phù hợp, dùng để xây dựng mơ hình Thẩm định mơ hình dược động học với thải trừ tn theo động học Michael-Menten (mơ hình 1.6) Hình 4: Khớp nồng độ thực tế - nồng độ dự đoán thơng số quần thể mơ hình 1.6 Hình 5: Khớp nồng độ thực tế - nồng độ dự đoán thơng số cá thể mơ hình 1.6 Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ thực tế nồng độ dự đốn từ mơ hình quần thể cho thấy có mức độ tương quan tương đối yếu (R2 = 0,3080) Biểu đồ biểu diễn tương quan nồng độ quan sát với nồng độ ước đoán từ liệu cá thể thể cho kết khớp tốt (với R2 = 0,9746) Hình 5: Biểu đồ sai số dự đoán IWRES theo thời gian (trái) theo nồng độ (phải) mơ hình 1.6 Ở hai biểu đồ IWRES theo thời gian nồng độ, điểm có xu hướng phân bố quanh điểm phần lớn nằm khoảng -2 tới +2 Hình 6: Biểu đồ visual predictive check plot (VPC) mơ hình 1.6 Kết cho thấy liệu mơ từ mơ hình dự đốn tốt nồng độ thuốc quan sát thực tế, mơ hình cuối tương đối phù hợp với liệu nồng độ thuốc quan sát ... hai thuốc chống lao hàng rifampicin isoniazid; tỉ lệ điều trị khỏi trường hợp vi khuẩn kháng thuốc giảm xuống 50 – 70% [73] Vi khuẩn siêu kháng thuốc kháng isoniazid, rifampicin kháng thuốc tiêm... nhân mắc lao Nam Phi điều trị với phác đồ bốn thuốc (isoniazid, pyrazinamide, ethambutol rifampicin) cho thấy: AUC pyrazinamide, rifampicin isoniazid 16 yếu tố quan trọng dự đốn tiêu chí hiệu dài... sàng vào năm 1966 trở thành thuốc quan trọng, thiếu phác đồ điều trị lao Rifampicin, kết hợp với isoniazid ethambutol, cho phép rút ngắn thời gian điều trị xuống tháng làm tăng tỉ lệ điều trị thành