Nghiên cứu của chúng tôi đã thiết lập được mô hình dược động học có ý nghĩa của pyrazinamid trên 129 bệnh nhân lao phổi. Mô hình kết quả thu được là mô hình dược động học 01 ngăn, hấp thu bậc một có thời gian trễ, thải trừ tuyến tính. Sai số dự đoán của mô hình được thể hiện theo sai số mũ. Thể tích phân bố và tốc độ thải trừ là 02 thông số có tương quan với nhau. Cân nặng trừ mỡ là yếu tố ảnh hưởng được cho là có liên quan đến sự khác nhau về V và Cl giữa các cá thể trong quần thể (Bảng 3.10).
4.3.1. Mô hình dược động học quần thể cấu trúc Số ngăn của mô hình
Mô hình 01 ngăn cho kết quả khớp với dữ liệu nồng độ - thời gian nhất (Bảng 3.4). Các nghiên cứu tương tự về dược động học quần thể của PZA trên bệnh nhân lao cũng cho kết quả tương tự. Đồng thời, các nghiên cứu cũng cho thấy mô hình 2 ngăn không cải thiện độ khớp của mô hình (-2LL hoặc OVF thay đổi không đáng kể ) do đó không được lựa chọn [9, 11, 27, 33, 48, 58, 61, 63].
Đặc điểm hấp thu
Khảo sát đặc điểm hấp thu của pyrazinamid của kết quả cho thấy mô hình hấp thu bậc 1 có thời gian trễ là mô hình phù hợp nhất (Bảng 3.5). Kết quả này phù hợp với đặc điểm của PZA được xét tới trong nghiên cứu là viên nén dùng đường uống, do đó quá trình hấp thu sẽ không diễn ra ngay lập tức. Một số nghiên cứu trên thế giới cho kết quả đặc điểm hấp thu của PZA phù hợp với mô hình hấp thu có ngăn chuyển tiếp [9, 11, 27, 33, 48, 61]. Trong khi đó, nghiên cứu của Alsultan và Peloquin
48
lại cho kết quả mô hình hấp thu bậc 1. Nguyên nhân cho sự khác biệt này có thể do chế độ lấy mẫu chưa đầy đủ ở giai đoạn hấp thu trong nghiên cứu [58, 63].
Mô hình sai số
5 dạng mô hình sai số dự đoán đã được khảo sát bao gồm: sai số cộng, sai số tỷ lệ, sai số hỗn hợp cộng – tỷ lệ loại 1 và 2, sai số mũ; kết quả cho thấy sai số mũ là sai số phù hợp nhất với mô hình (Bảng 3.6). Trong khi đó, các nghiên cứu tương tự cho kết quả là sai số kết hợp cộng – tỷ lệ hoặc sai số cộng. Một số nghiên cứu lựa chọn từ đầu mô hình sai số hỗn hợp cộng - tỷ lệ như: nghiên cứu của Abdelwahab và cộng sự trên bệnh nhân nữ mang thai nhiễm HIV [9], nghiên cứu của Chirewah trên bệnh nhân lao mắc kèm HIV [27], nghiên cứu của Denti trên 100 bệnh nhân lao tại Tanzania [33].
Nghiên cứu của Alsultan kiểm tra cả năm mô hình sai số và cho kết quả mô hình hỗn hợp cộng – tỷ lệ cho độ khớp mô hình tốt nhất [11]. Mô hình sai số cộng được lựa chọn trong nghiên cứu của Navarat Panjasawatwong và cộng sự trong nghiên cứu về dược động học quần thể của PZA trên trẻ em lao màng não [63].
4.3.2. Mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán
Mô hình dược động học được chọn là mô hình một ngăn, hấp thu có thời gian trễ và thải trừ tuyến tính với các thông số đặc trưng: ka, Tlag, V, Cl. Trong đó, đại lượng FFM là yếu tố dự đoán cho độ thanh thải (Cl) và thể tích phân bố (V).
Các yếu tố dự đoán
Yếu tố dự đoán được đưa vào mô hình để phân tích bao gồm: tuổi, giới tính, cân nặng, chỉ số BMI, cân nặng trừ mỡ, ALT, AST, thể lao, dạng viên nén sử dụng, tình trạng HIV.
Cơ sở lựa chọn các yếu tố dự đoán được dựa trên các nghiên cứu trước về dược động học quần thể của pyrazinamid. Các yếu tố đã được chứng minh liên quan đến kích thước cơ thể như: cân nặng, cân nặng trừ mỡ được coi là yếu tố tương quan với độ thanh thải và thể tích phân bố [11, 27, 48, 61]. Nghiên cứu của Peloquin cho thấy tốc độ thanh thải creatinin dự đoán cho độ thanh thải [9].
Nghiên cứu xét đến một số yếu tố dự đoán liên quan đến chức năng gan (AST và ALT) tuy nhiên chưa thấy sự cải thiện của mô hình một cách đáng kể, có thể do hai chỉ số này chưa đủ để phản ánh chức năng gan – cơ quan chuyển hóa chính của pyrazinamid. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân lao mới và
phương trình:
= + 1.99 ×
41.46 +
= + 1.68 × 41.46 +
So với các nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân lao khác, giá trị thể tích phân bố và tốc độ thải trừ trong mô hình kết quả thấp hơn các giá trị thu được trên: bệnh nhân lao mắc kèm HIV tại châu Phi (43,2 L và 3,35 L/h [9]; 43,8L và 3,39 L/h [33]);
bệnh nhân mắc bệnh lao đa kháng thuốc (V = 62,3 L và Cl = 4,28 L/h [61]); bệnh nhân lao trong nghiên cứu của Alsultan (Nam Phi, Uganda và Mỹ) với V có giá trị 46,5 L và 54 L lần lượt ở nữ giới và nam giới, Cl = 5,06 L/h [11]. Ngược lại, một số nghiên cứu trên trẻ em lại cho kết quả thể tích phân bố và tốc độ thải trừ thấp hơn. Nghiên cứu của McIlleron H và cộng sự trên 34 trẻ em mắc bệnh lao cho kết quả V
= 9,64 L và Cl = 1,08 L/h [58]. Một nghiên cứu khác của Navarat Panjasawatwong trên trẻ em lao màng não cho thấy V và Cl lần lượt là 7,38 L và 1,07 L/h [63]. Điều này cho thấy sự chênh lệch tương đối đáng kể về thể tích phân bố cũng như độ thanh thải giữa các quần thể và cộng đồng khác nhau. Trong đó có thể do sự khác biệt về kích cỡ cơ thể ở các nhóm dân cư khác nhau, có thể dẫn tới sự khác biệt về liều điều trị nói chung.
Chúng tôi đã đưa thêm thông số tương quan giữa hai thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên của thể tích phân bố và độ thanh thải (Bảng 3.6). Tuy trong một cá thể, V và Cl là hai đại lượng không có mối quan hệ trực tiếp (đồng nghĩa với việc một trong hai có thể bị thay đổi mà không ảnh hưởng tới đại lượng kia), thực tế V và Cl trong một quần thể lại có xu hướng biến thiên cùng nhau. Việc tính tới mối tương quan trên giúp cho khả năng mô phỏng của mô hình được chính xác hơn, tránh việc khi mô phỏng tạo ra trường hợp một cá thể có V cao nhưng Cl lại quá thấp. Bước xác định hiệp phương sai giữa các thông số là một bước quan trọng trong cải thiện tính chính
50
xác mô hình dược động học quần thể, được khuyến cáo thực hiện ngay từ bước xây dựng mô hình dược động học quần thể cơ bản [16, 20].
Cân nặng nói riêng hay kích thước cơ thể nói chung là một yếu tố được cho là có ảnh hưởng đến chức năng sinh học theo phương trình hàm mũ: Y = a.Wb (Y là chức năng sinh học; W: cân nặng; a,b : hằng số) [17]. Thể tính phân bố và tốc độ thanh thải của pyrazinamid liên quan đến cân nặng theo hàm mũ trên. Nhiều nghiên cứu về dược động học quần thể của pyrazinamid cũng sử dụng hàm mũ để mô tả dao động giữa các cá thể trên hai thông số V và Cl [9, 11, 27, 33, 48, 61]. Bên cạnh cân nặng, các biến khác liên quan đến kích thước cơ thể như: cân nặng lý tưởng, cân nặng trừ mỡ, cân nặng gầy, diện tích da, khối lượng gan cũng có thể sử dụng để dự đoán cho chức năng sinh học [17].
Hiện nay, liều lượng của pyrazinamid đã được chia theo khoảng cân nặng của từng cá thể với liều từ 20-30 mg/kg trên bệnh nhân lao phổi và khoảng 35 mg/kg trên bệnh nhân lao đa kháng thuốc [5]. Đã có những bằng chứng cho thấy cách định liều này sẽ dẫn tới nồng độ thuốc trong máu dưới mức tối ưu cũng như khả năng đạt các đích PK/PD thấp [11, 27]. Tuy nhiên, việc tăng liều cũng dẫn đến tăng nồng độ 5- hydroxypyrazinoic acid, hoạt chất chuyển hóa có độc tính tới gan của pyrazinamid [30]. Vì vậy, cách định liều với một đại lượng khác cũng đại diện cho kích thước cơ thể, không làm tăng liều dùng nhưng lại tăng khả năng đạt đích PK/PD của pyrazinamid là một hướng cải thiện vấn đề này. Đại lượng FFM được cho là đại lượng phù hợp để đại diện cho kích thước cơ thể trong tính thể tích phân bố và tốc độ thải trừ. FFM không tính đến cân nặng của mỡ vốn rất ít ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa bên trong cơ thể, do đó có thể ước tính các thông số V và Cl tốt hơn đặc biệt ở các quần thể nhẹ cân hoặc có quần thể có chênh lệch lớn về khối lượng mỡ [13]. Kết quả khảo sát mô hình của chúng tôi cho thấy, việc đưa FFM vào làm yếu tố dự đoán thay cho cân nặng cho thấy sự cải thiện rõ rệt về độ khớp mô hình (∆- 2LL lần lượt là -36,81 và -23,26) – Bảng 3.9. Chúng tôi đồng thời khảo sát một số yếu tố khác liên quan đến kích thước cơ thể như chiều cao và chỉ số BMI và cho thấy các yếu tố này cũng ảnh hưởng đến thể tích phân bố và cải thiện mô hình tuy nhiên độ giảm -2LL vẫn thấp hơn so với FFM (∆-2LL lần lượt là -27,09 và -9,68) – Bảng3.9. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới có xét FFM như một yếu tố ảnh hưởng của mô hình dược động học quần thể [27]. Như vậy, có thể sử dụng FFM như một yếu tố tính tới khi tính liều cho bệnh
trong mô hình dược động học quần thể của pyrazinamid. Các nghiên cứu trước đây sử dụng mô hình hấp thu có ngăn chuyển tiếp hoặc hấp thu bậc 1 đơn thuần. Wilkins và cộng sự trong quá trình xây dựng mô hình cấu trúc đã khảo sát mô hình hấp thu có Tlag tuy nhiên không cho thấy sự cải thiện khả năng dự đoán của mô hình [54].
Một điểm tương đồng trong nghiên cứu so với các mô hình trên thế giới là biến thiên cá thể ở các thông số đặc trưng cho quá trình hấp thu cao (ω_Ka = 141 % và ω_Tlag = 41% - Bảng 3.9) với khoảng tin cậy 95% của Ka từ 0,52 – 8,42 h-1 và Tlag từ 0,42-0,88 h. Nghiên cứu của Abdelwahab cho kết quả với mô hình hấp thu có ngăn chuyển tiếp cho kết quả số ngăn (NN) dao động từ 2,24 đến 7,71 và MTT (mean transit time – thời gian chuyển tiếp trung bình từ ngăn đầu tiên đến ngăn chính) năm trong khoảng 0,953 – 1,51 h (95% CI) [9]. Cùng với mô hình hấp thu có ngăn chuyển tiếp, nghiên cứu của Denti và cộng sự cho kết quả NN nằm trong khoảng 1,15
– 5,49 và MTT trong khoảng 0,78 – 1,33 h (90% CI) [33]. Kết quả của Chirewah và cộng sự lại cho thấy Ka và MTT có dao động thấp (3,0 – 4,27 với Ka và 0,46 – 0,61 h với MTT) tuy nhiên NN lại nằm trong khoảng dao động khá lớn (từ 7 – 52) [27].
Điều này gợi ý về sự biến thiên và khó dự đoán giữa các cá thể trong quá trình hấp thu của pyrazinamid. Một số nguyên nhân được cho là dẫn tới hiện tượng này bao gồm: dạng viên nén sử dụng; tình trạng bệnh mắc kèm [64].
Yếu tố dạng viên nén đã được đưa vào mô hình dược động học quần thể, tuy nhiên không thấy sự cải thiện mô hình đáng kể (∆-2LL = -0,85).
Bệnh mắc kèm, đặc biệt là HIV có ảnh hưởng lớn đến quá trình hấp thu cũng như dược động học của PZA. Với cơ chế tấn công vào các mô đường ruột, mô lympho tại ruột non của virus HIV, diện tích bề mặt tiếp xúc tại ruột non giảm dẫn đến giảm tốc độ và nồng độ hấp thu thuốc vào đường máu thông qua niêm mạc ruột [21]. Tình trạng nhiễm HIV đã được chúng tôi đưa vào kiểm tra ảnh hưởng đến mô hình và không ghi nhận sự cải thiện nào. Nguyên nhân có thể do số lượng bệnh nhân mắc HIV trong quần thể mẫu quá ít (1/129) không đủ để kết luận ảnh hưởng lên quần thể.
52
Nghiên cứu của Abdelwahab trên phụ nữ mang thai nhiễm HIV cũng không cho thấy ảnh hưởng của HIV đến dược động học của PZA. Nghiên cứu của Denti với 50% bệnh nhân mắc HIV cũng không thấy ảnh hưởng đáng kể của yếu tố này lên kết quả.
Kết quả cho thấy không có yếu tố ảnh hưởng nào có tác động đang kể lên hai thông số Ka và Tlag. Vì vậy, ở mô hình có yếu tố dự đoán, giá trị hai thông số cũng như biến thiên cá thể không thay đổi nhiều.