1.3.1. Nội dung phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể
Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc sự biến thiên nồng độ giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị liều của thuốc nghiên cứu.
Trước đây, các thông số dược động học thường được ước tính thông qua 02 phương pháp: “nạve pooled appoarch” gộp tất cả dữ liệu nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân để khớp mô hình dược động học và “two-stage appoarch” ước tính các thông số dược động học cá thể dựa trên chương trình lấy mẫu đày đủ rồi ước tính giá trị quần thể bằng trung bình các giá trị cá thể [73]. Cả hai phương pháp đều có một số hạn chế: cần phải có chương trình lấy mẫu đầy đủ với số lượng lớn mẫu trên bệnh nhân; tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiêm ngặt hạn chế sự khác biệt quá mức về dược động học giữa các cá thể, trong khi thực tế lâm sàng, sự khác biệt giữa các cá thể là tất yếu thậm chí là đáng kể.
Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể là phương pháp được phát triển vào những năm 1972 [59] nhằm khắc phục các vấn đề trên, trong đó dữ liệu được khớp vào các mô hình với số ngăn, kiểu hấp thu, thải trừ, sai số khác nhau. Kết quả của phương pháp cung cấp các thông số dược động học quần thể, đồng thời cho biết mức độ dao động giữa các cá thể và dao động trong một cá thể [59, 60].
Phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến (non-linear mixed effects modeling - NLMEM) –là phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể được áp dụng trong nhiều nghiên cứu. NLMEM cũng là phương pháp cốt lõi trong các phần mềm dược động học quần thể hiện nay. Theo đó, yếu tố phi tuyến tính (non-
10
linear) chỉ đến mối liên quan giữa biến phụ thuộc và biến độc lập có mối quan hệ không tuyến tính. Mô hình “ảnh hưởng hỗn hợp” (mixed effect) bao gồm hai thành phần cấu thành mô hình: thông số ảnh hưởng cố định (fixed-effect: thông số dược động học quần thể - có giá trị như nhau với mỗi cá thể) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random-effect: mô tả sự dao động giữa từng cá thể trong quần thể và khác biệt trong từng cá thể theo thời gian) [32, 57, 68]. Một số đặc điểm của dược động học quần thể đồng thời là ưu điểm so với dược động học truyền thống bao gồm [73, 74, 75]:
- Đối tượng nghiên cứu đa dạng, thực tế: tập trung hơn vào quần thể bệnh nhân đích, phản ánh chính xác dược động học quần thể của thuốc trên bệnh nhân.
- Thiết kế nghiên cứu linh hoạt: việc thiết kế sử dụng thuốc và lấy mẫu không quá chặt chẽ và nghiên ngặt. Các mẫu đều có thể được thu thập và được phân tích dù bệnh nhân dùng các mức liều khác nhau, thời điểm khác nhau. Số lượng bệnh nhân cũng thường ít hơn do đó có thể nghiên cứu cho các quần thể nhỏ: trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng,…
- Phân tích dữ liệu dễ dàng: có thể phân tích được cả dữ liệu từ chương trình lấy mẫu đầy đủ và lấy mẫu không đầy đủ; ước tính thông số và phương sai chính xác hơn.
Phương pháp này có một số nhược điểm như: phân tích thống kê phức tạp, xây dựng mô hình tốn thời gian và công sức, cần có kĩ năng và đào tạo trong phiên giải kết quả [75].
1.3.2. Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính bao gồm ba mô hình con (sub-model) là: mô hình dược động học cấu trúc, mô hình thống kê có sai số, và mô hình có yếu tố dự đoán. Tương ứng với ba mô hình này là ba bước chính trong quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể [20]:
Bước 1: Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc
Mô hình dược động học cấu trúc bao gồm các thông số đặc trưng: số ngăn, mô hình hấp thu, mô hình thải trừ. Để xây dựng mô hình cấu trúc, dữ liệu bao gồm liều lượng, nồng độ thuốc – thời gian sẽ được khớp lần lượt để xác định số ngăn cũng như đặc điểm hấp thu và thải trừ phù hợp nhất.
Bước 2: Xây dựng mô hình thống kê có sai số
chuẩn), mô hình mũ (các thông số phân bố log chuẩn), hoặc mô hình tỷ lệ [50, 68]. Thông thường, các thông số cá thể sẽ được mô tả theo mô hình phân bố log chuẩn [23].
• Mô hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ηi
• Mô hình mũ (Exponential model): Pi = Ppop.exp(ηi)
• Mô hình tỷ lệ (Proportional model): Pi = Ppop.(1+ηi)
• Mô hình log chuẩn (Lognormal model): log(Pi) = log(Ppop) + ηi Với Pi là thông số cả thể của bệnh nhân thứ i, Ppop là thông số quần thể, ηi là thông số ngẫu nhiên của bệnh nhân i, các giá trị này được giả định phân bố chuẩn, có trung bình bằng 0 và phương sai ω2.
- Mô hình mô tả dao động trong mỗi cá thể theo thời gian:
Các thông số dược động học cũng thay đổi theo thời gian trên từng cá thể, sự dao động này được mô tả tích hợp vào mô hình miêu tả dao động thông số giữa các cá thể [50]. Biểu thức mô tả dao động của thông số P của cá thể i, tại thời điểm k được biểu diễn như sau:
Pik = Ppop + ηi + κik; κ: biến đặc trưng cho dao động thông số cá thể theo thời gian.
- Sai số dự đoán của mô hình:
Từ mô hình dược động học có các thông số quần thể, cá thể cũng như các phương trình mô tả dao động, có thể đưa các trị số nồng độ tại các thời điểm (bao gồm thời điểm lấy mẫu thực tế), nồng độ này được gọi là nồng độ dự đoán của mô hình. Nồng độ dự đoán mô hình gồm hai loại: nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và nồng độ được dự đoán bởi thông số cá thể [8].
Nồng độ dự đoán sẽ luôn sai lệch với nồng độ thực tế do những nguyên nhân: một số sự khác biệt giữa các cá thể do nhiều yếu tố; sai số ngẫu nhiên trong phương pháp định lượng nồng độ [46]. Cụ thể, một số biểu thức biểu đạt mối quan hệ giữa nồng độ dự đoán và nồng độ thực tế như sau [50]:
• Mô hình cộng: Cobs = Cpred + ε 12
• Mô hình tỷ lệ: Cobs = Cpred + Cpred x ε
• Mô hình kết hợp cộng – tỷ lệ: Cobs= Cpred + Cpred x ε1 + ε2.
• Mô hình mũ hóa hoặc log hóa: log(Cobs) = log(Cpred) + ε1.
Trong đó:Cobs : nồng độ thực tế
Cpred : nồng độ dự đoán theo mô hình dược động học ε:thông số ngẫu nhiên của từng cá thể.
- Hiệp phương sai giữa các yếu tố ngẫu nhiên của các thông số dược động học quần thể (covariance/correlation between random effects):
Trong một cá thể, các thông số dược động học có thể không có quan hệ trực tiếp với nhau. Tuy nhiên trong quần thể các bệnh nhân, các mối tương quan giữa các tham số có thể quan sát được khi tồn tại hiệp biến chung ảnh hưởng đến nhiều hơn một tham số [60]. Trong xây dựng mô hình dược động học quần thể, việc xác định được mối tương quan giữa các thông số giúp cải thiện khả năng ước lượng của mô hình. Hệ số tương quan r giữa hai thông số A và B trong mô hình được tính bởi công thức
= ,
.
Với ωA,B là hiệp phương sai giữa A và B.
Bước 3: Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán
Các yếu tố dự đoán là các yếu tố thuộc về nhân khẩu học, triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng được cho rằng ảnh hưởng đến sự khác biệt trong thông số dược động học giữa các cá thể. Để tích hợp được các yếu tố này vào mô hình dược động học quần thể, phương pháp chủ yếu là phương pháp “theo từng bước” (stepwise) gồm hai bước: thêm từng bước (forward inclusion) theo sau là loại từng yếu tố một (backward elimination), theo đó các yếu tố ảnh hưởng sẽ lần lượt được đưa vào và loại bỏ khỏi mô hình, yếu tố nào có ảnh hưởng rõ rệt đến mô hình sẽ được giữ lại.
Cơ sở để quyết định giữ lại hoặc loại bỏ một yếu tố dự đoán là Test Likelihood Ratio và chỉ số -2LL (OFV).
Việc xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán nhằm mục đích: giải thích sự dao động ngẫu nhiên của các thông số giữa các cá thể; hiểu được nguyên nhân của sự dao động, từ đó áp dụng thiết kế liều, hiệu chỉnh liều cho những nhóm đối tượng bệnh nhân đặc thù; cái thiện đặc tính dự đoán của mô hình, không chỉ với dữ liệu bệnh nhân được phân tích, mà còn cải thiện được tính dự đoán cho các mô phỏng sau này trên quần thể bệnh nhân khác.
= ∏
=1 √2
Y:nồng độ thực tế; Ŷ: nồng độ dự đoán bơi mô hình; б2 là phương sai; n: số quan sát Tối đa hóa xác xuất cũng tương ứng với tối thiểu hóa trị số -2LL ( -2 log(L)).
-2LL càng thấp chứng tỏ mô hình khớp dữ liệu càng tốt.
Từ giá trị -2LL, trích xuất được các chỉ số thống kê khác nhau như điểm AIC, BIC cũng được sử dụng trong đánh giá mô hình, với θ là thông số từ mô hình và N là số lượng quan sát ta có:
AIC = -2LL + 2*θ BIC = -2LL + θ*log(N)
Hai chỉ số này khác -2LL ở điểm có xét thêm số thông số của mô hình và số quan sát. Chỉ số -2LL có khả năng ước tính cao dẫn đến chỉ số này thường giảm ở các mô hình phức tạp và nhiều thông số, vì vậy AIC và BIC được cho là phù hợp để so sánh các mô hình cấu trúc [8].
Như vậy, OFV (hay -2LL), AIC và BIC là 3 thông số thống kê chính được sử dụng trong khớp mô hình. Ý nghĩa của trị số BIC như sau: BIC > 10 – bằng chứng rất mạnh mẽ ủng hộ mô hình có BIC thấp hơn, 6 – 10: bằng chứng mạnh, 2 – 10 bằng chứng ủng hộ, 0 – 2: bằng chứng yếu. Sự giảm BIC ít nhất bằng 2 được coi là ngưỡng phù hợp để quyết định lựa chọn mô hình có BIC thấp hơn. Trị số AIC càng thấp, mô hình khớp dữ liệu càng tốt [59]. Chỉ số BIC được cho là phù hợp hơn nếu dữ liệu hạn chế [59].
Trong đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán, mô hình thêm yếu tố dự đoán và mô hình cơ bản trước đó sẽ được so sánh nhằm xác định yếu tố có ý nghĩa để giải thích sự dạo động của thông sô tương ứng hay không. Test thống kê được sử dụng là Likelihood Ratio. Trong đó hai mô hình bao gồm: mô hình chứa yếu tố dự đoán quan tâm, mô hình cơ bản sẽ được so sánh hai chỉ số -2LL tương ứng. Tủy vào độ chênh lệch giữa hai mô hình mà mức chênh lệch -2LL có ý nghĩa thống kê khác
14
nhau. Bảng 1.2 tóm tắt giá trị ∆-2LL tối thiểu cần có để có thể đạt được ý nghĩa thống kê tương ứng với các bậc tự do khác nhau.
Bảng 1.2. Ý nghĩa thông kê của test likelihood ratio
Df = 1 Df = 2 Df = 3
Một số chỉ số thống kê khác bao gồm:
- Các chỉ số liên quan đến ước tính thông số: sai số chuẩn khi ước tính thông số (standard error, SE), sai số chuẩn tương đối khi ước tính thông số (relative standard error, RSE), mức độ dao động thông số (coefficient of variation, %CV).
- Các chỉ số liên quan đến nồng độ dự đoán quan sát: sai số dự đoán
(prediciton error, PE), sai số dự đoán trung bình (mean prediction error, ME), trung bình tổng bình phương sai số dự đoán (mean square error, MSE), căn bậc hai tổng bình phương sai số dự đoán (root mean square error, RMSE). Với công thức như sau:
=
=