Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.3. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của pyrazinamide
Việc xây dựng mô hình dược động học quần thể dựa trên các dữ liệu về dược động học của PZA và thiết lập mô hình có yếu tố dự đoán được thực hiện bằng phần mềm MONOLIX Suite2019R2, phương pháp được sử dụng là phương pháp NLMEM. Ngoài ra, còn có thể sử dụng các phần mềm khác để xây dựng mô hình dược động học quần thể theo phương pháp này: NONEM, Phoenix.
Trước khi tiến hành xây dựng mô hình, dữ liệu được chuẩn hóa theo mẫu và định dạng của MONOLIX, bao gồm các thông tin: Mã bệnh nhân (ID); liều lượng (mg) (AMOUNT); trạng thái ổn định của nồng độ thuốc (STEADY STATE); khoảng đưa liều (INTERDOSE INTERVAL); thời điểm lấy mẫu (TIME); nồng độ tương ứng với từng thời điểm (OBSERVATION); các yếu tố dự đoán liên tục (CONTINUOS COVARIATE); các yếu tố dự đoán phân hạng (CATEGORICAL COVARIATE).
Bước 1: Xây dựng mô hình cấu trúc
Các giả định mô hình lần lượt được kiểm tra là:
- Số ngăn: một hoặc hai ngăn.
- Quá trình hấp thu: Hấp thu bậc 1 không có thời gian trễ (lag time), hấp thu bậc 1 có thời gian trễ, hấp thu bậc 1 có ngăn chuyển tiếp.
- Thải trừ: Thải trừ tuyến tính bậc 1.
- Đặc tính phân bố của biểu thức mô tả nồng độ của từng cá thể theo thời gian: phân bố chuẩn, phân bố logarit chuẩn.
Tiêu chí lựa chọn mô hình: dựa trên thông số -2LL, AIC, BIC, BICc. Trong đó, thuật ngữ “likelihood” (LL) chỉ khả năng mà nồng độ được tính từ mô hình dự đoán khớp với nồng độ quan sát. AIC, BIC, BICc là dẫn xuất từ -2LL nhưng đưa
Tiêu chí lựa chọn: dựa trên thông số BICc, biểu thức sai số nào cho BICc thấp nhất sẽ được lựa chọn để tiếp tục xây dự mô hình có yếu tố dự đoán.
Kiểm tra hiệp phương sai giữa các yếu tố ảnh hưởng ngẫu nhiên của thông số quần thể: Sử dụng mục Correlation có sẵn trong MONOLIX, kiểm tra lần lượt các cặp thông số lần lượt được giả định có tính tương quan với nhau.
Bước 3: Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán
Mô hình có yếu tố dự đoán được xây dựng theo phương pháp step-wise gồm
2bước: Thêm lần lượt (forward inclusion) và loại bỏ lần lượt (backward elimination.) - Các yếu tố dự đoán được đưa vào sàng lọc bao gồm:
• Tuổi, giới tính
• Cân nặng, chiều cao,
• Thể lao
• BMI (body mass index)
• FFM (cân nặng trừ mỡ) tính theo công thức Janmahasatian [13].
FFM (nam) = FFM (nữ) =
BWt: cân nặng (kg); BMI (body mass index) = â ặ ( )
ℎ ề 2( )
• Tình trạng HIV
• Loại viên thuốc sử dụng (Turbezid hoặc Pyrazinamide)
• Thói quen sử dụng rượu, thuốc lá.
• AST, ALT.
- Các yếu tố dự đoán liên tục được chuẩn hóa qua hàm log hóa hiệu chỉnh về các trị số trung bình.
24
Bước 3.1: Kiểm tra tính cộng tuyến giữa các yếu tố dự đoán
Giữa yếu tố là biến liên tục với biến liên tục được kiểm tra qua hệ số tương quan R. Giữa yếu tố là biến liên tục và biến phân hạng được kiểm tra qua trị số p, p
< 0,05 thể hiện mối tương quan có ý nghĩa.
Bước 3.2: Thăm dò tính tương quan giữa các thông số và yếu tố dự đoán.
Giữa thông số và biến phân hạng được đánh giá qua biểu đồ box-plot, giữa thông số và biến liên tục được đánh giá qua biểu đồ scatter. Các biểu đồ được dựng tự động trong MONOLIX trong mục “Individual parameters vs corvariates”.
Bước 3.3: Đưa các yếu tố dự đoán vào mô hình
Đưa các lần lượt từng yếu tố dự đoán vào mô hình: sử dụng thông số -2LL để kiểm định tính cái thiên ước đoán của mô hình. Yếu tố dự đoán được coi là có ý nghĩa nều -2LL giảm so với mô hình cơ bản tối thiểu 6,635, tương ứng với p < 0,01.
Yếu tố dự doán nào cho độ giảm -2LL cao nhất được đưa vào mô hình. Tiếp tục đưa các yếu tố dự đoán còn lại vào mô hình với điều kiện: không đưa các yếu tố có tính cộng tuyến với yếu tố có sẵn trong mô hình ( có R > 0,1 với hai biến liên tục, p <
0,05 với cặp liên tục phân hạng). Việc đưa các yếu tố dự đoán vào mô hình kết thúc khi không còn yếu tố nào cho độ giảm -2LL lớn hơn 6,635.
Bước 3.4: Loại các yếu tố ra khỏi mô hình
Sử dụng Test likelihood Ratio kiểm tra từng yếu tố dự đoán khi được đưa ra khỏi mô hình dược động học đầy đủ đã xây dựng ở bước 3.4. Yếu tố dự đoán được cho là có ý nghĩa và được giữ lại nếu -2LL tăng so với mô hình đầy đủ tối thiểu 10,828 đơn vị, ứng với p < 0,001.
Kết thúc bước 3.4 thu được mô hình dược động học quần thể cuối cùng.
Bước 4: Thẩm định mô hình kết quả Thẩm định mô hình thông qua các đồ thị:
Đồ thị khớp dữ liệu cá thể (individual fit): thể hiện tính khớp của nồng độ quan sát với đường cong nồng độ - thời gian được dựng bởi thông số của mô hình.
Đồ thị nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán: biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể, giữa nồng độ quan sát
vùng ngoại lai.
Bước 5: Phiên giải kết quả
Tóm tắt mô hình dược động học quần thể cuối cùng bao gồm: các thông số dược động học quần thể (gồm thông số, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính các thông số, mức dao động giữa các cá thể, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính mức dao động, sai số dự đoán của mô hình), phương trình thể hiện mối liên quan của yếu tố dự đoán với thông số dược động học quần thể.