Dãn xuất pyrazol hóa curcuminoid, phức chất với cu(i), cu(ii) và hoạt tính sinh học của chúng luận văn thạc sỹ hóa học

8 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN NGỌC TUẤN DẪN XUẤT PYRAZOL HÓA CURCUMINOID, PHỨC CHẤT VỚI CU(I), CU(II) VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CHÚNG LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC GIÁO DỤC VINH, 2012 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài: Các hợp chất pyrazol ngày sử dụng rộng rãi ứng dụng khác xúc tác, hố chất nơng nghiệp, tổng hợp dược, … Sự thu hút pyrazol dẫn xuất chúng tính đa dạng cấu trúc hợp chất cho phép tổng hợp loạt chất tương tự với nhiều phần khác công thức phân tử Sự thay đổi làm ảnh hưởng đến cấu trúc electron, dẫn đến mở rộng tính chất hợp chất có khung pyrazol Một số phân tử pyrazol có hoạt tính sinh học dùng y học, sử dụng làm dược phẩm làm thuốc chống ung thư, kháng khuẩn, chống viêm, kháng glycemi (antiglycemic), chống dị ứng kháng virus…[62,23,59,34,10,52] Những năm gần đây, năm có hàng trăm cơng trình nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học, đặc biệt hoạt tính chống ung thư pyrazol dẫn xuất chúng đăng tạp chí Hố học, Dược học, Y-sinh học… Polyhedron, Inorganica Chimica Acta, Inorganic Biochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Toxicology Applied Pharmacology, Bioinorganic Medicinal Chemistry, Journal of Inorganic Biochemistry… Các nghiên cứu tập trung chủ yếu vào việc tổng hợp pyrazol dẫn xuất chúng, nghiên cứu cấu tạo phương pháp khác thăm dị hoạt tính sinh học chúng Mục tiêu việc khảo sát hoạt tính sinh học tìm kiếm hợp chất có hoạt tính cao, đồng thời đáp ứng tốt yêu cầu sinh – y học khác không độc, không gây hiệu ứng phụ, không gây hại cho tế bào lành để dùng làm thuốc chữa bệnh cho người động vật nuôi Kết hợp với hướng nghiên cứu curcuminoid (hợp chất -đixeton thiên nhiên) chiết xuất từ củ nghệ ứng dụng rộng rãi y dược 10 thực phẩm, hy vọng việc chuyển hóa curcuminoid thành dẫn xuất pyrazol phức chất với kim loại chúng tạo hợp chất có hoạt tính sinh học đáng ý Mặc dù vậy, việc tách riêng curcuminoid khó khăn tốn kém, hợp chất có tính chất giống nhau, việc dẫn xuất hóa đồng thời curcuminoid khảo sát phức chất tạo thành chúng với ion Cu(I) Cu(II) có ý nghĩa thực tiễn so với hợp chất riêng biệt Vì vậy, để góp phần phần nhỏ vào việc tổng hợp nghiên cứu phức chất kim loại - pyrazol nhằm phát chất có hoạt tính sinh học, chúng tơi thực đề tài: “Dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid, phức chất với Cu(I), Cu (II) hoạt tính sinh học chúng” cho nội dung nghiên cứu luận văn tốt nghiệp Cao học Thạc sĩ chun ngành Hóa vơ Mục đích nghiên cứu: Nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ khả dẫn xuất hóa curcuminoid thành hợp chất pyrazol phản ứng với thiosemicarbazid xác định phức chất tạo thành hệ pyrazol – Cu(I) pyrazol – Cu(II) khảo sát hoạt tính kháng tế bào ung thư chúng Nội dung nghiên cứu: Trong luận văn này, thực nội dung nghiên cứu sau: - Dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid, tổng hợp hợp chất dẫn xuất pyrazol: pyrazol curcumin (PRC), pyrazol bis-demetoxycurcumin (PRbdC), pyrazol demetoxycurcumin (PRdC) phức chất chúng với Cu(I), Cu(II) - Nghiên cứu xác định thành phần cấu trúc phối tử phức chất Thăm dị hoạt tính sinh học phức chất, hoạt tính ức chế phát triển tế bào ung thư Đối tƣợng phạm vi nghiên cứu Phức chất Cu(I), Cu(II) với dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid Phƣơng pháp nghiên cứu: 11 Phương pháp phân tích tổng hợp lí thuyết: nghiên cứu tài liệu khoa học đối tượng nghiên cứu, phục vụ cho đề tài Nhóm phương pháp thực nghiệm: tiến hành nghiên cứu đối tượng thực nghiệm tổng hợp mẫu chất, phương pháp phổ đại, phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học in-vitro nhằm hoàn thành nhiệm vụ đề tài Nhóm phương pháp tốn học: tính tốn xử lí số liệu thực nghiệm, sử dụng phần mềm Excel, ChemBioDraw, Những đóng góp đề tài: + Dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid, tổng hợp hợp chất dẫn xuất pyrazol: pyrazol curcumin (PRC), pyrazol bis-demetoxycurcumin (PRbdC), pyrazol demetoxycurcumin (PRdC) + Tổng hợp phức chất chúng với Cu(I), Cu(II) Từ đó, nghiên cứu phức chất tổng hợp phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại, phương pháp phổ hấp thụ electron phương pháp phổ khối lượng, xác định công thức phân tử phối tử phức chất tạo thành + Bước đầu thử hoạt tính kháng ung thư phối tử phức chất dòng tế bào ung thư gan HEP– G2, ung thư phổi LU tế bào nhỏ, RD MCF7 Trên sở kết đạt được, chúng tơi hy vọng đóng góp phần nhỏ hiểu biết phức chất pyrazol, dẫn xuất pyrazol hoạt tính sinh học chúng 12 CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thiosemicacbazit pyrazol: 1.1.1 Thiosemicacbazit: Thiosemicacbazit chất rắn kết tinh màu trắng, nóng chảy 181-1830C Kết nghiên cứu nhiễu xạ tia X cho thấy phân tử có cấu trúc sau: (1) Góc liên kết Mật độ điện tích H2N (2) d NH a C c H2N b S (1) o a=118.8 o b=119.7 o c=121.5 o d=122.5 N = (2) N = C(4) = N = S = -0.051 0.026 -0.154 0.138 -0.306 (4) Trong nguyên tử N(1), N(2), N(4), C, S nằm mặt phẳng Ở trạng thái rắn, phân tử thiosemicacbazit có cấu hình trans (nguyên tử S nằm vị trí trans so với nhóm N(1)H2 ) [1] Khi thay nguyên tử hidro nhóm N(4)H2 gốc R khác ta thu dẫn xuất thiosemicacbazit Ví dụ 4-phenyl thiosemicacbazit, 4-etyl thiosemicacbazit, 4-metyl thiosemicacbazit,… Trong môi trường bazơ, thiosemicacbazit tồn cân tautome: Liên kết C- S có độ bội lớn 2, liên kết C –N1, C – N2 có độ bội lớn 1, liên kết khác có độ bội gần Chính liên hợp góp phần làm cho phân tử thiosemicacbazit liên kết phối trí mạnh với ion 13 kim loại qua nguyên tử lưu hu nh nguyên tử nitơ tạo thành phức chất 1.1.2.Pyrazol: Thuật ngữ pyrazol đưa Ludwig Knorr năm 1883 Pyrazol chất cho dãy hợp chất vòng thơm đơn giản hữu hợp chất dị vòng đặc trưng cấu trúc vòng cạnh với thành phần bao gồm ba nguyên tử cacbon hai nguyên tử nitơ vị trí liền kề Các hợp chất phân loại ankaloid, xác định có tác dụng dược lý thể người, hợp chất tự nhiên Năm 1959, pyrazol tự nhiên 1-pyrazolyl-alanine phân lập từ hạt giống dưa hấu [28] Pyrazole Các dẫn xuất pyrazol từ lâu có ứng dụng hóa chất nơng nghiệp ngành cơng nghiệp dược phẩm thuốc diệt cỏ hoạt chất dược phẩm Sự thành công gần chất ức chế COX-2 pyrazol tiếp tục nhấn mạnh tầm quan trọng hợp chất dị vịng hóa dược Những năm gần đây, quan tâm ngày tăng pyrazol lĩnh vực dược phẩm Nhiều nghiên cứu ban đầu phát thuộc tính pyrazol chất ức chế dehydrogenase rượu [51], chất có khả chống dị ứng [62,23], tác nhân giảm đau [59], chống viêm [34] Một cách tổng hợp hợp chất pyrazol dùng hidrazin hay sản phẩm ngưng tụ với hợp chất dicacbonyl [47] theo sơ đồ hình 1.1 : 14 Hình 1.1: Cơ chế cộng hợp hiradzin sản phẩm chúng (phenyl hydrazin, 2,4-dinitrophenyl hydrazin, carbohydrazit, 2-hydrazino pyridin, 2-Furoic hydrazit) 1.1.3 Phức chất kim loại chuyển tiếp với dẫn xuất pyrazol: Phức chất kim loại chuyển tiếp ngày quan tâm, đặc biệt việc nghiên cứu cấu trúc phân tử ảnh hưởng đến hoạt tính kháng ung thư hợp chất này, phát Rosenberg et al [10,52] hoạt tính chống ung thư phức chất cisplatin Mặc dù cisplatin có hoạt tính tuyệt vời chống lại nhiều loại ung thư khác nhau, độc tính 15 mối quan tâm lớn nhà khoa học Vì lý nhà nghiên cứu tiếp tục tìm kiếm hợp chất độc 1.1.3.1 Phối tử hai càng: Các phức chất mô tả phần có ion kim loại liên kết với phối tử hai có vịng pyrazol phối tử 1-17 (Hình 1.2) Hình 1.2 Cấu trúc Phối tử hai (1-17) Một số kiểu phối tử phức chất đề cập đến chi tiết sau  Một pyrazol amin béo: Phối tử tổng hợp, nhiên, việc điều chế phức chất paladi(II) đồng (II) làm phân hủy phối tử [11]  Một pyrazol pyridin: Pyrazolylmethylpyridin - 5, dễ dàng tạo thành phức chất tỷ lệ 1:1 với PdCl2 [35] Sử dụng phối tử 4, tách phức chất có cấu dạng ghế ruthenium (II) [Ru(η6-C6H6)(3)Cl][PF6] [Ru(η6-C6H6)(4)Cl][PF6], 16 cấu trúc phức xác định phổ 1H-NMR dung dịch CD3CN [57] Sử dụng phối tử 3, để tổng hợp phức chất cobalt (II) (S= 3/2) nickel (II) (S=1) người ta thu phức chất [Co(3)Cl2], [M(3)2Cl2].4H2O (M= Co Ni ) [M(3)3][ClO4]2.H2O (M= Co Ni) [41] Việc tổng hợp nghiên cứu tính chất hợp chất nitrit liên kết với đồng(II) [Cu(4)2(NO2)][ClO4] thực [42] Cấu trúc phần cation cho thấy nguyên tử kim loại phối trí với hai nguyên tử nitơ pyridyl, hai nguyên tử nitơ pyrazol nguyên tử oxy NO Phức chất đồng (II) mơ tả hình chóp vng bị biến dạng Tính chất quang , tính chất từ, tính oxi hóa khử [Cu(4)2(NO2)][ClO4] nghiên cứu Hình 1.3 Cấu trúc tinh thể [Co(3)2Cl2].4H2O Phối tử 6, phối tử linh động (Hình 1.4) chuyển đổi qua lại hai cấu dạng thuyền phức chất Pd(6)Cl2 [35] Cấu trúc đơn tinh thể Pd(6)Cl2 xác định phương pháp X-ray 1330 K cho thấy có liên kết phối tử với nguyên tử palladi dạng vng phẳng với độ dài liên kết bình thường [35] Vì vậy, dự đốn xuất tương tác nhằm bố trí ngun tử khơng gian để khơng gây biến dạng liên kết Vòng chelat chứa nguyên tử palladi tồn cấu dạng thuyền (b hình 3) Hai mặt phẳng vịng pyrazol pyridin có xu hướng lệch góc khoảng 71° Phối tử dễ dàng tạo phức chất tỷ lệ 1:1 với PdCl 2, cho kết tương tự với phối tử 3-5 [35] 17 Hình 1.4 Sự chuyển đổi qua lại hai cấu dạng thuyền phức chất Pd(6)Cl2  Một pyrazol imidazol: Các phức chất thu PtMe2(8) fac-PtIMe3(8) công bố [8]  Một pyrazol benzimidazol: Các phức chất phối tử chưa công bố [11] Tuy nhiên phối tử 10 tạo thành loạt phức chất: Fe(10)2(ClO4)2.C2H5OH, Ni(10)2(NCS)2.H2O, Cu(10)2(ClO4)2, Cu(10)(NCS)(ClO4), Pd(10)Cl2 [11] Phối tử 11 tổng hợp vài phức chất như: Pd(11)Cl2 không tan nước; Cu(11)2(ClO4)2 Ni(11)2(ClO4)2.C2H5OH [11] Phức chất niken (II) [36] có cấu trúc bất đối xứng cation Ni(11)2(ClO4) (Hình 4) Hình 1.5 Phân tích X-ray cấu trúc tinh thể hai cation isomeric Ni(11)2(ClO4)2.C2H5OH  Một pyrazol isoxazol: Phản ứng phối tử 12 với [PdCl4]2- tạo thành [Pd(12)Cl2], phối tử có lẽ liên kết với palladi thông qua hai nguyên tử nitơ pyrazol isoxazol [11] Tương tự phối tử 13 14 tạo phức với palladi(II) Phổ H-NMR [Pd(13)Cl2] cho thấy có hai dạng: [Pd(13)Cl2] [Pd2(13)2Cl4], với tỷ lệ gần 4:1 Cấu trúc tinh thể [Pd(14)Cl2] cho thấy chúng phức chất dạng cis-diclo với phối tử hai 71 Pic phân tử m/z = 980,2832, ứng với phức H2Cu2Cl6(C20H18N2O2)2 (M = 979), công thức cấu tạo biểu diễn: Pic phân tử m/z = 999,3730, ứng với công thức Cu2Cl4(C21H20N2O4)2 (M= 998), với cấu trúc đề nghị sau: 72 Hình 3.11 Phổ ESI- MS phức Cu(II) với dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid Pic phân tử m/z = 805,3442, ứng với công thức CuCl2(C20H18N2O3)2 ( M = 804), cấu trúc đề nghị là: 73 Pic phân tử m/z = 832,2444, ứng với cơng thức CuCl2(C21H20N2O3)2 ( M= 831), có cấu trúc: Hình 3.11 Tiếp theo 74 Điều hoàn toàn phù hợp với việc Cu(II) dễ dạng tạo phức chất có cấu trúc dạng vng phẳng Do đó, dễ dàng tạo phức đơn nhân phức hai nhân Ngoài phổ khối lượng phức Cu(II) xuất pic phân tử m/z = 1045 m/z =667,607,637, theo ứng với lượng nhỏ phân tử phối tử đime hóa trime hóa liên kết hidro m/z= 1045 m/z = 667 75 Hình 3.11 Tiếp theo 3.4 Hoạt tính sinh học phức chất dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid với Cu(I) Cu(II) Các kết thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ung thư dòng tế bào nêu bảng 3.8 Bảng 3.8 Kết thử nghiệm độc tính tế bào Dịng tế STT Ký hi u mẫu DMSO Chứng ( ) Cell survival (%) Hep-G2 Lu RD MCF7 Kết luận 100,00,0 100,00,0 100,00,0 100,00,0 0,30,04 1,80,2 0,50,07 0,80,03 Cu(I)(PRC)2 Dương tính Dương tính 48,20,3 92,70,6 86,30,4 97,20,7 dịng Hep-G2 L2-PRC 99,50,7 99,71,1 98,70,9 98,90,3 Âm tính Cu(II)(PRC)2 98,71,2 97,30,5 93,21,1 99,50,9 Âm tính Tiến hành xác định số IC50 mẫu phức chất Cu(I) với dẫn xuất pyrazol curcuminoid, kết nêu bảng 3.9 76 Bảng 3.9 Kết xác định IC50 phức chất Cu(I) STT Ký hi u mẫu Dòng tế Giá tr IC50 (g/ml) Hep-G2 Lu RD MCF7 0,27 0,11 0,21 Chứng ( ) 0,22 Cu(I)(PRC)2 4,87 Kết luận Dương tính Dương tính >5 >5 >5 dịng Hep-G2 Kết cho thấy có phức chất Cu(I) với dẫn xuất pyrazol curcuminoid có khả kháng tế bào ung thư gan Hep-G2 với giá trị IC50 4,87 µg/ml Phức Cu (I) có khả kháng tế bào ung thư Hep-G2 phối tử dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid khơng có khả kháng tế bào ung thư Hep-G2, chứng tỏ ion kim loại Cu(I) có vai trị quan trọng hoạt tính kháng tế bào ung thư So sánh với kết nghiên cứu nhận thấy phức chất Cu(I) nói chung có hoạt tính gây độc tế bào ung thư cao hẳn so với phức tương tự Cu(II) Đây điểm đáng quan tâm để có nghiên cứu phức chất Cu(I) 77 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu đưa số kết luận sau: - Đã dẫn xuất hóa pyrazol curcuminoid tổng hợp phức chất với Cu(I) Cu(II) - Phân tích phổ hồng ngoại, phổ hấp thụ electron, phổ khối lượng xác định phức chất Cu(I), Cu(II) với dẫn xuất pyrazol hóa curcumin có cơng thức là: m/z thực nghi m Dự đoán phân t 499.2452 H[CuCl2C21H20N2O4] 419.1512 CuClC19H16N2O3 455.1786 CuCl2C20H19N2O2 907.2603 Cu2Cl4(C20H18N2O2)2 980.2832 H2Cu2Cl6(C20H18N2O2)2 999.3730 Cu2Cl4(C21H20N2O4)2 - Thử nghiệm in vitro độc tính tế bào phức chất dẫn xuất pyrazol với Cu(I) cho thấy chất có khả tiêu diệt tế bào ung thư gan HepG2 Phức chất Cu(I) với dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid có IC50 4,87 g/ml 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO I Tiếng Vi t Trịnh Ngọc Châu (1993), Luận án phó tiến sĩ Hoá học, Trường đại học Khoa học Tự nhiên Nguyễn Hoa Du, Nguyễn Văn Hồn (2009),Tạp chí Hóa học, T 47 (4A), tr 773 – 777 Lê Chi Kiên (2006), Hỗn hợp phức chất, NXB Đại Học Quốc Gia Hà Nội Dương Tuấn Quang (2002), Luận án tiến sĩ Hoá học, Viện Hoá học, Trung tâm khoa học Tự nhiên Công nghệ quốc gia Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp vật lí ứng dụng hóa học, NXB Đại học Quốc gia, Hà Nội Phan Thị Hồng Tuyết (2007), Luận án tiến sĩ Hoá học, Viện Hoá học, Viện khoa học công nghệ Việt Nam II Tiếng Anh: Broomhead JA, Rendina I, Sterns M (1992) Dinuclear complexes of platinum with the 4,4‟-dipyrazolylmethane ligand Synthesis, characterization, and x-ray crystal structure of.gamma.-bis(4,4‟dipyrazolylmethane-N,N‟)bis[dichloroplatinum(II)]-N,Ndimethylformamide (1/2) and related complexes Inorg Chem 31:1880– 1889 P.K Byers, A.J Canty, R.T Honeyman, A.A Watson, J Organomet Chem 385 (1990) 429 and references therein Ram K.Agarwal,1 Lakshman Singh, and Deepak kumar Sharma2, (2005) “Synthesis, Spectral, and Biological properties of copper(II) 79 complexes of thiosemicarbazones of Schiff bases derived from 4aminoantipyrine and aromatic aldehydes”, Hindawi Publishing corporation Bioinorganic chemistry and application ID 59509, pp 1-10 10 Rosenberg B, van Camp L, Krigas T (1965) Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode Nature 205:698–699 11 A A Watson, D.A House, P.J Steel, Aust J Chem 48 (1995) 1549 and references therein 12 R Alsfasser, H Vahrenkamp, Inorg Chim Acta 209 (1993) 19 13 P.M van Berkel, W.L Driessen, R Ha ăma ¨la ¨ inen, J Reedijk, U Turpeinen, Inorg Chem 33 (1994) 5920 14 H.L Blonk, W.L Driessen, J Reedijk, J Chem Soc Dalton Trans (1985) 1699 15 Braddock PD, Connors TA, Jones M, Khokhar AR, Melzack DH, Tobe ML (1975) Structure and activity relationships of platinum complexes with anti-tumour activity Chem-Biol Interact 11:145–161 16 Broomhead JA, Rendina I, Webster LK (1993) Dinuclear complexes of platinumhaving anticancer properties DNA-binding studies and biological activity of Bis(4,4‟-dipyrazolylmethane-N,N‟)- bis[dichloroplatinum(II)] and related complexes J Inorg Biochem 49:221–234 17 Broomhead JA, Camm G, Sterns M, Webster L (1998) Dinuclear complexes of first transition series metals with 4,4‟-dipyrazolylmethane: characterisation, DNA binding and anticancer properties Inorg Chim Acta 271:151–159 80 18 Budzisz E, Malecka M, Nawrot B (2004a) Synthesis and structure of highly substituted pyrazole ligands and their complexes with platinum(II) and palladium(II) metal ions.Tetrahedron 60:1749–1759 19 Budzisz E, Krajewska U, Rozalski M, Szulawska A, Czyz M, Nawrot B (2004b) Biological evaluation of novel Pt(II) and Pd(II) complexes with pyrazole-containing ligands Eur J Pharmacol 502:59–65 20 A.J Canty, P.R Traill, R Colton, I.M Thomas, Inorg Chim Acta 210 (1993) 91 and references therein 21 A.J Canty, R.T Honeyman, J Organomet Chem 387 (1990) 247 22 Ciesielska E, Szulawska A, Studzian K, Ochocki J, Malinowska K, Kik K, Szmigiero L (2006) Comparative studies on the mechanism of cytotoxic action of novel platinum II complexes with pyrazole ligands J Inorg Biochem 100: 1579–1585 23 Di Parsia MT, Suarez C, Vitolo MJ, Marquez VE, Beyer B, Urbina C, Hurtado I (1981) Synthesis and study of the potential antiallergic activity of some pyrazole derivatives J Med Chem 24:117–119 24 C Dowling, V.J Murphy, G Parkin, Inorg Chem 35 (1996) 2415 25 W.L Driessen, Recl Trav Chim Pays-Bas 101 (1982) 441 26 W.L Driessen, W.G.R Wiesmeijer, M Schipper-Zablotskaja, R.A.G de Graaff, J Reedijk, Inorg Chim Acta 162 (1989) 233 27 W.L Driessen, R.A.G de Graaff, W.G.R Wiesmeijer, Acta Crystallogr Sect C 43 (1987) 2319 28 Eicher T, Hauptmann, S, (2003), Edition IInd, „The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, Applications‟, WileyVCH, ISBN 3527307206 81 29 Gama S, Mendes F, Marques F, Santos IC, Carvalho MF, Correia I, Pessoa JC, Santos I, Paulo A (2011) Copper(II) complexes with tridentate pyrazole-based ligands: synthesis, characterization, DNA cleavage activity and cytotoxicity J Inorg Biochem 105:637–644 30 Graham J,MuhsinM, Kirkpatrick P (2004) Oxaliplatin Nat Rev Drug Discov 3:11–12 31 W.G Haanstra, W.L Driessen, M van Roon, A.L.E Stoffels, J Reedijk, J Chem Soc Dalton Trans (1992) 481 32 Harrap KR (1985) Preclinical studies identifying carboplatin as a viable cisplatin alternative Cancer Treat Rev 12:21–23 33 W Henderson and J.S McIndoe (2005) Mass Spectrometry of Inorganic, Coordination and Organometallic Compounds John Wiley & Sons, Ltd ISBNs: 0-470-85015-9 (HB); 0-470-85016-7 (PB) 34 Hirschmann R, Buchschacher P, Steinberg NG, Fried JH, Ellis R, Kent GJ, Tishler M (1964) Synthesis and structure of steroidal Pregn-4-enoand 5a-Pregnano [3,2-c] pyrazoles A novel class of potent antiinflammatory steroids J Am Chem Soc 86:1520–1527 35 D.A House, P.J Steel, A.A Watson, Aust J Chem 39 (1986) 1525 36 D.A House, P.J Steel, A.A Watson, J Chem Soc Chem Commun (1987) 1575 37 Josefina Pons, Arafa Chadghan, Jaume Casabo ´, Angel Alvarez-Larena, Joan Francesc Piniella, Josep Ros (2001) Cu(II) complexes with pyrazole-derived ligands Crystal structure of {[diaquanitrato(3-phenyl5-(2-pyridyl)pyrazole)]copper(II)} nitrate Polyhedron 20: 2531–2536 82 38 Kelland LR, Sharp SY, O‟Neill CF, Raynaud FI, Beale PJ, Judson IR (1999)Mini-review: discovery and development of platinum complexes designed to circumvent cisplatin resistance J Inorg Biochem 77:111– 115 39 Keter FK, Kanyanda S, Darkwa J, Rees DJG, Meyer M (2008) In vitro evaluation of dichloro-bis(pyrazole)palladium(II) and dichloro- bis(pyrazole)platinum(II) complexes as anti-cancer agents Cancer Chemother Pharmacol 63:127–138 40 Kidani Y, Noji M, Tashiro T (1980) Antitumor activity of platinum(II) complexes of 1,2-diamino-cyclohexane isomers Gann 71:637–643 41 Lal T.K, R Mukherjee, Polyhedron 16 (1997) 3577 42 T.K Lal, J.F Richardson, M.S Mashuta, R.M Buchanan, R Mukherjee, Polyhedron 16 (1997) 4331 43 S Mahapatra, N Gupta, R Mukherjee, J Chem Soc Dalton Trans (1991) 2911 44 M.R Malachowski, M.G Davidson, Inorg Chim Acta 162 (1989) 199 45 Marisa Belicchi Ferrai, Franco Bisceglie, Giorgio Pelori, Monica Sassi, pieralberto Tarasconi, Mara Cornia, Silvia Capacchi, Roberto Albertini, Silvana Pinelli (2002), “ Synthesis, characterization and X-ray structures of new antiproliferative and proapoptotic natural aldehydethiosemicarbazone and their nickel (II) and copper(II) complexes”, Journal of Biochemistry 90, pp 113-126 46 Marisa Belicchi Ferrai, Franco Bisceglie, Giorgio Pelori, Pieralberto Tarasconi, Roberto Albertini, Silvana Pinelli (2001),” New methyl pyruvate thiosemicarbazone and their copper and zinc complexes: 83 Synthesis, characterization, X-ray structures and biological activity”, Journal of Biochemistry 87, pp 137-147 47 Nuha Abdel-Rahman Mehdawi (2010).Curcumin Based Diazoles And oxazoles with potential antibacterial activities An-Najah National University 48 Onoa GB, Moreno V, Font-Bardia M, Solans X, Pe ´rez JM, Alonso C (1999) Structural and cytotoxic study of new Pt(II) and Pd(II) complexes with the bi-heterocyclic ligand mepirizole J Inorg Biochem 75:205–212 49 Y.C.M Pennings, W.L Driessen, J Reedijk, Polyhedron (1988) 2583 50 Y.C.M Pennings, W.L Driessen, J Reedijk, Acta Crystallogr C44 (1988) 2095 51 Pereira EF, Aracava Y, Aronstam RS, Barreiro EJ, Albuquerque EXJ (1992) Pyrazole, an alcohol dehydrogenase inhibitor, has dual effects on N-methyl-D-aspartate receptors of hippocampal pyramidal cells: agonist and noncompetitive antagonist Pharmacol Exp Ther 261:331–340 52 Rosenberg B, van Camp L, Trosko JE, Mansour VH (1969) Platinum compounds: a new class of potent antitumour agents Nature (London) 222:385–386 53 Sakai K, Tomista Y, Ue T, Goshima K, Ohminato M, Tsubomura T, Matsumoto K, Ohmura K, Kawakami K (2000) Syntheses, antitumor activity, and molecular mechanics studies of cis-PtCl2(pzH)2 (pzH=pyrazole) and related complexes Crystal structure of a novel Magnus-type double-salt [Pt(pzH)4][PtCl4][cis-PtCl2pzH)2]2 involving two perpendicularly aligned 1D chains Inorg Chim Acta 297:64–71 84 54 J.W.F.M Schoonhoven, W.L Driessen, J Reedijk, G.C Verschoor, J Chem Soc Dalton Trans (1984) 1053 55 Segapelo TV, Guzei IA, Spencer LC, Van Zyl WE, Darkwa J (2009) (Pyrazolylmethyl)pyridine platinum(II) and gold (III) complexes: synthesis, structures and evaluation as anti-cancer agents Inorg Chim Acta 362:3314–3324 56 S.-C Sheu, M.-J Tien, M.-C Cheng, T.-I Ho, S.-M Peng, Y.-C Lin, J Chem Soc Dalton Trans (1995) 3503 57 Shirin Z, R.Mukherjee, J.F Richardson, R.M Buchanan, J Chem Soc Dalton Trans (1994) 465 58 T.N Sorrell, M.R Malachowski, Inorg Chem 22 (1983) 1883 59 Takabatake E, Kodama R, Tanaka Y, Dohmori R, Tachizawa H,Naito T (1970) The metabolic fate of 1-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-3methyl-5-methoxypyrazole (mepirizole, DA-398) in rats and rabbits Chem Pharm Bull 18:1900–1907 60 Tarlok S Lobana , *, Sonia Khanna a, Ray J Butcher b, A.D Hunter c, M Zeller (2006) “Synthesis, crystal structures and multinuclear NMR spectroscopy of copper(I) complexes with benzophenone thiosemicarbazone”, Polihedron 25 2755-2763 61 Tobe ML, Khokhar AR (1977) Structure, activity, reactivity and solubility relationships of platinum diamine complexes.J Clin Hematol Oncol 7:114–137 62 Vitolo MJ, Marquez VE, Hurtado I (1978) trans-2,3b, 4,5,7,8b,9,10Octahydronaphtho[1,2-c:5,6-c‟]dipyrazole, a antiallergic compound J Med Chem21:692–694 new orally active 85 63 Vladimir B Arion, Michael Jakupec (2002) “Synthesis, structure, spectroscopic and in vitro antitumor studies of a novel gallium(III) complexes with 2-acetylpyridine N-dimethylthiosemicarbazone”, Juornal of Inorganic Biochemistry 91 pp 298-305 64 A.A Watson, D.A House, P.J Steel, Inorg Chim Acta 130 (1987) 167 65 Wheate NJ, Collins JG (2003) Multi-nuclear platinum complexes as anti-cancer drugs Coord ChemRev 241:133–145 ... hoạt tính sinh học dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid phức chất chúng với Cu(I) Cu(II): Các thí nghiệm thử hoạt tính sinh học mẫu nghiên cứu thực Phòng Sinh học thực nghiệm – Viện Hóa học hợp chất. .. nhỏ vào việc tổng hợp nghiên cứu phức chất kim loại - pyrazol nhằm phát chất có hoạt tính sinh học, chúng tơi thực đề tài: “Dẫn xuất pyrazol hóa curcuminoid, phức chất với Cu(I), Cu (II) hoạt tính. .. Cu(HL1)2X2.EtOH với phức chất (3) X=Cl, phức chất (4) khí X=Br ; Các phức chất Cu(HL)X2 với HL=HL0, X=Cl phức chất (5), HL=HL0, X=Br phức chất (6); với HL=HL1, X=Cl phức chất (7) ,và HL=HL1, X=Br phức chất