HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH CỦA MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ HÔ HẤP DƯỚI PGS.TS BS LÊ TIẾN DŨNG BỆNH ViỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH CỦA MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ HÔ HẤP DƯỚIPGS.TS.. Cơ chế kháng viêm liên quan đến Macrolide– Macrolide ảnh hưởng đến một số quá trình khán

HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH CỦA MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ HÔ HẤP DƯỚI

PGS.TS BS LÊ TIẾN DŨNG

BỆNH ViỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM – ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

Tác dụng kháng viêm

và Điều biến miễn dịch của Kháng sinh nhóm Macrolide

Các tác dụng của macrolide – Giới thiệu

khuẩn của bệnh lý

của các kháng sinh nhóm macrolide

miễn dịch khác nhau giữa các kháng sinh trong nhóm

khác nhau (vòng 14C như roxithromycin/clarithromycin > vòng 15C > vòng 16C)

khuẩn

Cơ chế kháng viêm liên quan đến Macrolide

– Macrolide ảnh hưởng đến một số quá trình kháng viêm:

 Điều chỉnh sự sản xuất các cytokine

 Ức chế sự tập trung/ di chuyển của bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT)

 Giảm sự sản xuất chất oxy hoá của BCĐNTT

 Tác động khác: giảm hoạt tính TNFa, IFNg, chất đối kháng thụ thể IL-1, GMCSF (yếu tố kích thích quần thể đại thực bào - bạch cầu hạt)

Soichiro Kanoh et al Clinical Microbiology Reviews, July 2010 (21)

Clarithromycin – Các tác dụng điều biến miễn dịch

natural killer cell)

Tác dụng của Macrolide lên nồng độ IL-8

 Tác dụng của Il-8

– Tập trung và hoạt hoá BCĐNTT tại

các vị trí viêm (còn có thêm bạch

cầu ưa base và lympho T)

 Kohyama et al.: clarithromycin và

erythromycin có tác dụng ức chế phụ

thuộc nồng độ lên sự phóng thích IL-8

bởi BC ưa acid

Tác dụng của Macrolide lên hoạt tính TNFa

– Điều hoà quá trình sốt, shock, sự hao mòn (wasting)

– Cảm ứng các chất phản ứng pha cấp với IL-1 và IL-6

– Hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính, BC ưa acid và đại thực

bào

TNFa (roxithromycin cũng có thể)

Matsuoka N, et al Clin Exp Immunol 1996; Morikawa K, et al Antimicrob Agents Chemother 1996;

Iino Y, et al Ann Otol Rhinol Layngol 1992 (Suppl); Schultz MJ, et al Antimicrob Agents Chemother 1998; Bailly S, et al Antimicrob Agents Chemother 1991; Kita E, et al J Antimicrob Chemother 1993; Konno S, et al Int Arch Allergy Immunol 1994.

Tác dụng của Macrolide lên Bạch cầu đa

oxy hoá của BCĐNTT

Abdelghaffar H, et al J Immunology 1997; Abdelghaffar H, et al

J Antimicrob Chemother 1996; Vazifeh D, et al Antimicrob Agents Chemother 1998.

Mikamo H, et al Chemotherapy 1998.

NF  B và AP-1 – Đích tác động ở mức độ phân

tử của Clarithromycin trong quá trình điều

biến miễn dịch

hấp như: Hội chứng suy hô hấp ở người lớn, nhiễm trùng hôhấp do virus, xơ nang

với prednisolone (ức chế trực tiếp, vì không thông qua trung

and AP-1

Jung ICMAS-KO VI, 2002 Culic,et al Eur J Pharmocol., 2001

Tăng cường vai trò lâm sàng của Macrolide

Tác dụng kháng viêm ở phổi

Macrolide trong các bệnh hô hấp:

Cơ chế tác dụng

– Bảo vệ các tế bào biểu mô có lông mao (ciliated epithelium) khỏi

sự phá huỷ của các chất oxy hoá

– Làm ổn định màng tế bào

của chất nhầy

Feldman C, et al Inflammation 1997; Anderson R, et al Inflammation 1996

 Macrolide có lợi ích trên những bệnh nhân với các bệnh đường hô hấp như:

– Viêm toàn bộ tiểu phế quản lan toả (Diffuse panbronchiolitis)

Vai trò của Clarithromycin trong điều trị Hen phế quản (HPQ)

Clarithromycin trong HPQ phụ thuộc corticoid

– Giảm triệu chứng khó chịu ở ngực p=0.02

– Giảm triệu chứng thở ngắn vào ban đêm p=0.05

Gotfried et al J AC 1999 Abstract; Garey et al Chest 2000

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

FVC Social concerns Chest discomfort

Pre-treatment Post-treatment

Tác dụng của Clarithromycin lên FEV1 ở

bệnh nhân HPQ có hoặc không có Chlamydia

2.3 2.35

2.4 2.45

2.5 2.55

2.6 2.65

2.7 2.75

2.8 2.85

J Reiter et al Allergy 2013 (27r)

Macrolide trong điều trị dài hạn HPQ – một phân tích gộp của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Tác dụng của Macrolide trong tình trạng đường thở phản ứng quá mức

Trị liệu Clarithromycin

therapy có thể làm thay đổi ngưỡng IL-8, hiện tượng tập trung và hoạt hóa neutrophil trên đường thở bệnh nhân hen khó trị

Jodie L Simpson et al

Clarithromycin tác động lên tình trạng viêm đường thở tăng BCĐNTT trên bệnh nhân Hen phế quản kháng trị

Hình 3: Nồng độ IL-8 trong đàm trước khi điều trị, sau 8

tuần điều trị với clarithromycin và giả dược, và sau khi

ngưng điều trị ở những bệnh nhân HPQ không tăng

Bạch cầu ưa acid Trước điều trị: p=0.0046

Vai trò của Clarithromycin trong điều

trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

COPD

Tác dụng của erythromycin trong COPD

Suzuki, et al Chest 2001

sau ở những bệnh nhân COPD

dược

Tác dụng của Clarithromycin so với Beta-lactam trong tình trạng tăng tiết chất nhầy quá mức mạn tính ở đường thở

 Clarithromycin hoặc amoxicillin hoặc cefaclor trên 45 bệnh nhân bị

tình trạng tiết quá mức chất nhầy mạn tính ở đường thở

 Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, điều trị ngắn hạn trong 7 ngày

 Tại thời điểm nền: tối thiểu 20 g đờm được tạo ra/ ngày

Nghiên cứu về viêm phế quản mạn

Viscosity IL-8 Neutrophil

Activity clarithromycin placebo

Lưu ý: Mô đun đàn hồi và độ nhớt được đo vào ngày 14 Hoạt tính của IL-8 và BCĐNTT được đo vào ngày 8

Macleod, ECC Abstract, Madrid 2000

Mô đun đàn hồi

BCĐNTT

Một số vai trò khác trong điều trị của

Clarithromycin: Bệnh xơ nang

Macrolide trong bệnh xơ nang

trên bệnh nhân xơ nang

– Giảm nồng độ IL-8 trong đờm

– Ức chế sự tạo thành biofilm của P aeruginosa

Labro MT J Antimicrob Chemother 1998; Takeoka K, et al Chemotherapy 1998.

Sự tạo thành biofilm của P

aeruginosa trên tấm Teflon

(nhóm chứng)

+ CAM (10µg/mL)

Sau 1 ngày

+ CAM (10µg/mL) Sau 3 ngày

+ CAM (10µg/mL) Sau 5 ngày

Sự ảnh hưởng của clarithromycin lên

biofilm của P aeruginosa

Journal of the Japanese Association for Infectious Diseases 66(10), 1454-1461, 1992

J Kadota et al Respiratory Medicine (2003)

(58)

200 mg of clarithromycin/day for 4 years

Hiệu quả và an toàn dài hạn của clarithromycin trên bệnh

nhân viêm toàn bộ tiểu phế quản lan toả

Macrolide trong các bệnh lý khối u

 Thử nghiệm trên thú: clarithromycin + hoá trị hoặc phẫu thuật giúp

tăng cường hoạt tính trung hoà khối u và giảm tỉ lệ chết

 Nghiên cứu trên người cho thấy clarithromycin làm tăng có ý nghĩa

thời gian sống ở bệnh nhân ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ.

 Ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, phối hợp thêm

clarithromycin giúp:

 Ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ mà không thể

phẫu thuật, clarithromycin làm tăng có ý nghĩa hoạt tính của tế bào

giết tự nhiên

Sassa K, et al Antimicrob Agents Chemother 1999; Mikasa K, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Sawaki M, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Sassa K, et al et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Gotoh A, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Shibuya M, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998;

Kita E 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998.

(PBMCs: mRNA của IL-12 trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi)

Tóm tắt

miễn dịch thông qua:

– Điều chỉnh quá trình tiết các cytokine

– Điều biến sự tập trung và chức năng của BCĐNTT

– Tác dụng liên quan đến niêm mạc

– Tác dụng trên đờm

– Tác dụng liên quan đến lông mao

Tác dụng điều biến miễn dịch của

Macrolide

Hiệu quả trên lâm sàng

Hen phế quản có sự tăng tiết chất nhầy

phế quản

Rối loan vận động lông mao nguyên phát

Viêm tai giữa mạn tính có tiết dịch

Ứng dụng trong tương lai

 CHÂN THÀNH CÁM ƠN

CÁM ƠN SỰ THEO DÕI