HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH CỦA MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ HÔ HẤP DƯỚI PGS.TS BS LÊ TIẾN DŨNG BỆNH ViỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM

HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM ĐIỀU BIẾN MIỄN DỊCH CỦA MACROLIDE TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ HÔ HẤP DƯỚI PGS.TS BS LÊ TIẾN DŨNG BỆNH ViỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM – ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH Tác dụng kháng viêm Điều biến miễn dịch Kháng sinh nhóm Macrolide Các tác dụng macrolide – Giới thiệu  Được nêu vào năm 1970  Cơ chế kháng viêm bị che lấp nguyên nhân mặt vi khuẩn bệnh lý  Rất nhiều nghiên cứu ghi nhận hoạt tính kháng viêm kháng sinh nhóm macrolide  Mức độ ảnh hưởng đến sản xuất chất điều chỉnh miễn dịch khác kháng sinh nhóm  Do đó, kháng sinh macrolide có hoạt tính kháng viêm khác (vịng 14C roxithromycin/clarithromycin > vịng 15C > vịng 16C)  Có tác dụng kháng viêm liều thấp liều ức chế vi khuẩn Cơ chế kháng viêm liên quan đến Macrolide  Điều chỉnh tế bào chủ/ mô – Macrolide ảnh hưởng đến số trình kháng viêm:  Điều chỉnh sản xuất cytokine  Ức chế tập trung/ di chuyển bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT)  Giảm sản xuất chất oxy hố BCĐNTT  Tác động khác: giảm hoạt tính TNFa, IFNg, chất đối kháng thụ thể IL-1, GMCSF (yếu tố kích thích quần thể đại thực bào - bạch cầu hạt) Soichiro Kanoh et al Clinical Microbiology Reviews, July 2010(21) Clarithromycin – Các tác dụng điều biến miễn dịch  Tăng cường chức tế bào giết tự nhiên (NK – natural killer cell)  Tăng cường thực bào  Kích thích di chuyển lơng mao (ciliary motility) Tác dụng Macrolide lên nồng độ IL-8 600 IL-8 in the lavage fluid (pg/ml)  Tác dụng Il-8 – Tập trung hoạt hoá BCĐNTT vị trí viêm (cịn có thêm bạch cầu ưa base lympho T)  Kohyama et al.: clarithromycin erythromycin có tác dụng ức chế phụ thuộc nồng độ lên phóng thích IL-8 BC ưa acid  Clarithromycin erythromycin làm giảm nồng độ IL-8 57% 67% 500 400 300 200 100 Normal Before After Matsuoka N, et al Clin Exp Immunol 1996; Suzuki H, et al Laryngoscope 1997; Kohyama T, et al Antimicrob Agents Chemother 1999; Abe S, et al ALA/ATS 1998 Mikamo H, et al Chemotherapy 1998 Tác dụng Macrolide lên hoạt tính TNFa  Các tác dụng TNFa – Điều hồ q trình sốt, shock, hao mòn (wasting) – Cảm ứng chất phản ứng pha cấp với IL-1 IL-6 – Hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính, BC ưa acid đại thực bào  Clarithromycin, erythromycin ức chế/ làm giảm hoạt tính TNFa (roxithromycin có thể) Matsuoka N, et al Clin Exp Immunol 1996; Morikawa K, et al Antimicrob Agents Chemother 1996; Iino Y, et al Ann Otol Rhinol Layngol 1992 (Suppl); Schultz MJ, et al Antimicrob Agents Chemother 1998; Bailly S, et al Antimicrob Agents Chemother 1991; Kita E, et al J Antimicrob Chemother 1993; Konno S, et al Int Arch Allergy Immunol 1994 Tác dụng Macrolide lên Bạch cầu đa nhân trung tính  Ức chế tập trung BCĐNTT  Tăng cường hạt BCĐNTT phụ thuộc thời gian nồng độ  Ức chế sản xuất chất oxy hoá BCĐNTT Abdelghaffar H, et al J Immunology 1997; Abdelghaffar H, et al J Antimicrob Chemother 1996; Vazifeh D, et al Antimicrob Agents Chemother 1998 NFB AP-1 – Đích tác động mức độ phân tử Clarithromycin q trình điều biến miễn dịch  NFB: đóng vai trị quan trọng nhiều bệnh lý đường hơ hấp như: Hội chứng suy hô hấp người lớn, nhiễm trùng hô hấp virus, xơ nang  Nghiên cứu gần Rose Jung: clarithromycin ức chế hoạt hoá NFB tổng hợp TNF- với hoạt lực so với prednisolone (ức chế trực tiếp, không thông qua trung gian thụ thể glucocorticoid)  Nghiên cứu khác: Clarithromycin tác dụng trực tiếp lên NFB and AP-1  Macrolide kích thích phospholipase D – phân tử khác liên quan đến việc sản xuất yếu tố tiền viêm Jung ICMAS-KO VI, 2002 Culic,et al Eur J Pharmocol., 2001 Tăng cường vai trò lâm sàng Macrolide Tác dụng kháng viêm phổi Clarithromycin tác động lên tình trạng viêm đường thở tăng BCĐNTT bệnh nhân Hen phế quản kháng trị Trị liệu Clarithromycin therapy làm thay đổi ngưỡng IL-8, tượng tập trung hoạt hóa neutrophil đường thở bệnh nhân hen khó trị Hình 3: Nồng độ IL-8 đàm trước điều trị, sau tuần điều trị với clarithromycin giả dược, sau ngưng điều trị bệnh nhân HPQ không tăng Bạch cầu ưa acid Trước điều trị: p=0.0046 Sau ngưng điều trị: p=0.0096 Jodie L Simpson et al Am J Respir Crit Care Med 2008 (36r) Vai trò Clarithromycin điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính COPD Tác dụng erythromycin COPD - Khảo sát xem Erythromycin có làm giảm tần suất cảm lạnh đợt cấp theo sau bệnh nhân COPD 109 bệnh nhân, nhóm: erythromycin ethylsuccinate (EES) 200-400 mg giả dược Bảng – Số lần cảm lạnh, Số đợt cấp Mức độ đợt cấp nhóm điều trị Giả dược (n = 54) EES (n = 55) Giá trị P Tổng số lần cảm lạnh 245 67 0.0002 Tổng số bệnh nhân có từ lần cảm lạnh trở lên 41 < 0.0001 Tổng số đợt cấp 64 14 < 0.0001 Mức độ nhẹ – trung bình 53 14 0.0087 Mức độ nặng 11 0.0007 30 67 < 0.0001 Mức độ nhẹ – trung bình 20 0.0004 Mức độ nặng 10 0.0004 Tiêu chí Tổng số bệnh nhân có từ đợt cấp trở lên Suzuki, et al Chest 2001 Tác dụng Clarithromycin so với Beta-lactam tình trạng tăng tiết chất nhầy mức mạn tính đường thở  Clarithromycin amoxicillin cefaclor 45 bệnh nhân bị tình trạng tiết mức chất nhầy mạn tính đường thở  Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, điều trị ngắn hạn ngày  Tại thời điểm nền: tối thiểu 20 g đờm tạo ra/ ngày  Thể tích đờm % chất rắn xác định  Clarithromycin làm giảm thể tích đờm có ý nghĩa thống kê so với amoxicillin cefaclor Tagaya et al Chest 2002 Nghiên cứu viêm phế quản mạn Abbott 20% 10% 12% 10% 0% -10% -20% -12% -30% -40% -50% -32% -48% Elastic Mô đun đàn hồi Modulus -28% -42% -50% Viscosity Độ nhớt clarithromycin IL-8 IL-8 Neutrophil Hoạt tính BCĐNTT Activity placebo Lưu ý: Mơ đun đàn hồi độ nhớt đo vào ngày 14 Hoạt tính IL-8 BCĐNTT đo vào ngày Macleod, ECC Abstract, Madrid 2000 Một số vai trò khác điều trị Clarithromycin: Bệnh xơ nang Macrolide bệnh xơ nang  Một số nghiên cứu đánh giá tác dụng macrolide bệnh nhân xơ nang  Cơ chế tác dụng là: – Giảm nồng độ IL-8 đờm – Ức chế tạo thành biofilm P aeruginosa Labro MT J Antimicrob Chemother 1998; Takeoka K, et al Chemotherapy 1998 Thay đổi thể tích đờm bệnh nhân bị nhiễm trùng hô hấp mạn Dùng thuốc Sự sản xuất đờm (g/ngày) 60 50 Giả dược (n=15) 40 30 CAM (n=16) 20 * * * 10 * p＜0.05 (Tuần) -2 Tamaoki J.： CHEST, 125（2）, 41S, 2004 Sự ảnh hưởng clarithromycin lên biofilm P aeruginosa Sự tạo thành biofilm P aeruginosa Teflon (nhóm chứng) + CAM (10µg/mL) Sau ngày + CAM (10µg/mL) Sau ngày + CAM (10µg/mL) Sau ngày Journal of the Japanese Association for Infectious Diseases 66(10), 1454-1461, 1992 Hiệu an toàn dài hạn clarithromycin bệnh nhân viêm toàn tiểu phế quản lan toả 200 mg of clarithromycin/day for years J Kadota et al Respiratory Medicine (2003) (58) Macrolide bệnh lý khối u  Thử nghiệm thú: clarithromycin + hố trị phẫu thuật giúp tăng cường hoạt tính trung hoà khối u giảm tỉ lệ chết  Nghiên cứu người cho thấy clarithromycin làm tăng có ý nghĩa thời gian sống bệnh nhân ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ  Ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, phối hợp thêm clarithromycin giúp: – Giảm chứng suy mòn (cachexia) – Tăng đề kháng chống khối u – Tăng mRND IL-12 PBMCs*  Ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ mà phẫu thuật, clarithromycin làm tăng có ý nghĩa hoạt tính tế bào giết tự nhiên (PBMCs: mRNA IL-12 tế bào đơn nhân máu ngoại vi) Sassa K, et al Antimicrob Agents Chemother 1999; Mikasa K, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Sawaki M, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Sassa K, et al et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Gotoh A, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Shibuya M, et al 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998; Kita E 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998 Tóm tắt  Macrolide biểu tác dụng kháng viêm điều biến miễn dịch thông qua: – – – – – Điều chỉnh trình tiết cytokine Điều biến tập trung chức BCĐNTT Tác dụng liên quan đến niêm mạc Tác dụng đờm Tác dụng liên quan đến lông mao Tác dụng điều biến miễn dịch Macrolide Hiệu lâm sàng Đã xác định: Rất có thể: Có thể: Chưa rõ: Viêm tồn tiểu phế quản lan toả Viêm xoang mạn Hen phế quản có tăng tiết chất nhầy Xơ nang, cystic fibrosis, chứng giãn phế quản Viêm phế quản mạn Rối loan vận động lông mao nguyên phát Viêm tai mạn tính có tiết dịch Ứng dụng tương lai  Bệnh động mạch vành  Các bệnh khối u  Bệnh viêm ruột  Nhiễm trùng máu  Hội chứng suy hô hấp cấp  Viêm tuỵ  Viêm khớp dạng thấp  Vảy nến  CHÂN THÀNH CÁM ƠN CÁM ƠN SỰ THEO DÕI ... ghi nhận hoạt tính kháng viêm kháng sinh nhóm macrolide  Mức độ ảnh hưởng đến sản xuất chất điều chỉnh miễn dịch khác kháng sinh nhóm  Do đó, kháng sinh macrolide có hoạt tính kháng viêm khác...Tác dụng kháng viêm Điều biến miễn dịch Kháng sinh nhóm Macrolide Các tác dụng macrolide – Giới thiệu  Được nêu vào năm 1970  Cơ chế kháng viêm bị che lấp nguyên nhân mặt vi khuẩn bệnh lý  Rất... Kita E 4th Intl Conf on Macrolides, et al 1998 Tóm tắt  Macrolide biểu tác dụng kháng viêm điều biến miễn dịch thông qua: – – – – – Điều chỉnh trình tiết cytokine Điều biến tập trung chức BCĐNTT