Đánh giá kết quả điều trị suy tim ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp được cấy ghép tế bào gốc tự thân TT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHAN TUẤN ĐẠT ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SUY TIM Ở BỆNH NHÂN SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP ĐƯỢC CẤY GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN Chuyên ngành : Nội – Tim mạch Mã số : 62720141 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2021 Cơng trình hồn thành tại: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Mạnh Hùng Phản biện : Phản biện : Phản biện : Luận án bảo vệ Hội đồng đánh giá luận án cấp trường Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi phút, ngày tháng Có thể tìm hiểu luận án: Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội Thư viện Quốc gia Việt Nam năm DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Lý Tuấn Khải, Phan Tuấn Đạt (2014) Nghiên cứu hiệu tách tế bào gốc từ dịch tuỷ xương máy tự động để điều trị bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim Tạp chí Y dược Lâm sàng 108 – Tập số 4, 114-119 Nguyễn Lân Việt, Đỗ Doãn Lợi, Phan Tuấn Đạt cộng (2015) Nghiên cứu sử dụng tế bào gốc tự thân điều trị suy tim sau nhồi máu tim Tạp chí Khoa học cơng nghệ Việt Nam Tập – số 2.1-7 Phan Tuấn Đạt, Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Lân Việt (2020) Nghiên cứu tình trạng rối loạn nhịp tim bệnh nhân suy tim sau NMCT cấp điều trị liệu pháp tiêm tế bào gốc tuỷ xương tự thân vào động mạch vành Tạp chí Tim mạch học Việt Nam, số 91+92, 93-103 Phan Tuấn Đạt, Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Lân Việt (2020) Nhận xét biến cố tiến hành kỹ thuật tiêm tế bào gốc tuỷ xương tự thân vào động mạch vành bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim Tạp chí Tim mạch học Việt Nam, số 91+92, 104-112 Phan Tuấn Đạt, Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Lân Việt (2020) Phân tích số yếu tố liên quan đến kết điều trị bệnh nhân sau nhồi máu tim cấp sử dụng liệu pháp tế bào gốc tuỷ xương tự thân Tạp chí Tim mạch học Việt Nam, số 94+95, 178-188 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu tim (NMCT) bệnh thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh lý tim mạch Những tiến điều trị nhồi máu tim bao gồm đời nhiều thuốc điều trị mới, thuốc tiêu sợi huyết can thiệp động mạch vành qua da đầu phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong Tuy nhiên, tồn nghịch lý bệnh nhân cứu sống nhiều đồng nghĩa với số lượng bệnh nhân suy tim sau NMCT tăng lên Ngoài ra, biện pháp điều trị thường quy nêu giúp làm chậm trình chết tế bào tim khơng giải vấn đề cốt lõi loại bỏ sẹo tim thay tế bào tim chết tế bào có chức Chính vậy, có từ 10-15% bệnh nhân tiến triển thành suy tim sau NMCT tái tưới máu thành công Để đáp ứng cho nhu cầu cấp thiết này, ngành y học tái tạo đời cách gần hai thập kỷ Cho tới nay, với 95 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hàng chục nghìn bệnh nhân, nhà khoa học chứng minh hiệu tế bào gốc điều trị suy tim sau nhồi máu tim Với mục đích tìm hiểu sâu hiệu liệu pháp tế bào gốc đối tượng bệnh nhân này, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết điều trị suy tim bệnh nhân sau nhồi máu tim cấp cấy ghép tế bào gốc tự thân” Với mục tiêu: Đánh giá kết điều trị lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim cấp sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân Phân tích số yếu tố liên quan đến kết điều trị bệnh nhân sau nhồi máu tim cấp sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI Nghiên cứu chứng minh quy trình tách chiết, vận chuyển, bảo quản cấy ghép tế bào gốc tự thân từ tủy xương điều trị suy tim sau nhồi máu tim khả thi, an toàn đạt hiệu cao Đây nghiên cứu Việt Nam tìm hiểu mối liên quan số yếu tố với kết điều trị bệnh nhân sau nhồi máu tim cấp sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân Cụ thể, nhóm tế bào gốc, bệnh nhân 50 tuổi phân suất tống máu thất trái ban đầu 40% có cải thiện phân suất tống máu thất trái rõ rệt Bệnh nhân mắc đái tháo đường hút thuốc có nguy tử vong cao BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 132 trang chia thành phần: Đặt vấn đề (02 trang); Tổng quan (34 trang); Đối tượng Phương pháp nghiên cứu (32 trang); Kết nghiên cứu (30trang); Bàn luận (31 trang); Kết luận (2 trang); Kiến nghị (1 trang); 30 bảng; 14 hình 123 tài liệu tham khảo phụ lục liên quan Chương TỔNG QUAN 1.1 TẾ BÀO GỐC TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP 1.1.1 Khái niệm tế bào gốc Tế bào gốc loại tế bào có hai khả đặc biệt: Có thể tự tái tạo mới, sinh tế bào giống hệt chúng Có thể biệt hoá thành loại tế bào chuyên biệt điều kiện định 1.1.2 Tế bào gốc từ tủy xương (Bone Marrow Stem Cells) sử dụng điều trị suy tim sau NMCT cấp Tế bào gốc tuỷ xương bắt đầu thử nghiệm người từ năm 2001 nguồn tế bào gốc sử dụng nhiều nghiên cứu lâm sàng Hầu nghiên cứu sử dụng dòng tế bào gốc riêng biệt, mà đa số sử dụng nguồn tế bào gốc không chọn lọc từ tủy xương, chứa sẵn nhiều dịng tế bào đa dạng, chưa biệt hố tế bào tạo máu gốc (HSCs), tế bào trung mô gốc (MSCs) tế bào tiền thân nội mô (EPCs) Đã gần 20 năm kể từ thử nghiệm người, có 3000 bệnh nhân tham gia nghiên cứu lâm sàng với liệu pháp sử dụng tế bào gốc tuỷ xương Qua kết này, tác giả đưa đồng thuận: • Liệu pháp tiêm tế bào gốc tuỷ xương vào động mạch vành an tồn • Hiệu tế bào gốc tuỷ xương đa số cho kết cải thiện lâm sàng so với nhóm chứng 1.1.3 Phương thức cấy ghép tế bào gốc điều trị suy tim sau NMCT cấp qua Truyền qua đường động mạch vành chọn lọc Truyền qua đường động mạch vành chọn lọc thực cách bơm căng bóng nong ĐMV (over-the-wire balloon) để gây tắc tạm thời ĐMV thủ phạm NMCT (vị trí can thiệp), sau truyền tế bào gốc qua lịng bóng nong nói nhằm kéo dài tối đa thời gian tiếp xúc tế bào gốc mạng lưới vi mạch tận ĐMV thủ phạm Số lượng lần truyền khoảng 3-5 ml, chứa khoảng 10 triệu tế bào gốc đơn nhân Trong lần tiến hành thủ thuật tiến hành truyền nhiều lần, với lần lên bóng khoảng phút nghỉ phút Kỹ thuật tương đối đơn giản, thực nhanh chóng chưa đầy Các nghiên cứu cho thấy phương pháp hiệu quả, đơn giản tiện dụng 1.2 KẾT QUẢ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG SỬ DỤNG LIỆU PHÁP TẾ BÀO GỐC TUỶ XƯƠNG TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP 1.2.1 Trên giới Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng áp dụng đối tượng người công bố năm 2001 Đức Tác giả Strauer cộng tiến hành tiêm tế bào gốc đơn nhân tủy xương tự thân vào động mạch vành cho bệnh nhân nam 46 tuổi Trong số thử nghiệm sử dụng tế bào gốc từ máu tủy xương, thử nghiệm có đối chứng, mù đơi REPAIR – AMI đánh dấu cột mốc quan trọng Đây thử nghiệm có số lượng bệnh nhân lớn nhất, với 204 bệnh nhân nhồi máu tim can thiệp ĐMV qua da thành công Sau 3-7 ngày, người bệnh lựa chọn ngẫu nhiên vào nhóm tiêm tế bào gốc tủy xương tự thân vào động mạch vành nhóm tiêm giả dược Phân số tống máu thất trái đánh giá lại sau tháng, kết cho thấy nhóm cấy ghép tế bào gốc tự thân cải thiện khoảng 2,5% so với nhóm chứng (5,5 ± 7,3% so với 3,0 ± 6,5%, 95% CI, 0,5-4,5, p=0,01) Và nhóm bệnh nhân có chức tâm thu thất trái giảm nhiều, cấy ghép tế bào gốc tự thân hồi phục lại nhanh nhiều so với nhóm cịn lại Kết cải thiện phân số tống máu bệnh nhân cấy ghép tế bào gốc tiếp tục trì sau năm qua đánh giá chụp cộng hưởng từ tim Tương tự nghiên cứu BOOST, ca có LVEF < 50% có cải thiện rõ ràng Qua kết 60 nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên công bố 18 năm qua, có số nghiên cứu gộp đánh giá hiệu nguồn tế bào gốc tuỷ xương điều trị suy tim sau NMCT cấp Một nghiên cứu gộp gần đây, dựa tổng hợp từ 22 nghiên cứu với 2037 bệnh nhân, có 1218 bệnh nhân điều trị tế bào gốc tuỷ xương đơn nhân Kết cho thấy biện pháp điều trị an toàn, LVEF cải thiện đáng kể (+2,1%), giảm diện tim bị nhồi máu (-2,7%) thể tích thất trái cuối tâm thu giảm đáng kể (-4 ml) mà không làm tăng biến cố ngắn hạn Phân tích nhóm sâu cho thấy cải thiện LVEF rõ ràng (1) nhóm bệnh nhân có mức LVEF ban đầu thấp, (2) nhóm tiêm nhiều 1x106 tế bào gốc, (3) thời gian tiêm tế bào gốc từ đến 30 ngày sau NMCT cấp 1.2.2 Tại Việt Nam Đề tài nhánh (thuộc đề tài cấp Nhà nước KC01/06): “Điều trị thử nghiệm tế bào gốc tự thân từ tủy xương cho bệnh nhân suy tim nặng nhồi máu tim” GS.TS Nguyễn Lân Việt làm chủ nhiệm đề tài bước đầu cho thấy tính khả thi hiệu phương pháp Nghiên cứu cơng bố Tạp chí Tim Mạch Việt Nam số 52 54 năm 2010, với số lượng BN hạn chế (6 BN) nên đề tài có kết luận sơ ban đầu Kết sơ bộ: có cải thiện rõ rệt triệu chứng năng, số BNP phân số tống máu thất trái (EF) người bệnh thời điểm năm sau tiêm tế bào gốc so với trước điều trị Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Tất bệnh nhân điều trị Viện Tim mạch - Bệnh viện Bạch Mai với chẩn đoán suy tim sau NMCT cấp, tái tưới máu mạch vành thành công can thiệp động mạch vành qua da vòng ngày sau nhồi máu tim, từ 01/01/2011 đến 31/09/2019 Các bệnh nhân điều trị Nội khoa tối ưu sau can thiệp mạch vành Các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu khơng có tiêu chuẩn loại trừ giải thích đầy đủ mục tiêu tiến trình nghiên cứu, người đồng ý tham gia vào nghiên cứu ký vào cam kết tham gia nghiên cứu Bệnh nhân chia khơng ngẫu nhiên vào nhóm: Nhóm tế bào gốc: nhóm ghép tế bào gốc Nhóm chứng: nhóm không ghép tế bào gốc 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Tất bệnh nhân nhóm phải thỏa mãn tiêu chuẩn sau: • Nhập viện với chẩn đoán nhồi máu tim cấp (theo tiêu chuẩn chẩn đoán Tổ chức Y tế Thế giới) khoảng thời gian 50% Sốc tim NYHA IV trước lựa chọn Không tuân thủ điều trị chuẩn sau 7 Kèm theo tổn thương đáng kể động mạch vành phải và/hoặc động mạch mũ (hẹp > 75% tắc mạn tính) tổn thương đoạn III động mạch liên thất trước có tổn thương thân chung (hẹp > 50%) Thiếu máu nặng (hemoglobin < 90 g/L) Có bệnh lý mạn tính khác kèm theo (bệnh gan, thận, hơ hấp, ung thư,…) 10 Có bệnh van tim nặng kèm theo 11 Tuổi > 70 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hồi cứu kết hợp với tiến cứu, thử nghiệm can thiệp, có đối chứng Nghiên cứu chia làm giai đoạn: Giai đoạn từ 01/01/2011 đến 10/01/2014: Hồi cứu (n=44 bệnh nhân) Giai đoạn từ 11/01/2014 đến 31/09/2019: Tiến cứu (n=90 bệnh nhân) 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Chúng sử dụng công thức dành cho nghiên cứu mẫu ghép cặp, kiểm định số trung bình sau: 𝑍 𝑛 =( 1− 𝛼 +𝑍1−𝛽 ES ) = 54 Chúng ước lượng cỡ mẫu nhỏ cần lấy là: 54 + 54x0,01 ≈ 60 bệnh nhân 2.2.3 Quy trình nghiên cứu Quy trình nghiên cứu áp dụng hai nhóm bệnh nhân hồi cứu tiến cứu • Lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu (theo tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ trình bày trên) • Thăm khám lâm sàng theo mẫu bệnh án riêng 10 3.1.2 Đặc điểm chung cận lâm sàng Bảng 3.2 Đặc điểm chung xét nghiệm cận lâm sàng Đặc điểm Nhóm tế bào gốc (n=67) Nhóm chứng (n=67) p Troponin T (ng/mL) 527,01  125,56 550,02  256,42 0,59 Pro BNP (pmol/L) 524,18  620,74 566,20  886,89 0,75 CRP hs (mg/dL) 3,03  4,98 2,62  5,57 0,70 Creatinin (umol/l) 91  34,38 85,70  30,79 0,35 Cholesterol (mmol/l) 4,83  1,75 4,52  1,08 0,35 Triglycerid (mmol/l) 1,82  1,01 1,81  0,92 0,97 HDL-C (mmol/l) 1,15  0,84 1,02  0,26 0,34 LDL-C (mmol/l) 3,09  1,74 2,63  0,90 0,15 6,17  1,59 6,15  1,12 0,95 Hoá sinh máu: HbA1C (%) Đặc điểm chung thăm dò hình ảnh đánh giá hình thái chức thất trái 3.1.3.1 Siêu âm tim Bảng 3.3 Đặc điểm chung đánh giá hình thái chức thất trái siêu âm tim Nhóm tế bào Nhóm chứng gốc (n=67) Đặc điểm p (n=67) (x̄  SD) (x̄  SD) Vd (ml) 0,19 122,99  41,53 114,08  36,50 3.1.3 Vs (ml) 59,15  34,90 49,94  25,17 0,08 %D 28,17  8,39 30,87  6,73 0,05 E/A 1,28  0,49 1,41  0,44 0,12 EF Simpson (%) 40,27  6,41 41,70  6,85 0,21 11 3.1.3.2 Chụp buồng thất trái Bảng 3.4 Đặc điểm chung đánh giá hình thái chức thất trái chụp buồng thất trái Nhóm tế bào Nhóm chứng gốc (n=67) Đặc điểm p (n=67) (x̄  SD) (x̄  SD) LVEDV (ml) 123,78  36,61 117,13  30,85 0,26 LVESV (ml) 64,82  33,89 63,63  22,77 0,81 EF Simpson (%) 39,70  7,16 41,33  5,84 0,15 3.1.3.3 Chụp cộng hưởng từ tim Bảng 3.5 Đặc điểm chung đánh giá hình thái chức thất trái chụp cộng hưởng từ tim Nhóm tế bào Nhóm chứng gốc (n=54) Đặc điểm p (n=56) (x̄  SD) (x̄  SD) LVEDD (mm) 0,45 52,73  11,13 51,43  6,20 LVESD (mm) 35,95  8,37 34,74  6,22 0,39 LVEDV (ml) 135,93  57,58 118,37  31,50 0,051 LVESV (ml) 73,61  51,19 59,81  40,21 0,06 EF Simpson (%) 40,21  11,60 42,37  5,84 0,22 3.1.4 Kết thu gom dịch tuỷ xương Khơng có bệnh nhân xảy tai biến liên quan đến gây tê tủy sống Diến biến nơi lấy tủy xương: tất bệnh nhân diễn biến thuận lợi, trường hợp bị tổn thương thần kinh hay mạch máu, nhiễm khuẩn, đau kéo dài nơi lấy dịch tủy xương 12 Bảng 3.6 Tỷ lệ số lượng tuyệt đối tế bào CD34 (+) dịch tủy xương thu gom Đơn vị x̄  SD n=67 % 0,56 ± 0,23 Nồng độ TB CD34(+)/1ml dịch tủy xương x106 0,07  0,05 Số lượng tế bào CD34(+) dịch tủy xương x106 20,04  14,02 Chỉ số Tỷ lệ TB CD34(+) Bảng 3.7 Các số tế bào khối tế bào gốc sản phẩm x̄  SD Chỉ số Đơn vị n=67 Thể tích khối tế bào gốc ml 10 Số lượng tế bào nhân khối tế bào G/L 65,12  38,22 gốc Tỷ lệ Tế bào đơn nhân % 69,65 ± 18,72 Tỷ lệ Bạch cầu trung tính % 30,35 ± 18,34 Số lượng Hồng cầu T/L 0,15  0,09 Hemoglobin g/L 6,12  4,25 Số lượng Tiểu cầu G/L 822,45  414,33 Bảng 3.8 Tỷ lệ số lượng tuyệt đối tế bào CD34 (+) khối tế bào gốc sản phẩm x̄  SD Chỉ số Đơn vị n=67 Tỷ lệ TB CD34(+) Nồng độ TB CD34(+)/1ml khối TBG Số lượng tế bào CD34(+) khối TBG Tỷ lệ tế bào sống \ 1,61  0,94 % 0,98  0,69 x106 9,84  7,67 % 96,65 ± 4,86 x10 13 3.1.5 Đặc điểm chung kết chụp can thiệp động mạch vành, tính an tồn kỹ thuật tiêm tế bào gốc vào động mạch vành Bảng 3.9 Đặc điểm chung kết chụp can thiệp động mạch vành, tính an tồn kỹ thuật tiêm tế bào gốc vào động mạch vành Đặc điểm Chụp can thiệp ĐMV Động mạch vành thủ phạm LAD Số nhánh tổn thương phối hợp (hẹp từ 50% đến 70% ĐK lòng mạch) Thân chung ĐMV trái Động mạch mũ Động mạch vành phải Số lượng stent can thiệp LAD Stent phủ thuốc Chiều dài stent (mm) Đường kính stent (mm) TIMI trước can thiệp nhánh LAD TIMI sau can thiệp nhánh LAD Tiêm tế bào gốc vào ĐMV Thời gian từ lúc can thiệp ĐMV đến tiêm TBG vào ĐMV (ngày) TIMI nhánh LAD trước tiêm TBG TIMI nhánh LAD sau tiêm TBG Nhóm tế bào gốc (n=67) Nhóm chứng (n=67) p 67 (100%) 67 (100%) (0%) (4,48%) (4,48%) (1-3) (0%) (2,99%) (5,97%) (1-3) 64 (95,52%) 36,74  12,15 3,26  0,41 0,68 0,72 0,82 0,78 0,03 62 (92,50%) 33,66  7,37 3,15  0,41 38 (56,72%) 20 (29,85%) (13,43%) 40 (59,70%) 21 (31,34%) (8,96%) (0%) (2,99%) 65 (97,01%) (0%) (4,48%) 64 (95,52%) 0,73 0,85 0,68 0,68 0,68 6,39  3,06 (0%) (1,49%) 66 (98,01%) (0%) (2,99%) 65 (97,01%) - - 14 Bảng 3.10 Các biến cố xảy tiến hành kỹ thuật tiêm tế bào gốc Thông số Co thắt động mạch vành Hiện tượng khơng có dịng chảy ĐMV (no reflow) Rối loạn nhịp tim: Nhịp nhanh thất thoảng qua Rung thất Nhịp chậm xoang Bloc nhĩ thất cấp Hematoma vùng chọc mạch Biểu dị ứng Số lượng biến cố 1 1 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRÊN LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 3.2.1 Kết điều trị lâm sàng 3.2.1.1 Thay đổi phân độ NYHA, CCS, thang điểm CLCS Bảng 3.11 Kết điều trị lâm sàng nhóm nghiên cứu Ban đầu Nhóm tế bào gốc  so với Kết ban đầu 2,18  0,42 Nhóm chứng  so với Kết ban đầu 2,22  0,49 tháng 2,06  0,34 -0,12  0,41 2,15  0,44 tháng 1,52  0,61 -0,66  0,54 1,87  0,65 12 tháng 1,16  0,42 1,51  0,70 2,07  0.44 Thời điểm Ban đầu 2,10  0,43 -1,0  0,58 - tháng 1,73  0,51 -0,37  0,60 1,54  0,64 tháng 1,36  0,57 -0,75  0,56 1,31  0,56 Thang điểm Đánh giá chất lượng sống Phân độ CCS Minnesota Living with Heart Failure Phân độ NYHA Thông số 12 tháng 1,11  0,37 -0,94  0,47 1,18  0,43 44,10 43,39 Ban đầu  16.60  21,22 41,66 44,77 tháng -2,44  8,34  14,64  22,14 38,78 46,88 tháng -5,32  12,51  14,37  27,92 35,50 40,98 -10,32  12 tháng  14,32 17,49  26,76 p nhóm 0,21 -0,08  0,50 0,19 -0,66  0,54 0,002 -0,67  0,71 0,002 0,85 -0,86  0,57 0,053 -0,76  0,61 0,65 -0,54  0,64 0,39 - 0,86 1,38  9,83 0,43 3,48  19,53 0,09 1,58  21,42 0,14 15 3.2.1.2 Biến cố xảy 12 tháng theo dõi Bảng 3.12 Các biến cố tim mạch ghi nhận 12 tháng theo dõi Đặc điểm TV nguyên nhân tim mạch không tim mạch không xác định Tái NMCT Tái can thiệp ĐMV Tổn thương đích Mạch đích Khơng phải mạch đích Huyết khối stent Tái nhập viện suy Nhóm tế bào gốc (9,83%) (3 Suy tim, NMCT) (sốc nhiễm khuẩn) đột tử (3,28%) (3,28%) 1 Nhóm chứng 10 (16,39%) (5 Suy tim, NMCT) (1 K phổi, viêm phổi) đột tử (6,56%) (6,56%) 1 p 0,29a 0,68b 0,68b (6,56%) 12 (19,67%) 0,03b (13,11%) 17 (27,87%) 0,02a tim Biến cố gộp: TV nguyên nhân + Tái NMCT + Tái can thiệp ĐMV + Tái nhập viện suy tim aKiểm bKiểm định Chi bình phương định Fisher exact 3.2.2 Kết điều trị cận lâm sàng Bảng 3.13 Thay đổi nồng độ ProBNP nhóm nghiên cứu Nồng độ Pro BNP (pmol/L) Thông số Thời điểm Ban đầu tháng tháng 12 tháng Nhóm tế bào gốc  so với Kết ban đầu 524,18  620,74 450,64 -82,45  481,40  262,48 402,59 -124,49  543,21  437,91 229,13 -272,75  344,41  525,28 Nhóm chứng  so với Kết ban đầu 566,20  886,89 517,65 -0,66  717,03  236,90 821,54 298,90  2736,64  2336,46 493,16 -77,84  778,32  699,21 p nhóm 0,75 0,54 0,24 0,024 16 3.2.3 Kết điều trị thăm dị hình ảnh đánh giá hình thái chức thất trái 3.2.3.1 Thay đổi siêu âm tim Bảng 3.14 Thay đổi số EF Simpson nhóm nghiên cứu (đơn vị: %) Nhóm tế bào gốc Thơng số Thời điểm Chỉ số EF Simpson (%) Ban đầu  so với ban đầu Kết 40,27  6,41  6,58 5,55  9,96  8,13 49,64 12 tháng  11,58  6,85 1,81  4,98 45,89 tháng Kết p  so với ban đầu - 0,21 1,13  0,55 0,33 1,50  0,79 0,11 nhóm 41,70 - 42,08 tháng Nhóm chứng 9,33  14,76 43,26  6,84 43,59  8,13 44,00  8,41 1,92  0,99 0,003 3.2.3.2 Thay đổi chụp buồng thất trái Bảng 3.15 Thay đổi số EF nhóm nghiên cứu (đơn vị: %) Nhóm tế bào gốc Thông số EF Simpson (%) Thời điểm Kết Ban đầu 39,70  7,16  so với ban đầu - Nhóm chứng Kết 41,33  5,84 p  so với ban đầu nhóm - 0,15 12 tháng 47,24  9,18 7,35  9,92 43,00  6,17 0,35  5,11 0,009 17 3.2.3.3 Thay đổi chụp cộng hưởng từ tim Bảng 3.16 Thay đổi số EF nhóm nghiên cứu (đơn vị: %) Nhóm tế bào gốc Thông số EF Thời điểm Kết  so với ban đầu - Ban đầu 40,21  11,60 Simpson 12 tháng Nhóm chứng p Kết  so với ban đầu 42,37  5,84 - 0,22 2,87  8,68 0,035 50,18  9,88 10,54  15,20 45,98  7,43 nhóm (%) 3.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Ở BN SAU NMCT CẤP ĐƯỢC SỬ DỤNG TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN 3.3.1 Các yếu tố liên quan đến cải thiện phân suất tống máu thất trái siêu âm tim kết thúc nghiên cứu Bảng 3.17 Hồi quy Logistic đa biến yếu tố liên quan đến cải thiện phân suất tống máu thất trái siêu âm tim kết thúc nghiên cứu Yếu tố liên quan Tuổi ≤ 50 EF ban đầu ≤ 40 % Thời gian từ lúc PCI đến tiêm TBG ≤ ngày Tăng huyết áp Đái tháo đường Hút thuốc OR (95%CI) 10,03 (1,89 – 53,19) 9,78 (1,48 – 64,72) p 0,01 0,02 2,75 (0,55 – 13,79) 0,22 4,51 (0,93 – 21,80) 1,66 (0,30 – 9,30) 3,26(0,69 – 15,41) 0,06 0,57 0,14 3.3.2 Các yếu tố liên quan đến biến cố tử vong Bảng 3.18 Hồi quy Logistic đa biến yếu tố liên quan đến biến cố tử vong Yếu tố liên quan Tuổi ≤ 50 EF ban đầu ≤ 40 % Thời gian từ lúc PCI đến tiêm TBG ≤ ngày Tăng huyết áp Đái tháo đường Hút thuốc OR (95%CI) 0,11 (0,001 – 12,90) 15,30 (0,67 – 352,05) p 0,37 0,09 0,29 (0,007 – 12,72) 0,52 0,28 (0,004 – 13,63) 28,13 (1,71 – 462,17) 28,16 (1,48 – 535,63) 0,49 0,02 0,03 18 Chương 4 BÀN LUẬN 4.1 BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN Trong nghiên cứu chúng tôi, nhóm bệnh nhân cấy ghép tế bào gốc tự thân có độ tuổi trung bình 52,70  11,55, thấp 29 tuổi cao tuổi 70 tuổi Kết tương tự nghiên cứu BOOST là: 53,4 ± 14,8, thấp so với nghiên cứu BONAMI: 56 ± 12, nghiên cứu FINCELL: 59 ± 10 Nam giới chiếm tỷ lệ 86,6%, với 40,3% bệnh nhân có tăng huyết áp 23,5% bệnh nhân có đái đường Số bệnh nhân có hút thuốc 31,3% có 11,9% bệnh nhân có rối loạn lipid máu Hầu nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ nam giới nhiều nữ giới Trong nghiên cứu BOOST: nam giới chiếm 71% nhóm tế bào gốc 67% nhóm chứng Nghiên cứu TOPCARE-AMI, nam giới chiếm 89% 82% nhóm Trong nghiên cứu chúng tơi, đại đa số bệnh nhân có mức NYHA 2-3, với tỷ lệ NYHA nhóm TBG 83,6% nhóm chứng 80,6% Kết tương đồng với tác giả Jin NYHA trung bình nhóm TBG lúc ban đầu 2,23  0,4 nhóm chứng 2,30  0,52 Đánh giá chất lượng sống thang điểm Minnesota nghiên cứu 44,10  16,60, tương tự nghiên cứu POSEIDON 43,6 %  8,0 Xu sử dụng thang điểm đánh giá chất lượng sống ngày trở nên phổ biến với mục đích nâng cao chất lượng sống bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim 4.1.1 Bàn luận đặc điểm chung thăm dị hình ảnh đánh giá hình thái chức thất trái Trong nghiên cứu sử dụng phương pháp đánh giá siêu âm tim, chụp buồng thất trái chụp cộng hưởng từ tim Siêu âm tim cho phép đánh giá cách trực tiếp hình ảnh động thực tế tim cấu trúc tim sóng siêu âm Bằng vị trí thăm dị cạnh ức, từ mỏm tim, bờ sườn cho 19 phép đánh giá vận động độ dày lên thành tim Đánh giá chức tâm thất siêu âm tim dựa vào việc định tính mắt thường định lượng cơng thức tính tốn dựa hình thái giả định buồng tim Trong nghiên cứu chúng tơi có sử dụng số vận động vùng (1,30  0,32) Thông số EF chúng tơi có kết gần tương đồng phương pháp đánh giá Tuy nhiên, phương pháp chụp cộng hưởng từ cung cấp hình ảnh đẹp theo giải phẫu tim từ mặt cắt Nhiều nghiên cứu thực nghiệm người cho thấy cộng hưởng từ (MRI) đánh giá xác rối loạn chức toàn thể rối loạn chức vùng tim Chính cộng hưởng từ coi biện pháp chẩn đốn khơng xâm lấn có giá trị xác để chẩn đoán chức thất trái 4.2 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TRÊN LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN SUY TIM SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP ĐƯỢC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN 4.2.1 Về thay đổi phân độ NYHA, CCS thang điểm đánh giá chất lượng sống Minnesota Về tiêu chí đánh giá cải thiện triệu chứng NYHA sau can thiệp, nghiên cứu chúng tơi hai nhóm khơng có thay đổi có ý nghĩa tháng đầu sau tháng, chúng tơi nhận thấy có cải thiện có ý nghĩa nhóm tế bào gốc, so với nhóm chứng Điều phù hợp với thời gian tháng trình tái cấu trúc dẫn đến suy tim sau nhồi máu tim Mặc dù bệnh nhân với mức độ tổn thương tim khác nhau, q trình diễn với tốc độ mức độ khác kết nghiên cứu cho thấy tế bào gốc tiêm vào vùng tim bị tổn thương cải thiện cách có ý nghĩa q trình Kết lâm sàng, triệu chứng bệnh nhân tiến triển tốt Điều có nghĩa chất lượng sống bệnh nhân, yếu tố quan tâm trình điều trị nay, cải thiện tốt 20 Trong nghiên cứu không thấy khác biệt phân độ đánh giá đau thắt ngực CCS thang điểm đánh giá chất lượng sống Minnesota Giải thích thang điểm bắt đầu áp dụng đánh giá với BN tuyển chọn từ năm 2013, với số lượng 41 BN chưa đủ đại diện cho hết 67 BN toàn nghiên cứu 4.2.2 Bàn luận biến cố xảy 12 tháng theo dõi Trong thời gian theo dõi 12 tháng sau can thiệp, có bệnh nhân (9,83%) nhóm tế bào gốc 10 bệnh nhân (16,39%) thuộc nhóm chứng tử vong Một số nghiên cứu gần như: nghiên cứu Cao có ca tử vong thuộc nhóm chứng sau 12 tháng; nghiên cứu Garjek có 1/31 (3,2%) ca đột tử thuộc nhóm tế bào gốc, nhóm chứng khơng có ca tử vong nào; nghiên cứu Piepoli có 2/19 (10,5%) ca thuộc nhóm tế bào gốc tử vong đột tử (sau tháng) suy tim (sau tháng), nhóm chứng có 4/19 (21%) ca tử vong thuộc nhóm chứng gồm ca đột tử (sau tháng), ca suy tim (sau tháng) ca tai nạn (sau tháng); nghiên cứu Traverse khơng có ca tử vong thuộc nhóm tế bào gốc nhóm chứng có 1/10 (10%) ca tử vong nhồi máu tim không ST chênh lên (sau 16 tháng); nghiên cứu Wohrle có 1/29 (3,4%) ca tử vong thuộc nhóm tế bào gốc viêm phổi (sau 121 ngày) 1/13 (7,6%) ca tử vong thuộc nhóm chứng ung thư (sau 158 ngày) Nghiên cứu REPAIR-AMI TOPCARE-AMI bệnh nhân tế bào gốc thấy tỉ lệ tử vong 2% 3% 4.2.3 Bàn luận thay đổi nồng độ pro-BNP Trong nghiên cứu chúng tôi, thời điểm sau 12 tháng, có cải thiện cách có ý nghĩa thống kê số pro-BNP nhóm tế bào gốc so với nhóm chứng (p=0,024) Chúng ta biết, chế tăng pro-BNP suy tim tăng áp lực lên thành tim Theo Arakawa, chế quan trọng suy tim nhồi máu tim Ngoài cịn có chế khác kích thích tăng tiết pro-BNP bệnh nhân nhồi máu tim cấp: 1) tình trạng thiếu oxy tim 2) tăng pro-BNP có liên hệ chặt chẽ với diện tích vùng nhồi máu chứng tỏ 21 tiết từ vùng nhồi máu vùng ranh giới vùng tim nhồi máu vùng tim lành Chính chế vậy, pro-BNP coi số sinh học đáng tin cậy đánh giá chức tâm thu tâm trương Các nghiên cứu cho thấy BNP tăng sau có nhồi máu tim, chí trước số thường dùng khác tăng Sau nhồi máu tim cấp, BNP tăng có liên quan đến tiến triển trình tái cấu trúc thất trái giảm số EF Một số nghiên cứu cho thấy pro-BNP có liên quan chặt chẽ đến tỉ lệ tử vong tim mạch bệnh nhân NMCT có ST chênh lên khơng có ST chênh lên ngắn hạn dài hạn Trong nghiên cứu thời điểm sau 12 tháng, có cải thiện cách có ý nghĩa thống kê số pro-BNP nhóm Kết chúng tơi giống nghiên cứu TOPCARE - CHD tiến hành 121 bệnh nhân bị suy tim sau nhồi máu tim > tháng Các bệnh nhân ghép tế bào gốc, sau xét nghiệm pro-BNP trước can thiệp sau thời điểm tháng 12 tháng Trong nghiên cứu pro-BNP giảm có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) sau tháng cấy ghép tế bào gốc tự thân 4.2.4 Bàn luận kết điều trị thăm dị hình ảnh đánh giá hình thái chức thất trái Qua phương pháp đánh giá siêu âm tim, chụp buồng thất trái chụp cộng hưởng từ tim, chúng tơi thu kết có cải thiện có ý nghĩa phân suất tống máu nhóm điều trị tế bào gốc Hiện nay, giới có hàng nghìn bệnh nhân điều trị tế bào gốc thử nghiệm lâm sàng nhằm đánh giá an toàn hiệu điều trị Các nghiên cứu gần cho thấy cấy ghép tế bào gốc có lợi ích hồi phục phân số tống máu thất trái tốt so với điều trị tái tưới máu Abdel - Latif cộng phân tích tổng hợp 18 nghiên cứu có 12 nghiên cứu ngẫu nhiên cho thấy cấy ghép tế bào gốc qua da không tăng biến cố Cải thiện phân suất tống máu trung bình 3,66% bệnh nhân cấy ghép tế bào gốc so với nhóm chứng, giảm 5,49% kích thước ổ nhồi máu giảm thể tích cuối tâm thu 22 4.3 BÀN LUẬN VỀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN SAU NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP ĐƯỢC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN Trong nghiên cứu chúng tơi, nhóm bệnh nhân trẻ tuổi 50 tuổi phân suất tống máu EF ban đầu 40% chứng kiến có cải thiện EF tốt so với nhóm bệnh nhân cịn lại Kết tương tự ghi nhận kết nghiên cứu REPAIR-AMI có bệnh nhân EF ban đầu ≤ 48,9% có thay đổi EF giảm biến cố tim mạch rõ ràng Nghiên cứu REGENT cho kết tương tự có cải thiện EF rõ rệt với bệnh nhân có EF ≤ 37% Các nghiên cứu khác khẳng định vai trò tế bào gốc thể rõ ràng nhóm bệnh nhân suy tim mà có diện nhồi máu tim rộng Các nghiên cứu cho thấy chất lượng số lượng tế bào gốc tự thân giảm dần theo tuổi thọ bệnh nhân Delewi cộng phân tích tổng quan hệ thống từ kết 16 nghiên cứu, cho thấy nhóm bệnh nhân trẻ tuổi (