Bài viết trình bày đánh giá tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về lâm sàng (ORR) và mô bệnh học (tpCR). Khảo sát một số độc tính của hóa trị kết hợp pertuzumab trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú HER2 (+).
Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ HÓA TRỊ KẾT HỢP ỨC CHẾ KÉP PERTUZUMAB TRASTUZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ TRƯỚC MỔ BỆNH UNG THƯ VÚ HER2 (+) TRẦN THỊ THIÊN HƯƠNG1, HOÀNG THỊ MAI HIỀN2, VÕ THỊ PHƯƠNG MAI3, NGUYỄN TRUNG HIỆP1, TỀ THỊ PHƯƠNG THẢO4 TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng hồn tồn lâm sàng (ORR) mơ bệnh học (tpCR) Khảo sát số độc tính hóa trị kết hợp pertuzumab trastuzumab bệnh nhân ung thư vú HER2 (+) Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu mô tả 14 trường hợp ung thư vú giai đoạn II, III HER2 (+) hóa trị trước mổ với phác đồ có pertuzumab trastuzumab bệnh viện Ung bướu TP HCM từ 01/01/201931/08/2020 Kết quả: Tỉ lệ đáp ứng lâm sàng tồn 100%, tỉ lệ cPR 92,9% cCR 7,1% Tỉ lệ đáp ứng hồn tồn mơ bệnh học 71,4% Độc tính điều trị kiểm sốt được, khơng trường hợp suy tim, sốt giảm bạch cầu hạt độ 7,1% Kết luận: Hóa trị kết hợp ức chế kép pertuzumab trastuzumab trước mổ đạt tỷ lệ đáp ứng cao với mức độ độc tính thấp ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú loại ung thư thường gặp giới nữ Theo ghi nhận GLOBOCAN 2018, loại ung thư nữ, tỉ lệ mắc tử vong ung thư vú toàn giới Việt Nam đứng hàng thứ nhất, với tỷ lệ mắc hàng năm 46,3/100000 dân 26,4/100.000 dân, tỉ lệ tử vong 13/100000 dân 10,5/100 000 dân Đối với thể bệnh có biểu thụ thể HER2 dương tính và/ tăng biểu gen HER2 nhân tế bào, việc điều trị nhắm đích phân tử HER2 với kết hợp hóa trị đơi pertuzumab trastuzumab nhiều nghiên cứu giới cho thấy làm tăng tỉ lệ đáp ứng hồn tồn mơ bệnh học, tăng khả phẫu thuật trường hợp tiến xa có tiềm mổ được, tăng khả phẫu thuật bảo tồn bệnh nhân giai đoạn sớm, giảm tỉ lệ di xa kéo dài thời gian sống so với bệnh nhân điều trị hóa trị hóa trị kết hợp trastuzumab Phác đồ hóa trị kết hợp ức chế kép pertuzumab trasruzumab FDA chấp thuận đưa vào hướng dẫn điều trị quốc tế Việt Nam điều trị trước mổ ung thư vú HER2 dương tính Tại bệnh viện Ung Bướu TP HCM, hóa trị kết hợp pertuzumab trastuzumab cho bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính thực từ năm 2019 Chúng tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá bước đầu hiệu điều trị trước mổ ức chế kép pertuzumab trastuzumab bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III bệnh HER2 dương tính MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Địa liên hệ: Trần Thị Thiên Hương Email: huongn4@gmail.com Đánh giá tỉ lệ đáp ứng lâm sàng toàn (ORR) Ngày nhận bài: 08/10/2020 Ngày phản biện: 03/11/2020 Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020 BSCKII Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM BSCKII Phó Trưởng Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM BSCKII Trưởng Khoa Nội Ung Bướu vệ tinh, Bệnh viện Ung Bướu TP HCM BSCKI Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM 364 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journalu trị T4d, sau sinh thiết sang thương tiến triển, thụ thể nội tiết chuyển sang âm tính, HER2 dương tính (trước điều trị ER (+), PR (-)) KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Bảng Đáp ứng lâm sàng sau chu kỳ hóa trị kết hợp pertuzumab trastuzumab Đặc điểm 10 (71,4%) (n = 14) Đáp ứng lâm sàng Đáp ứng N = 14 (%) Một phần pPR Hoàn toàn pCR (100) Theo giai đoạn bướu (T) T2 T3 2 (100) T4b (57,1) (42,9) T4d 1 (100) (100) Theo giai đoạn bệnh IIA IIIA 2 (100) IIIB (60) (40) IIIC (16,7) (83,3) Theo tình trạng ER (% theo hàng) ER(+)/ PR(+) 10 (40) (60) ER(-) PR (-) 4 (100) p Một phần (PR) 13 (92,9%) Hoàn toàn (CR) (7,1%) Tỉ lệ đáp ứng lâm sàng tồn (ORR) 14 (100%) 0,336 Theo tình trạng kio67 ≤ 10% (66,7) (33,3) 10 - 40% 11 (18,2) (81,8) p 0,099 Bảng Đáp ứng mô bệnh học Đặc điểm n = 14 (%) Đáp ứng bướu Khơng cịn bướu (64,3%) Carcinôm chỗ (14,3%) Carcinôm xâm lấn (21,4%) Đáp ứng hạch (pN) pN0 12 (85,7%) pN1 (7,1%) pN3 (7,1%) Bảng Tương quan đáp ứng lâm sàng giải phẫu bệnh Bệnh học Đáp ứng Lâm sàng Tổng Tổng tpPR tpCR cPR 13 cCR 1 10 Kappa = 0,512 Đáp ứng bướu hạch Một phần (tpPR) (28,6%) Tác dụng phụ hóa trị kết hợp pertuzumab trastuzumab Tác dụng phụ điều trị chủ yếu độ 1, bao gồm giảm hồng cầu, tiểu cầu, tiêu chảy, mẩn ngứa da - chu kỳ Một trường hợp sốt giảm bạch cầu độ bệnh nhân khơng điều trị phịng ngừa với GCSF chu kỳ (7,1%) 366 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Khơng có trường hợp suy tim giảm phân suất tống máu 10% hay 50% so với lúc bắt đầu điều trị Biểu đồ Sự thay đổi phân suất tống máu BÀN LUẬN Đánh giá đáp ứng lâm sàng Trong nghiên cứu chúng tôi, 100% số bệnh nhân đánh giá đáp ứng lâm sàng với điều trị thông qua thăm khám, đo kích thước bướu - hạch, phối hợp với siêu tuyến vú - nách - cổ Nhũ ảnh đánh giá cho vú bên bệnh thực cho phần lớn bệnh nhân sau hoàn tất chu trình điều trị trước mổ Có bệnh nhân đánh giá MRI tuyến vú với mục đích trợ giúp cho định phẫu thuật tuyến vú tiết kiệm da tái tạo Thơng thường, tỉ lệ đáp ứng tồn phần lâm sàng có mối tương quan với đáp ứng hồn tồn mặt mơ bệnh học Tuy nhiên, nghiên cứu chúng tơi, có tương quan trung bình đánh giá đáp ứng lâm sàng mô bệnh học với tỉ số kappa = 0,512 Trong 13 trường hợp có đáp ứng cPR, trường hợp đánh giá pCR mô bệnh học Đa số bệnh nhân ghi nhận tổn thương vi vơi hóa siêu âm nhũ ảnh xáo trộn cấu trúc vú (nhũ ảnh) tổn thương không sau điều trị trước mổ Do vậy, tỉ lệ dương giả với tổn thương ác tính nhũ ảnh siêu âm cao Về tỉ lệ đáp ứng lâm sàng, điều trị có pertuzumab trastuzumab cho đáp ứng tồn ORR 100% (một phần + hoàn toàn) Điều cho thấy, vai trị kháng HER2 vơ quan trọng điều trị trước mổ bệnh nhân có HER2 (+) Đáp ứng bệnh hồn tồn mơ bệnh học (pCR) Bệnh nhân có đáp ứng hồn tồn bệnh học (pCR bướu hạch) có lợi ích sống cịn khơng biến cố (EFS) sống cịn tồn (OS) so với bệnh nhân khơng đạt đáp ứng hồn tồn (pCR) Một tổng phân tích năm 2016 5800 bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính điều trị tân hỗ trợ, bệnh nhân đạt tpCR giảm 67% nguy xuất biến cố (HR 0,37 – CI 95% 0,32-0,49 cho EFS) giảm nguy tử vong 66% (HR 0,34 – CI 95% 0,26-0,42 cho OS) so với bệnh nhân khơng đạt tpCR Một phân tích trước 2000 bệnh nhân HER2 dương tính cho kết tương tự[8][10] Các nghiên cứu so sánh hóa trị kết hợp trastuzumab với hóa trị tân hỗ trợ, tỉ lệ pCR nhóm bệnh nhân có sử dụng trastuzumab cao từ 43 - 65 %, so với 20 - 26,3% nhóm hóa trị (nghiên cứu GENT(A)-1, nghiên cứu Buzdar AU CS; nghiên cứu NOAH) Có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên liên quan đến điều trị trước mổ với pertuzumab trastuzumab Nghiên cứu NeoSphere, với 417 bệnh nhân chia ngẫu nhiên vào nhóm điều trị trastuzumab docetaxel, pertuzumab trastuzumab docetaxel, pertuzumab trastuzumab, pertuzumab docetaxel, tỷ lệ pCR cao 49% nhóm điều trị pertuzumab trastuzumab docetaxel Nghiên cứu thứ hai tiến hành Schneeweiss cộng (TRYPHAENA) nhằm khảo sát hiệu ba phác đồ FEC trastuzumab pertuzumab chu kỳ sau docetaxel trastuzumab pertuzumab chu kỳ, FEC chu kỳ sau docetaxel trastuzumab pertuzumab chu kỳ docetaxel carboplatin trastuzumab pertuzumab chu kỳ (TCHP) trước mổ cho bệnh nhân ung thư vú tiến xa chỗ vùng HER2 dương tính Nghiên cứu gồm 225 bệnh nhân, tỷ lệ pCR cao nhóm TCHP (66,2%) Như tỷ lệ đáp ứng hịan tồn tăng lên hóa trị phối hợp ức chế kép trastuzumab pertuzumab 367 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Qua nghiên cứu cho thấy kháng HER2 kết hợp hóa trị giúp làm tăng tỷ lệ đáp ứng hịan tồn bệnh Trong nghiên cứu chúng tơi, nhóm hóa trị kết hợp pertuzumab trastuzumab cho đáp ứng pCR (bướu hạch) 71,4%, gần tương đồng với tỉ lệ pCR nghiên cứu khác Tỷ lệ nghiên cứu tác giả Lê T T Mỹ Hòa nhóm bệnh nhân hóa trị kết hợp trastuzumab trước mổ 65% Tuy nhiên, đánh giá bước đầu số bệnh nhân cịn nên chưa xác lập mối liên hệ pCR với EFS OS Điều trị phẫu thuật Trong nghiên cứu chúng tôi, 100% bệnh nhân điều trị phẫu thuật sau chu kỳ hóa trị, 28,6% bệnh nhân điều trị đoạn nhũ tiết kiệm da tái tạo vú tức Nghiên cứu tác giả Lê T T Mỹ Hòa đoạn nhũ tiết kiệm da tái tạo vú tức có 15% bệnh nhân Các bệnh nhân phẫu thuật đoạn nhũ tiết kiệm da, tái tạo vú tức có bệnh nhân giai đoạn IIA, bệnh nhân lại giai đoạn IIIa-b-c, điều trị toàn thân trước mổ giúp cho bệnh nhân phẫu thuật thuận lợi nhiều ĐỘC TÍNH ĐIỀU TRỊ Độc tính tim Nghiên cứu CLEOPATRA nhóm bệnh nhân điều trị bước với docetaxel kết hợp trastuzumab pertuzumab có 3,8% bệnh nhân giảm phân suất tống máu 10% so với nhóm khơng điều trị pertuzumab 6,6% bệnh nhân Nghiên cứu NeoSphere so sánh nhóm điều trị cho thấy khơng có thay đổi có ý nghĩa phân suất tống máu tim thêm pertuzumab vào trastuzumab Nghiên cứu TRYPHAENA điều trị tân hỗ trợ có 3,9% bệnh nhân nhóm điều trị TCHP có phân suất tống máu giảm 10% điểm giảm 50%, nhiên sau tất bệnh nhân phân suất tống máu cải thiện phục hồi bình thường Trong nghiên cứu chúng tơi khơng có trường hợp có phân suất tống máu giảm 10% điểm giảm 50% so với trước điều trị Những độc tính khác Những độc tính hệ huyết học ghi nhận sốt giảm bạch cầu giảm bạch cầu Các biến cố bất lợi có liên quan đến hóa trị tảng kiểm soát Một số tác dụng phụ khác 368 nơn ói, tiêu chảy, tê tay, ngứa chưa ghi nhận đầy đủ liên quan đến hóa trị Những tác dụng phụ dự phịng trước nên gặp bệnh nhân nhóm nghiên cứu chúng tơi KẾT LUẬN Qua khảo sát 14 trường hợp ung thư vú điều trị hóa trị kết hợp ức chế kép pertuzumab trastuzumab bệnh viện Ung Bướu từ 1/1/2019 đến 31/08/2020, ghi nhận số kết sau: Tỉ lệ đáp ứng lâm sàng toàn 100%, tỉ lệ cPR 92,9% cCR 7,1% Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn mơ bệnh học 71,4% Độc tính điều trị hóa trị kết hợp ức chế kép trước mổ kiểm sốt được, khơng trường hợp suy tim, sốt giảm bạch cầu hạt độ 7,1% TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Trần Thị Mỹ Hòa cs (2016), “Hóa trị tân hỗ trợ ung thư vú HER2 (+) với phác đồ có trastuzumab”, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, Hội ung thư Việt Nam, 4,176 - 180 Buzdar A U, Ibrahim N K, et al (2005), “Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2positive operable breast cancer,”Journal of ClinicalOncology, vol 23,no 16,pp 3676 - 3685 Criscitiello C, Azim Jr HA, Agbor-Tarh D, et al (2013) Factors associated with surgical management following neoadjuvant therapy in patients with primary HER2-positive breast cancer: results from the NeoALTTO phase III trial Ann Oncol; 24:1980 - Cortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, et al (2014) Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis Lancet 384: 164 - 172 Coudert BP, Largillier R, Arnould L, et al Multicenter phase II trial of neoadjuvant therapy with trastuzumab, docetaxel, and carboplatin for human epidermal growth factor receptor-2overexpressing stage II or III breast cancer: results of the GETN(A)-1 trial J Clin Oncol 2007; 25: 2678 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Gianni L, Eiermann W, et al (2010), “Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort,” The Lancet, vol 375, no 9712, pp 377 384 Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase trial Lancet Oncol 2012; 13:25 Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al (2006) Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors Journal of Clinical Oncology; 24(7): 1037 - 1044 Sánchez-Muñoz A, Navarro-Perez V, PlataFernández Y, Santonja A, Moreno I, Ribelles N, Alba E (2015)Proliferation Determined by Ki-67 Defines Different Pathologic Response to Neoadjuvant Trastuzumab-Based Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer Clin Breast Cancer.;15(5): 343 - 10 Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracyclinecontaining and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA) Ann Oncol 2013; 24: 2278 369 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol ABSTRACT Pertuzumab plus trastuzumab in combination with primary chemotherapy for patients with HER2-positive breast cancer Aims: To evaluate the overall response rate (ORR) and phathological complete response (pCR) Identify side effects of pertuzumab plus trastuzumab in combination with primary chemotherapy for patients with HER2positive breast cancer Methods: Retrospective study of 14 cases with HER2 (+) breast cancer, stage II-III treated with pertuzumab trastuzumab in combination with primary chemotherapy in HCM city Oncology hospital from 01/01/2019-31/08/2020 Results: The overall response rate was 100%, in which cPR and cCR account for 92,9% and 7,1% respectively The pCR was 71,4% Toxicities were controlled: non of cases had congestive heart failure, 7,1% cases had febrile neutropenia grad Conclusion: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with primary chemotherapy for patients with HER2-positive breast cancer has significant complete response with controlled toxicities 370 ...n cứu chúng tơi KẾT LUẬN Qua khảo sát 14 trường hợp ung thư vú điều trị hóa trị kết hợp ức chế kép pertuzumab trastuzumab bệnh viện Ung Bướu từ 1/1/2019 đến 31/08/2020, ghi nhận số kết sau: Tỉ l...T Mỹ Hịa nhóm bệnh nhân hóa trị kết hợp trastuzumab trước mổ 65% Tuy nhiên, đánh giá bước đầu số bệnh nhân cịn nên chúng tơi chưa xác lập mối liên hệ pCR với EFS OS Điều trị phẫu thuật Trong nghiê...H ĐIỀU TRỊ Độc tính tim Nghiên cứu CLEOPATRA nhóm bệnh nhân điều trị bước với docetaxel kết hợp trastuzumab pertuzumab có 3,8% bệnh nhân giảm phân suất tống máu 10% so với nhóm không điều trị pertuzuma