ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của THUỐC kết hợp cố ĐỊNH TIMOLOL và BRINZOLAMIDE TRONG điều TRỊ GLÔCÔM

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù, từ lâu nhãn áp khơng coi yếu tố định việc chẩn đốn glơcơm nhãn áp cao đóng vai trò yếu tố nguy quan trọng việc thúc đẩy tiến triển bệnh [1] Và nay, nhãn áp yếu tố nguy tác động vào Những thử nghiệm lâm sàng cho thấy việc hạ nhãn áp mang lại hiệu việc ngăn chặn tổn hại thị trường [2-5] Tuy nhiên, vai trò thực mức độ nhãn áp khác (nhãn áp dao động ngày đêm, dao động nhãn áp lâu dài, giá trị trung bình nhãn áp) trình bệnh câu hỏi [6] Hiện nay, để hạ nhãn áp glơcơm góc mở phương pháp dùng thuốc, laser phẫu thuật Trong thập kỉ qua, việc đời chế phẩm thuốc làm giảm khả phải điều trị phẫu thuật [7] Mục tiêu điều trị glôcôm bảo tồn chức thị giác Để đạt mục tiêu đó, việc cần thiết hạ đến nhãn áp mong muốn trì nhãn áp lâu dài Trên lâm sàng, thuốc sử dụng để điều trị bệnh nhân bị mắc bệnh glôcôm chia thành nhóm dựa vào cấu trúc hố học tác dụng dược lý Khi điều trị bệnh nhân cụ thể, bên cạnh việc đặt mục tiêu hạ nhãn áp theo mong muốn, cần phải cân nhắc đến yếu tố liên quan điều kiện kinh tế, thói quen lối sống [8] Với người bắt đầu điều trị, liệu pháp đơn thuốc sử dụng [9] Nếu không đạt hiệu quả, đổi sang nhóm thuốc khác Chỉ sử dụng phối hợp thuốc, liệu pháp đơn thuốc không đạt nhãn áp đích [9,10-13], tỷ lệ chiếm khoảng 40% [10] Tuy nhiên, sử dụng nhiều loại thuốc nhỏ tăng lên tác dụng phụ tăng yếu tố phơi nhiễm thuốc [14] Những tác dụng phụ thuốc phức tạp phải nhớ số lần nhỏ thuốc làm giảm tính tuân thủ điều trị bệnh nhân [15-19] Chất bảo quản (BAK) gây độc với bề mặt nhãn cầu, nguyên nhân hàng đầu dẫn đến hội chứng khơ mắt, cộm rát chói [20-23] Việc sử dụng kết hợp nhóm thuốc hạ nhãn áp cố định vào lọ thuốc làm giảm số lượng chất bảo quản, tăng khả sử dụng [24] Thêm vào đó, thuốc kết hợp cố định làm giảm số lần nhỏ thuốc, ngăn ngừa tượng rửa trôi thuốc [25-27] Thuốc kết hợp cố định thành phần bao gồm: thuốc ức chế thụ cảm thể beta (hay sử dụng timolol maleate 0,5%) kết hợp với nhóm sau: phó giao cảm (Pilocarpine), kháng chọn lọc alpha2 (brimonidine), tương tự prostaglandine (latanoprost, travoprost bimatoprost), ức chế men chuyển (dorzolamide brinzolamide) [9] Chế phẩm thuốc Brinzolamide Timolol có tên thương phẩm Azarga, cơng ty Alcon, Hoa Kì sản suất, chưa 10 mg brinzolamide 5mg timolol maleate ml mở hướng điều trị điều trị Glơcơm góc mở Thuốc có tính vượt trội hạ nhãn áp ổn định, sử dụng lần/ ngày dùng lâu dài Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu sử dụng thuốc, tác dụng phụ yếu tố liên quan Vì vậy, tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị, tác dụng phụ thuốc Azarga bệnh nhân glơcơm góc mở Tìm hiểu số yếu tố liên quan có ảnh hưởng đến kết điều trị thuốc CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 NHÃN ÁP VÀ BIẾN ĐỔI NHÃN ÁP BỆNH LÝ 1.1.1 Khái niệm nhãn áp nhãn áp bình thường Áp lực nội nhãn hay nhãn áp yếu tố sinh lý quan trọng trì cấu trúc chức nhãn cầu Nhãn áp áp lực chất lỏng lòng nhãn cầu đè ép lên vỏ bọc Tất yếu tố làm ảnh hưởng lên trình chế tiết dẫn lưu thủy dịch làm ảnh hưởng lên biểu nhãn áp Các số nhãn áp bình thường đo quần thể khác tùy theo phương pháp đo dụng cụ đo nhãn áp Tuy nhiên, số sinh học khác thể, phân bố nhãn áp quần thể tuân theo quy luật chuẩn Trong nghiên cứu Nguyễn Trọng Nhân cộng năm 1995, số nhãn áp trung bình người Việt Nam trưởng thành đo nhãn áp kế Maclakop 19,4 mmHg giới hạn bình thường khoảng 16 đến 24 mmHg Trong đó, nghiên cứu Nguyễn Thanh Thu, Trần Nguyệt Thanh năm 2002 thực người trưởng thành cho thấy nhãn áp trung bình đo nhãn áp kế Goldmann 15,67±2,66 mmHg 1.1.2 Vai trò sinh lý nhãn áp: Nhãn áp giữ cho nhãn cầu có hình dạng bình thường, đảm bảo chức quang học mắt Nhãn áp giữ thăng cho tuần hoàn nhãn cầu, đảm bảo dinh dưỡng bên nhãn cầu Để trì tác dụng trên, nhãn áp phải thăng bằng, ổn định tương đối mà điều phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhãn cầu 1.1.3 Những yếu tố ảnh hưởng đến nhãn áp: 1.1.3.1 Những yếu tố nhãn cầu: - Di truyền: Nhãn áp dân cư nói chung chịu ảnh hưởng di truyền, qua nhiều gen nhiều yếu tố di truyền khác - Tuổi: Trẻ em nhãn áp thường thấp so với lứa tuổi khác Tuy nhiên, theo Armaly độ tuổi từ 20-40 phân bố nhãn áp tuân theo quy luật chuẩn Từ sau 40 tuổi nhãn áp tăng dần theo tuổi, trung bình 10 năm tăng 0,28 mmHg Ở nhóm 40 tuổi tăng nhãn áp theo tuổi không rõ rệt Tuy nhiên, mối quan hệ nhãn áp tuổi khơng hồn tồn độc lập nhiều yếu tố ảnh hưởng tới nhãn áp khác như: nhịp tim, tình trạng béo phì, huyết áp động mạch tăng lên theo tuổi -Giới: Nhãn áp trung bình nam nữ độ tuổi từ 20-40 khơng có khác biệt Ở nhóm tuổi lớn nhãn áp trung bình nữ cao so với nam giới Tuổi cao chênh lệch lớn - Chủng tộc: Người châu Á châu Phi có nhãn áp cao người châu Âu châu Mỹ[4] - Ảnh hưởng tĩnh mạch: thay đổi tư nhãn áp tăng lên từ – mmHg Ảnh hưởng thay đổi tư lên nhãn áp biểu rõ mắt bị glôcôm, tắc động mạch trung tâm võng mạc người có tăng huyết áp Cơ chế tượng tăng áp lực tĩnh mạch thượng củng mạc Khi cười, hắt hơi, ho, thở gắng sức, làm nghiệm pháp Valsava gây tăng áp lực tĩnh mạch chủ trên, làm tăng nhãn áp - Ảnh hưởng hệ thần kinh: kích thích dây giao cảm cổ làm co mạch máu đến nhãn cầu, giảm tiết thủy dịch gây hạ nhãn áp Khi ức chế thần kinh giao cảm cổ gây tác dụng ngược lại Vì thực tế lâm sàng số thuốc có tác dụng cường giao cảm sử dụng để điều trị glơcơm góc mở adrenalin, epinephrin, synephrin Kích thích dây thần kinh tam thoa làm giãn mạch, lượng máu đến mắt nhiều gây tăng nhãn áp Vai trò vỏ não trì thăng nhãn áp nghiên cứu Trên lâm sàng gặp nhiều trường hợp xuất glôcôm cấp sau chấn động mạnh tinh thần Theo Magitol, vùng đồi có trung khu điều hồ nhãn áp Kích thích vùng gây thay đổi nhãn áp - Sự thay đổi nhãn áp ngày: nhiều tham số sinh học khác, nhãn áp thay đổi theo chu kỳ ngày Biên độ giao động sinh lý nhãn áp nằm khoảng 3-6mmHg Cơ chế thay đổi nhãn áp ngày chưa hồn tồn rõ ràng Ngày nay, với phương tiện đo nhãn áp đại, nhà khoa học xác định nhãn áp thường giảm dần chiều tăng lên đêm, nhãn áp đạt đỉnh cao vào khoảng 3-4 sáng - Các yếu tố khác: uống rượu gây hạ nhãn áp, cà phê thuốc gây tăng nhãn áp Prostaglandin đóng vai trò quan trọng điều hòa nhãn áp Nó làm hạ nhãn áp làm tăng trình dẫn lưu thủy dịch qua đường màng bồ đào - củng mạc Ngày thuốc tra mắt dạng prostaglandin Xalatan, travatan, Lumigan tổng hợp ứng dụng rộng rãi lâm sàng để điều trị glơcơm Ngồi có nhiều chất có tác động dược học nhãn áp Atropin,Adrenalin, Eserine, Pilocarpine, Choline Acetylcholine, Cocain, Steroid 1.1.3.4 Những yếu tố nhãn cầu: - Củng giác mạc: Độ cứng củng mạc có vai trò định tới hình thành nhãn áp Ở trẻ em củng mạc có nhiều sợi đàn hồi, dễ giãn mỏng, nhãn áp cao làm tăng thể tích nhãn cầu Trong glôcôm bẩm sinh nhãn cầu lớn, lồi, giác mạc phình to, đục (lồi mắt trâu) Trên người cận thị cao củng mạc mỏng nên phát tăng nhãn áp khó khăn Cấu trúc, hình dạng độ dày giác mạc có ảnh hưởng tới trị số nhãn áp đo Cứ chênh lệch độ dày giác mạc khoảng 15μm dẫn đến chênh lệch nhãn áp trung bình khoảng 1mmHg Những người phẫu thuật làm mỏng giác mạc phẫu thuật lasik, PRK thường có nhãn áp hạ trước mổ - Sự tuần hoàn hắc mạc: Máu theo động mạch mi dài, mi ngắn, động mạch để vào hắc mạc, theo tĩnh mạch xoắn để khỏi nhãn cầu Khối lượng máu hắc mạc lớn nên có ảnh hưởng lên nhãn áp Mắt tử thi nhãn cầu sau cắt bỏ mềm nhãn áp thấp Thắt động mạch mi dài, động mạch áp điện, áp lạnh, quang đông động mạch gây hạ nhãn áp Buộc thắt tĩnh mạch xoắn gây tăng nhãn áp - Dịch kính: Vitrein axit hyaluronic có dịch kính có tính chất ht nước mạnh Bình thường pH dịch kính 7,7 Nếu pH cao, dịch kính bị kiềm hóa, nước ứ lại gây tăng nhãn áp - Thể thủy tinh: Thể thủy tinh phát triển liên tục suốt đời cấu trúc thể tích Những bất thường vị trí cấu trúc thể thủy tinh ảnh hưởng lên nhãn áp Nhãn áp tăng thể thủy tinh lệch vào tiền phòng gây nghẽn đồng tử, thể thủy tinh căng phồng gây nghẽn đồng tử chèn ép vào góc tiền phòng, thể thủy tinh lệch vào buồng dịch kính gây nghẽn góc tiền phòng dịch kính tràn tiền phòng, protein thể thủy tinh đục q chín rò qua bao, lắng đọng vùng bè gây tắc nghẽn vùng bè phản ứng dị ứng thể với chất thể thủy tinh - Điều tiết: Sự điều tiết kéo dài làm tăng dòng chảy thủy dịch gây hạ nhãn Kết nghiên cứu tác giả Armaly Rubin cho thấy mắt điều tiết 4D kéo dài phút nhãn áp giảm trung bình 2,9 mmHg người độ tuổi từ 20-29 giảm 0,69 mmHg lứa tuổi 45-55 Ở nhóm người trẻ ảnh hưởng lớn vòng phút với độ giảm trung bình 4,17 mmHg, nhóm người già ảnh hưởng nhiều phút với độ giảm 2,19 mmHg - Tật khúc xạ: Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu ảnh hưởng tật khúc xạ đến nhãn áp Một số tác giả nhận thấy có mối tương quan tỷ lệ thuận nhãn áp mức độ cận thị Tuy nhiên tác giả khác Bonomil cộng lại khơng thấy có chênh lệch nhãn áp mắt cận thị Theo Shields M.B người bị cận thị có nguy bị glơcơm góc mở ngun phát nhiều 1.1.3.5 Biến đổi nhãn áp bệnh lý *Các biểu nghi ngờ nhãn áp bệnh lý - Biến đổi trị số nhãn áp: 95% quần thể người Việt nam trưởng thành có nhãn áp khoảng 16 đến 24 mmHg (nhãn áp kế Maclakop) từ 10 đến 21 mmHg (nhãn áp kế Goldmann) Tuy nhiên số người có mức nhãn áp đặc biệt quần thể dân cư, khả biểu bệnh lý cao hẳn so với người khác - Dao động nhãn áp: Dao động sinh lý nhãn áp ngày thường khoảng 3-6 mmHg Khi chênh lệch nhãn áp ngày mức cao thấp 10 mmHg (nhãn áp kế Goldmann) 5mmHg (nhãn áp kế Maclakop) cần nghi ngờ có biểu bệnh lý nhãn áp - Chênh lệch nhãn áp mắt: Nhãn áp đo mắt người thường gần giống Sự chênh lệch nhãn áp hai mắt người bình thường mmHg Khi có chênh lệch nhãn áp mmHg cần nghi ngờ biểu bệnh lý ảnh hưởng tới nhãn áp 1.2 GLƠCƠM GĨC MỞ Theo số liệu hiệp hội Glaucom giới, có khoảng 60 triệu người mắc glaucom, điều đặc biệt quan trọng nửa số khơng biết mắc bệnh dự kiến đến năm 2020 số lên đến khoảng 11 triệu người[28] Theo số tác giả nước, khác biệt đặc điểm giải phẫu, chủng tộc, số bệnh nhân GGM nguyên phát không nhiều chiếm 11,6% tổng số Glôcôm [29] Tuy nhiên, năm gần đây, điều kiện vật chất cải thiện, trình độ dân trí nâng cao nên bệnh quan tâm, phát sớm Thêm vào đó, việc lạm dụng thuốc corticosteroid làm hình thái GGM thứ phát corticosteroid tăng lên [30] Do đó, số lượng BN GGM cần điều trị tăng lên nhiều 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng: [29-37] Bệnh GGM thường diễn biến âm thầm, qua giai đoạn Thị lực trung tâm thường bảo tồn bệnh giai đoạn muộn Bệnh thường phát triển mắt có liên quan đến yếu tố gia đình Triệu chứng bệnh thường kín đáo người bệnh có cảm giác tức nặng, căng thoáng mắt thoáng qua khơng đau nhức Đơi khi, BN nhìn mờ có sương giăng có cảm giác quầng xanh đỏ, thường thống qua nên khơng để ý Glơcơm corticosteroid xếp vào nhóm GGM thứ phát Trong năm gần đây, lạm dụng nhóm thuốc đặc biệt chun khoa Mắt nên hình thái bệnh có xu hướng tăng 1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GLƠCƠM GĨC MỞ [34-37] Nguyên tắc điều trị GGM làm cho NA hạ xuống mức gây tổn hại thêm cho thị thần kinh Phương pháp lựa chọn phải đạt hiệu điều trị, tác dụng phụ, thuận tiện cho bệnh nhân Cho đến nay, liệu pháp điều trị hàng đầu cho GGM sử dụng thuốc phương pháp tương đối an tồn với bệnh nhân Việc điều trị laser phẫu thuật đặt dùng thuốc khơng có hiệu 1.3.1 Điều trị thuốc: [38-40] Trong GGM, việc điều trị thuốc lựa chọn phương pháp tương đối an tồn hiệu Các thuốc chia thành nhóm sử dụng lâm sàng dựa vào cấu trúc tác dụng dược lí: 1.3.1.1 Nhóm thuốc cường Adrenergic: Thuốc Hamburger sử dụng để hạ nhãn áp lần đầu vào năm 1923 với đại diện Epinephrin (0,25-2%) *Cơ chế tác động: Là chất tác động trực tiếp giống giao cảm, hạ nhãn áp kích thích thụ thể α β-adrenergic Sau tra, thuốc có tác dụng hạ NA sau hạ thấp từ 1-4 giờ, NA cao trở lại sau 12-14 *Chỉ định: GGM, glôcôm thứ phát (do viêm MBĐ, ), glơcơm góc đóng cắt mống mắt chu biên *Chống định: làm giãn đồng tử nên thuốc không sử dụng với BN bị glơcơm góc đóng *Tác dụng phụ: Các tác dụng phụ toàn thân nhức đầu, tăng huyết áp, loạn nhịp tim, kích động Tại mắt gặp xung huyết kết mạc, chảy nước mắt, viêm mi-kết mạc dị ứng, lắng đọng adrenochrom, giãn đồng tử, phù hồng điểm 10 1.3.1.2 Nhóm thuốc cường cholinergic: Hoạt động giống tác dụng Achetylcholin chia thành nhóm tác động trực tiếp gián tiếp Trong đó, nhóm tác động trực tiếp hay sử dụng tác dụng phụ với đại diện Pilocarpin ứng dụng để điều trị glôcôm năm 1877 *Cơ chế tác động: Tại mắt, Pilocarpin gây co vòng làm co rút thể mi, kéo chân mống mắt tách khỏi vùng bè glơcơm góc đóng để TD thoát làm hạ nhãn áp NA Do co thể mi nên thuốc làm vùng bè căng mở rộng khoang bè, tạo điều kiện thoát TD làm giảm NA GGM *Chỉ định: sử dụng điều trị Glơcơm mãn tính với nồng độ 0,5- 4% tra lần/ ngày Giai đoạn cấp glôcôm góc đóng nguyên phát có nghẽn đồng tử sử dụng nồng độ 1-2% tra 2-3 lần 30 phút, sau giảm dần khoảng 3-4 lần ngày Thuốc dùng hội chứng Adie *Chống định: Thuốc không dùng glôcôm thứ phát viêm MBĐ,glơcơm ác tính,, glơcơm thứ phát đục thể thuỷ tinh căng phồng *Tác dụng phụ: Tại kết mạc có cảm giác bỏng rát thoáng qua, xung huyết kết mạc kiểu dị ứng thường gặp, co quắp thể mi, đau đầu vùng trán hố mắt, cận thị điều tiết tác động co thể mi hay xảy người trẻ, gây giảm thị lực người già đặc biệt có tình trạng đục thể thuỷ tinh kèm theo Khi dùng cần lưu ý khả gây bong võng mạc BN có địa nhạy cảm Thuốc gây đục thể thuỷ tinh kháng thuốc dùng kéo dài Ít 47 Ngồi ra, tiến hành nghiên cứu tác dụng thuốc Azarga: Trên số hình thái glôcôm khác như: glôcôm sau phẫu thuật, chấn thương, PEX So sánh tác dụng, tác dụng phụ Azarga (Brinzolamide 0.1% + Timolol 0.05%) với Corsopt (Dorzolamide +Timolol 0.05%) Đánh giá tác dụng hiệp đồng thuốc với nhóm thuốc PG TÀI LIỆU THAM KHẢO Rivera JL, Bell NP, Feldman RM Risk factors for primary open-angle progression: what we know and what we need to know Curr Opin Ophthalmol 2008;19:102-6 Mao LK, Stewart WC, Shields MB Correlation between intraocular pressure control and progressive glaucomatous damage in primary openangle glaucoma Am J Ophthalmol 1991;111:51-5 Odberg T Visual field prognosis in advanced glaucoma Acta Ophthalmol Scan 1987;65(Suppl 182):27-9 The AGIS Investigators The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): Comparison of glaucoma outcomes in black and white patients within treatment groups Am J Ophthalmol 2001;132:311-20 Leske MC, Heijl A, Hyman L, et al Predictors of long-term progression in the early manifest glaucoma trial Ophthalmology 2007;114:1965-72 Singh K, Shristava A Intraocular pressure fluctuations: how much they matter? Curr Opin Ophthalmol 2009;20:84-7 Tsai JC, Kanner EM Current and emerging medical therapies for glaucoma Expert Opin Emerg Drugs 2005;10:109-18 Iester M Brinzolamide Expert Opin Pharmacother 2008;9:1-10 European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma 3rd edition Savona, Italy: Dogma srl, 2008 10 Iester M Brinzolamide Expert Opin Pharmacother 2008;9:1-10 An important review on one of the components of the brinzolamide/timolol fixed combination 11 Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary openangle glaucoma Arch Ophthalmol 2002;120:701-13 12 Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, et al Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial Arch Ophthalmol 2002;120:1268-79 13 Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW, et al Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery Ophthalmology 2001;108:1943-53 14 The AGIS Investigators The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): the relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration Am J Ophthalmol 2000;130:429-40 15 The AGIS Investigators The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS): the relationship between control of intraocular pressure and visual field deterioration Am J Ophthalmol 2000;130:429-40 16 Dunker S, Schmucker A, Maier H, et al Tolerability, quality of life, and persistency of use in patients with glaucoma who are switched to the fixed combination of latanoprost and timolol Adv Ther 2007;24:376-86 17 Konstas AG, Maskaleris G, Gratsonidis S, et al Compliance and viewpoint of glaucoma patients in Greece Eye 2000;14:752-6 Tsai JC Medication adherence in glaucoma: approaches for optimizing patient compliance Curr Opin Ophthalmol 2006;17:190-5 18 Khouri AS, Realini T, Fechtner RD Use of fixed-dose combination drugs for the treatment of glaucoma Drugs Aging 2007;24:1007-16 19 Olthoff CMG, Schouten JSAG, van de Borne BW, Webers CA Noncompliance with ocular hypotensive treatment in patients with glaucoma or ocular hypertension Ophthalmology 2005;112:953-61 20 Baudouin C, Hamard P, Liang H, et al Conjunctival epithelial cell expression of interleukins and inflammatory markers in glaucoma patients treated over the long term Ophthalmology 2004;111:2186-92 21 Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication Br J Ophthalmol 2002;86:418-23 22 Dogan AS, Orhan M, Soylemezoglu F, et al Effects of topical antiglaucoma drugs on apoptosis rates of conjunctival epithelial cells in glaucoma patients Clin Experiment Ophthalmol 2004;32:62-6 23 Baudouin C Detrimental effect of preservatives in eye drops: implications for the treatment of glaucoma Acta Ophthalmol 2008;86:716-26 24 Fechtner RD, Realini T Fixed combinations of topical glaucoma medications Curr Opin Ophthalmol 2004;15:132-5 25 Choudhri S, Wand M, Shields MB A comparison of dorzolamide– timolol combination versus the concomitant drugs Am J Ophthalmol 2000;130:832-3 26 Gugleta K, Orgül S, Flammer J Experience with Cosopt, the fixed combination of timolol and dorzolamide, after switch from free combination of timolol and dorzolamide, in Swiss ophthalmologists’ offices Curr Med Res Opin 2003;19:330-5 27 Bacharach J, Delgado MF, Iwach AG Comparison of the efficacy of the fixed combination timolol/dorzolamide versus concomitant administration of timolol and dorzolamide J Ocul Pharmacol Ther 2003;19:93-6 28 Quigley HA, Broman AT The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 Br J Ophthalmol 2006;90:262-7 29 Lã Huy Biền, Vũ Quốc Lương (1995), “Tình hình Glơcơm góc mở khoa Tổng hợp bệnh viện Mắt trung ương hai năm 1993-1995” Cơng trình nghiên cứu khoa học ngành Mắt 30 Trương Tuyết Trinh (2000), “Một số nhận xét tăng nhãn áp sử dụng corticosteroid”, Nội san nhãn khoa, số 3, tr 65-68 31 Nguyễn Đức Anh (1993), Bệnh glôcôm, Nhà xuất Y học, Hà Nội (Dịch từ Basic anh Clinical Science Course-Section 10 GlaucomaAmerican Academy of Ophthalmology) 32 Nguyễn Đỗ Thị Ngọc Hiên (2004), “Góp phần nghiên cứu hiệu điều trị glơcơm góc mở thuốc Travatan” luận văn bác sỹ nội trú bệnh viện, Trường Đại học Y Hà nội 33 Thẩm Trương Khánh Vân (1999), Đánh giá tổn thương thị trường bệnh Glôcôm nguyên phát thị trường kế Humphrey, luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú, trường Đại học Y Hà nội 34 Quigley HA New paradigms in the mechanisms and management of glaucoma Eye 2005;19:1241-8 35 Weston BC, Aliabadi Z, White GL Glaucoma – review for the vigilant clinician Clin Rev 2000;10:59-74 36 Weinreb RN, Khaw PT Primary open-angle glaucoma Lancet 2004;363:1711-20 37 American Academy of Ophthalmology, Glaucoma Panel Primary openangle glaucoma Preferred practice pattern San Francisco Am Acad Ophthalmol 2000:1-36 38 Radius RL, Diamond GR, Pollack IP, Langham ME Timolol A new drug for management of chronic simple glaucoma Arch Ophthalmol 1978;96:1003-8 39 Schuman JS Antiglaucoma medications: a review of safety and tolerability issues related to their use Clin Ther 2000;22:167-208 40 Zimmerman TJ Topical ophthalmic beta blockers: a comparative review J Ocul Pharmacol Ther 1993;9:373-84 41 Trần Nguyệt Thanh, Trương Tuyết Trinh cộng (2003), “Kết điều trị bước đầu Glôcôm Travatan”, Nội san nhãn khoa, số 9, tr 92-95 42 Maren TH Carbonic anhydrase: chemistry, physiology, and inhibition Physiol Rev 1967;47:595-781 43 Sly WS, Hu PY Human carbonic anhydrases and carbonic anhydrase deficiencies Ann Rev Biochem 1995;64:375-401 44 Wistrand PJ, Schenholm M, Lonnerholm G Carbonic anhydrase isoenzymes CA I and CA II in the human eye Invest Ophthalmol Vis Sci 1986;27:419-28 45 Sugrue MF Pharmacological and ocular hypotensive properties of topical carbonic anhydrase inhibitors Prog Retin 58 Eye Res 2000;19:87-112 46 Pfeiffer N Carbonic anhydrase: pharmacology and inhibition In: Orgül S, Flammer J, editors, Pharmacotherapy in glaucoma Bern: Hans Huber Verlag, 2000 p 13743 47 Ingram CJ, Brubaker RF Effect of brinzolamide and dorzolamide on aqueous humor flow in human eyes • Am J Ophthalmol 1999;128:292-6 48 Wax MB, Molinoff PB Distribution and 60 properties of beta adrenergic receptors in human iris/ciliary body Invest Ophthalmol Vis Sci 1987;28:420-30 49 Nathanson JA Effects of potent beta-adrenoceptor antagonist on intraocular pressure Br J Pharmacol 1981;73:97-100 50 Bron AJ, Chidlow G, Melena J, Osborne NN Beta blockers in the treatment of glaucoma In: Orgül S, Flammer J, editors, Pharmacotherapy in glaucoma Bern: Hans Huber Verlag, 2000 p 79113 • • An important review on one of the components of the brinzolamide/timolol fixed combination 51 Zimmerman TJ, Kass MA, Yablonski ME, Becker B Timolol maleate: efficacy and •• safety Arch Ophthalmol 1979;97:656-8 52 Zimmerman TJ, Kaufman H Timolol: dose response and duration of action 63 Arch Ophthalmol 1977;95:605-7 53 Passo MS, Palmer EA, van Buskirk EM Plasma timolol in glaucoma patients Ophthalmology 1984;91:1361-3 54 Alvan G, Calissendorff BM, Seideman P, et al Absorption of ocular timolol Clin Pharmacokinet 1980;5:95-100 55 Tocco DJ, Duncan AE, Delauna FA, et al Physiological disposition and metabolism of timolol in man and laboratory animals Drug Metab Dispos 1975;3:361-70 56 Silver LH Brinzolamide Primary Tharepy Study Group Clinical efficacy and safety of Brinzolamide (AzoptTM), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension Am J Ophthalmol 1998;126:400-8 An important article on one of the components of the brinzolamide/timolol fixed combination 57 Shin D Brinzolamide Adjunctive Therapy Study Group Adjunctive therapy with brinzolamide 1% ophthalmic suspension (Azopt®) in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension maintained on timolol therapy Surv Ophthalmol 2000;44(Suppl 2):S163-8 An important article on unfixed adjunctive use of brinzolamide and timolol in glaucoma 58 Rouland JF, Le Pen C, Pinto CG, et al Cost-minimization study of dorzolamide versus brinzolamide in the treatment of ocular hypertension and primary open-angle glaucoma In four European countries Pharmacoeconomics 2003;21:201-13 59 March WF, Ochsner KI Brinzolamide Study Group The long-term safety and efficacy of brinzolamide 1.0% (Azopt) in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension Am J Ophthalmol 2000;129:136-43 An important article on one of the components of the brinzolamide/timolol fixed combination 60 Kaback M, Stephen V, Scoper SV, et al Intraocular pressure-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0.5% Ophthalmology 2008;115:1728-34 An important clinical study on the IOP-lowering efficacy and safety of the brinzolamide/timolol fixed combination 61 Clineschmidt CM, Williams RD, Snyder E, et al A randomized trial in patients inadequately controlled with timolol alone comparing the dorzolamide-timolol combination to monotherapy with timolol or dorzolamide Ophthalmology 1998;105:1952-9 62 Boyle JE, Ghosh K, Gieser DK, et al A randomized trial comparing the dorzolamide-timolol combination given twice daily to monotherapy with timolol and dorzolamide Ophthalmology 1998;105:1945-51 63 Strohmaier K, Snyder E, Dubiner H, et al The efficacy and safety of the dorzolamide-timolol combination versus the concomitant administration of its components Ophthalmology 1998;105:1936-44 64 Miura K, Ito K, Okawa C, et al Comparison of ocular hypotensive effect and safety of brinzolamide and timolol added to latanoprost J Glaucoma 2008;17:233-7 65 Holló G, Chiselita D, Petkova N, et al The efficacy and safety of timolol maleate 0.5% versus brinzolamide 1% each given twice daily added to travoprost 0.004% in patients with ocular hypertension or primary openangle glaucoma Eur J Ophthalmol 2006;166:816-23 66 Holló G, Kóthy P Intraocular pressure reduction with travoprost/timolol with and without adjunctive brinzolamide, in glaucoma Curr Med Res Opin 2008;24:1755-61 67 Harris A, Rechtman E, Siesky B, et al The role of optic nerve blood flow in the pathogenesis of glaucoma Ophthalmol Clin N Am 2005;18:345-53 68 Siesky B, Harris A, Brizendine E, et al Literature review and metaanalysis of topical carbonic anhydrase inhibitors and ocular blood flow Surv Ophthalmol 2009;54:33-46 69 Siesky B, Harris A, Cantor LB, et al A comparative study of the effects of brinzolamide and dorzolamaide on retinal oxygen saturation and ocular microcirculation in patients with primary open-angle glaucoma Br J Ophthalmol 2008;92;500-4 70 Vold SD, Evans RM, Stewart RH, et al A one-week comfort study of BID-dosed brinzolamide 1% /timolol0.5% ophthalmic suspension fixed combination to BID-dosed dorzolamide % /timolol 0.5% ophthalmic solution in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension J Ocular Pharmacol Ther 2008;24:601-5 An important clinical study on the comfort with the brinzolamide/timolol fixed combination 71 Munford TK, Rauchman SH, Williams RD, et al A patient preference comparison of azarga (brinzolamide/timolol fixed combination) vs cosopt (dorzolamide/ timolol fixed combination) in patients with openangle glaucoma or ocular hypertension Clin Ophthalmol 2008;2:623-8 An important study on the patients’ preference regarding the brinzolamide/ timolol fixed combination 72 Merck & Co., Inc Cosopt (dorzolamide 2%/timolol 0.5%fixed combination) prescribing information, 2006 73 Alcon Laboratories, Inc Azopt (brinzolamide) prescribing information, 2003 Important information on one of the components of the brinzolamide/timolol fixed combination 74 Stewart WC, Day DG, Stewart JA, et al Short-term ocular tolerability of dorzolamide 2% and brinzolamide 1% versus placebo in primary openangle glaucoma and ocular hypertension subjects Eye 2004;18:905-10 • Important information on one of the components of the brinzolamide/timolol fixed combination 75 Silver LH Ocular comfort of brinzolamide 1.0% ophthalmic suspension compared with dorzolamide 2.0% ophthalmic solution: results from two multicenter comfort studies Surv Ophthalmol 2000;44(Suppl 2):S141-5 • Important information on one of the components of the brinzolamide/timolol fixed combination 76 Tsai JC, Mcclure CA, Ramos SE, et al Compliance barriers in glaucoma: a systematic classification J Glaucoma 2003;12:393-8 77 Nordmann JP, Denis P, Vigneux M, et al Development of the conceptual framework for the Eye-Drop Satisfaction Questionnaire (EDSQ) in glaucoma using a qualitative study BMC Health Serv Res 2007;7:124 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN BN : Bệnh nhân ĐT : Điều trị GGM : Glơcơm góc mở MBĐ : Màng bồ đào NA : Nhãn áp PG : Prostaglandin T1 : Tuần T2 : Tuần T3 : Tuần T4 : Tuần TB : Trung bình TD : Thuỷ dịch TP : Tiền phòng TS : Tiền sử Th1 : Tháng Th2 : Tháng Th3 : Tháng Th4 : Tháng Th5 : Tháng Th6 : Tháng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 1.1 NHÃN ÁP VÀ BIẾN ĐỔI NHÃN ÁP BỆNH LÝ 1.1.1 Khái niệm nhãn áp nhãn áp bình thường 1.1.2 Vai trò sinh lý nhãn áp: 1.1.3 Những yếu tố ảnh hưởng đến nhãn áp: .4 1.2 GLƠCƠM GĨC MỞ 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng: [29-37] .8 1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GLƠCƠM GĨC MỞ [34-37] 1.3.1 Điều trị thuốc: [38-40] .9 1.4 NHÓM THUỐC PHỐI HỢP GIỮA TIMOLOL MALEATE VÀ BRINZOLAMIDE: [56-77] 15 1.4.1 Giới thiệu thuốc kết hợp cố định Brinzolamide Timolol: .16 1.4.2 Dược động học: 18 1.4.3 Chuyển hoá: 20 1.4.5 Hiệu lâm sàng: 21 1.4.6 Sử dụng kết hợp với thuốc hạ nhãn áp khác: .22 1.4.7 Ảnh hưởng đến tuần hoàn nhãn cầu: 22 1.4.8 Độ an toàn khả dung nạp: 23 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: 25 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 25 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 25 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 25 2.2.2 Phương tiện nghiên cứu: 26 2.2.3 Các biến số nghiên cứu 26 2.2.4 Các bước tiến hành: 27 2.2.4 Xử lí số liệu: .31 2.2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu: 31 DỰ KIẾN KẾT QUẢ 32 3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRƯỚC ĐIỀU TRỊ: 32 3.1.1 Phân bố theo giới: .32 3.1.2 Phân bố hình thái glơcơm theo nhóm tuổi: .32 3.1.3 Tình trạng thị lực trước điều trị: .34 3.1.4 Tình trạng nhãn áp trước điều trị 34 3.1.5 Tình trạng thị trường trước điều trị: 35 3.1.6 Độ dày GM trước điều trị: 35 3.1.7 Tình trạng lõm đĩa trước điều trị: .35 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ: .36 3.2.1 Kết nhãn áp: .36 3.2.2.Kết thị lực: 40 3.2.3 Kết thị trường: 41 3.2.4 Kết đĩa thị: 42 3.2.5 Kết độ dày giác mạc: 42 3.3.TÁC DỤNG PHỤ: 42 3.3.1 Tác dụng phụ toàn thân: 42 3.3.2.Tác dụng mắt: .42 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 45 4.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRƯỚC KHI ĐIỀU TRỊ: 45 4.1.1 Tuổi, giới hình thái glơcơm 45 4.1.2.Tình trạng bệnh kèm theo 45 4.1.3 Tình trạng nhãn áp trước điều trị 45 4.2.NHẬN XÉT VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC 45 4.2.1.Kết nhãn áp 45 4.2.2.Kết thị lực 45 4.2.3 Kết thị trường 45 4.2.4 Biến đổi đĩa thị 45 4.2.5 Biến đổi độ dầy giác mạc 45 4.3 NHẬN XÉT VỀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC 45 4.3.1.Tác dụng phụ toàn thân .45 4.3.2 Tác dụng phụ mắt 45 4.4.NHẬN XÉT VỀ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC AZARGA 45 KẾT LUẬN 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố hình thái glơcơm theo tuổi 33 Bảng 3.2 Tuổi trung bình hình thái GGM 33 Bảng 3.3 Tình trạng thị lực trước điều trị 34 Bảng 3.4 NA trung bình hình thái GGM 34 Bảng 3.5 Tình trạng thị trường trước điều trị 35 Bảng 3.6 Đánh giá tỷ lệ lõm đĩa so sánh mắt 35 Bảng 3.7 Dựa theo phân loại AGIS VII 36 Bảng 3.8 So sánh tỷ lệ điều chỉnh NA với hình thái glơcơm góc mở .37 Bảng 3.9 So sánh tỷ lệ điều chỉnh NA với tuổi trung bình 38 Bảng 3.10 So sánh tỷ lệ điều chỉnh NA sau ĐT với NA trước ĐT: 38 Bảng 3.11 Mức độ hạ NA sau điều trị tháng 39 Bảng 3.12 Mức độ hạ NA tháng theo dõi 39 Bảng 3.13 Mức độ dao động NA ngày 39 Bảng 3.14 Thị lực thời điểm theo dõi 40 Bảng 3.15 Biến đổi thị lực sau điều trị 40 Bảng 3.16 Biến đổi thị trường sau điều trị 41 Bảng 3.17 Biến đổi đĩa thị sau điều trị 42 Bảng 3.18 Các triệu chứng hay gặp .42 Bảng 3.19 So sánh tác dụng hình thái glơcơm .44 Bảng 3.20 Các tác dụng phụ khác .44 DANH MỤC BIỂU ĐÒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới 32 Biểu đồ 3.2 Dự kiến phân bố hình thái glơcơm theo độ tuổi 33 Biểu đồ 3.3 Phân bố nhãn áp trước điều trị .34 Biểu đồ 3.4 Độ dày GM liên quan đến tuổi trước điều trị 35 Biểu đồ 3.5 Mối tương quan tỷ lệ điều chỉnh NA theo thời gian 36 Biểu đồ 3.6 Thị lực trung bình thời điểm theo dói 41 ... lẻ Thuốc kết hợp cố định Brinzolamide + Timolol gần xem loại thuốc kết hợp cố định tiến nhóm thuốc kết hợp cố định Hiệu hạ NA có ý nghĩa lâm sàng có giá trị mặt kinh tế tương đương với loại thuốc. .. Dorzolamide + Timolol dạng dung dịch [58, 72,73] Trong nghiên cứu đánh giá cảm giác dễ chịu BN nhóm thuốc kết hợp cố định brinzolamide + timolol có khác biệt đáng kể so với thuốc kết hợp cố định dorzolamide... cố định vào lọ thuốc làm giảm số lượng chất bảo quản, tăng khả sử dụng [24] Thêm vào đó, thuốc kết hợp cố định làm giảm số lần nhỏ thuốc, ngăn ngừa tượng rửa trôi thuốc [25-27] Thuốc kết hợp cố