Vai trò của tình trạng MMR trong tiên lượng ung thư đại tràng giai đoạn II

Sống còn 5 năm của ung thư đại tràng giai đoạn II sau phẫu thuật triệt để khoảng 68% - 83%. Hóa trị hỗ trợ cải thiện sống còn không quá 5%, cho thấy giai đoạn này có đặc điểm và kết cục không đồng nhất. Tình trạng sửa chữa bắt cặp sai (MMR - Mismatch Repair) được cho là yếu tố có khả năng tiên lượng sống còn cho giai đoạn này.

Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol VAI TRÒ CỦA TÌNH TRẠNG MMR TRONG TIÊN LƯỢNG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II LÃ NGỌC THU NGUYÊN1, CUNG THỊ TUYẾT ANH2, TRẦN NGUYÊN HÀ3, LÊ TRẦN THỊ MỸ HÒA4, LÊ THỊ HỒNG VÂN5 TĨM TẮT Mở đầu: Sống cịn năm ung thư đại tràng giai đoạn II sau phẫu thuật triệt để khoảng 68% - 83%[11] Hóa trị hỗ trợ cải thiện sống cịn khơng q 5%[19], cho thấy giai đoạn có đặc điểm kết cục khơng đồng Tình trạng sửa chữa bắt cặp sai (MMR - Mismatch Repair) cho yếu tố có khả tiên lượng sống cho giai đoạn Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu 171 trường hợp ung thư đại tràng phẫu thuật triệt để từ 25/03/2017 đến 28/06/2019, xếp giai đoạn II sau phẫu thuật xét nghiệm tình trạng MMR Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM Đánh giá yếu tố dịch tễ, bệnh học sống cịn năm theo tình trạng MMR Kết quả: dMMR chiếm 33,9% Tuổi mắc bệnh sớm, tiền thân gia đình mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch, bướu đại tràng phải, bướn lớn bướu grad có liên quan với dMMR Sống cịn khơng bệnh năm sống cịn tồn năm nhóm dMMR cao nhóm pMMR khơng có ý nghĩa thống kê Với nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao, dMMR dù khơng hóa trị hỗ trợ có kết cục sống cịn tốt pMMR có hóa trị hỗ trợ Kết luận: dMMR chiếm tỷ lệ không nhỏ ung thư đại tràng giai đoạn II có ý nghĩa tiên lượng tốt với nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao Từ khóa: sửa chữa bắt cặp sai khiếm khuyết, sửa chữa bắt cặp sai đầy đủ, ung thư đại tràng giai đoạn II, tiên lượng ĐẶT VẤN ĐỀ Theo GLOBOCAN năm 2018, ung thư đại tràng thường gặp đứng hàng thứ Việt Nam Dự đoán đến năm 2040, số trường hợp mắc tăng gấp đôi Ung thư đại tràng giai đoạn II sau phẫu thuật triệt để có tỷ lệ sống cịn tồn năm đạt 68% - 83%[11] Hóa trị hỗ trợ giúp cải thiện sống cịn khơng q 5%[19] Đây giai đoạn khơng đồng nhất, khơng thể có điều trị hỗ trợ chung cho trường hợp Địa liên hệ: Lã Ngọc Thu Nguyên Email: nguyenla1609@gmail.com Các yếu tố tắc ruột, thủng ruột, khảo sát 12 hạch, xâm lấn mạch máu hay khoang lympho hay quanh thần kinh, diện cắt dương tính,… giúp phân nhóm nguy cho ung thư đại tràng giai đoạn II Hiện nay, tình trạng MMR hay vi vệ tinh (microsatellite) cho có ý nghĩa tiên lượng sống cịn tiên đốn lợi ích hóa trị hỗ trợ cho giai đoạn này[11],[19] Các nghiên cứu ghi nhận nhóm dMMR có nguy tái phát tử vong thấp nhóm pMMR Ngày nhận bài: 12/10/2020 Ngày phản biện: 03/11/2020 Ngày chấp nhận đăng: 05/11/2020 BSNT Ung thư Đại học Y Dược TP HCM Khóa 2017 - 2020 PGS.TS Bộ môn Ung thư Đại học Y Dược TP HCM - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM BSCKII Trưởng Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM BSCKII Phó Trưởng Khoa Chăm sóc giảm nhẹ, Bác sĩ điều trị Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Bác sĩ Khoa Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu - Bệnh viện Ung Bướu TP HCM 289 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Các protein MMR giúp phát lỗi bắt cặp sai q trình nhân đơi DNA, dẫn đến q trình sửa lỗi sau Protein sửa chữa bắt cặp sai hoạt động đầy đủ (pMMR) đảm bảo vùng vi vệ tinh có trình tự nucleotid ổn định (MSS - microsatellite stable: Ổn định vi vệ tinh) Nếu hệ thống protein hay khiếm khuyết (dMMR) tích tụ đột biến vùng vi vệ tinh (MSI - microsatellite instability: Mất ổn định vi vệ tinh), gây mã sai DNA khác thuộc chế sinh ung nhiều loại ung thư, gồm ung thư đại tràng[9] Dấu hiệu dương tính (biểu bình thường): nhân tế bào bướu bắt màu đậm độ Dấu hiệu âm tính (mất biểu hiện): Nhân tế bào bướu khơng bắt màu hay đổi màu thành xám nhạt, nâu nhạt Kết luận dMMR biểu từ bốn protein MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 pMMR bốn protein bắt màu đầy đủ Từ năm 2017, Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM xét nghiệm hóa mơ miễn dịch khảo sát tình trạng MMR chọn lựa điều trị hỗ trợ theo tình trạng cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II Điều trị hỗ trợ Từ yếu tố lâm sàng nguy cao, tình trạng MMR, bệnh lý kèm nguyện vọng bệnh nhân, chọn lựa điều trị hỗ trợ theo trường hợp Các yếu tố lâm sàng nguy cao ghi nhận được: tắc ruột, thủng ruột, khảo sát 12 hạch, pT4 Trường hợp có yếu tố lâm sàng nguy cao hóa trị hỗ trợ Những trường hợp khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao, chọn lựa điều trị hỗ trợ theo tình trạng MMR: dMMR ưu tiên khơng hóa trị, pMMR có định hóa trị Hóa trị bệnh nhân dMMR ưu tiên phác đồ CapeOx Đề tài khảo sát yếu tố dịch tễ, bệnh học sống năm theo tình trạng MMR ung thư đại tràng giai đoạn II Phác đồ Capecitabine: Capecitabine 1000mg/m2/ngày từ ngày đến ngày 14 chu kỳ tuần Điều trị chu kỳ ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phác đồ CapeOx: Capecitabine 1000mg/m2/ngày từ ngày đến ngày 14 Oxaliplatin 130mg/m2 pha Glucose truyền tĩnh mạch ngày chu kỳ tuần Điều trị chu kỳ Hóa mơ miễn dịch đánh giá tình trạng MMR thơng qua biểu bốn protein MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) Mất biểu MLH1 thường kèm biểu PMS2; biểu MSH2 thường kèm biểu MSH6[9] Đối tượng Tất bệnh nhân ung thư đại tràng phẫu thuật triệt để từ 25/03/2017 đến 28/06/2019, kết sau mổ carcinôm nguyên phát đại tràng, xếp giai đoạn II xét nghiệm tình trạng MMR Bệnh viện Ung Bướu TP HCM Tổng cộng 171 ca Phương pháp nghiên cứu Hồi cứu mô tả loạt ca Quy trình thực Phẫu thuật triệt để Bệnh nhân ung thư đại tràng phát xét nghiệm: nội soi đại trực tràng, sinh thiết để khảo sát giải phẫu bệnh, Xquang ngực thẳng, CT bụng có cản quang, CEA, xét nghiệm tiền phẫu Phẫu thuật triệt để gồm cắt rộng đoạn đại tràng chứa bướu hệ thống dẫn lưu bạch huyết đoạn Xét nghiệm tình trạng MMR Các trường hợp carcinôm, giai đoạn II (pT3-4N0M0) xét nghiệm hóa mơ miễn dịch tự động máy với bốn kháng thể anti-MLH1, antiMSH2, anti-MSH6, anti-PMS2: 290 Theo dõi Hai năm đầu sau điều trị (tái khám – tháng) năm thứ ba, thứ tư sau điều trị (tái khám tháng): khám lâm sàng, CEA, Xquang ngực thẳng, siêu âm bụng Nội soi đại trực tràng vòng năm sau phẫu thuật Nếu có triệu chứng hay cận lâm sàng nghi ngờ, khảo sát phương tiện CT có cản quang, MRI có cản từ, sinh thiết (tùy theo vị trí) để chẩn đốn điều trị Phân tích xử lý số liệu Thời gian sống cịn không bệnh: Từ thời điểm phẫu thuật đến bệnh tiến triển/ tái phát hay thời điểm ghi nhận thông tin cuối Thời gian sống cịn tồn bộ: từ thời điểm phẫu thuật đến tử vong nguyên nhân thời điểm ghi nhận thông tin cuối Kết thúc nghiên cứu: 30/06/2020 Xử lý số liệu phần mềm SPSS 20.0 Xét mối tương quan kiểm định 2, Fisher hay T-student Tính tỷ lệ sống cịn khơng bệnh, sống cịn Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol toàn phương pháp Kaplan – Meier so sánh giá trị kiểm định Log Rank Ngưỡng có ý nghĩa thống kê p ≤ 0,05 với độ tin cậy 95% KẾT QUẢ Tình trạng dMMR Có 58 trường hợp dMMR (33,9%) 113 trường hợp pMMR (66,1%) Bảng Đặc điểm kiểu biểu protein MMR Đặc điểm Số bệnh nhân (N = 58) Độ tuổi trung bình mắc ung thư đại trực tràng Mất biểu MLH1, PMS2 27 (46,6%) 52,63 ± 14,85 Mất biểu MSH2, MSH6 13 (22,4%) 43,38 ± 9,23 Mất biểu PMS2 11 (19,0%) 52,73 ± 14,10 Mất biểu MSH6 (6,9%) 48,75 ± 13,72 Mất biểu MSH2 (3,4%) 55,00 ± 8,49 Mất biểu MLH1, PMS2, MSH6 (1,7%) 53,00 Liên quan tình trạng MMR với yếu tố dịch tễ bệnh học Bảng Liên quan tình trạng MMR với yếu tố Đặc điểm dMMR N (%) pMMR N (%) 51,48 ± 13,18 58,04 ± 12,14 p = 0,001 Nam 32 (55,2) 66 (58,4) p = 0,686 Nữ 26 (44,8) 47 (41,6) Mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch (8,6) (0,9) Không mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch 53 (91,4) 112 (99,1) Mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch (13,8) (2,7) Không mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch 50 (86,2) 110 (97,3) Tuổi (năm) Giới Tiền thân p = 0,018 Tiền gia đình p = 0,008 Tắc ruột Có (6,9) 10 (8,8) 54 (93,1) 103 (91,2) (1,7) (1,8) 57 (98,3) 111 (98,2) < 12 hạch 39 (67,2) 71 (62,8) ≥12 hạch 19 (32,8) 42 (37,2) Manh tràng (12,1%) (5,3%) Đại tràng lên 20 (34,5%) 21 (18,6%) Khơng p = 0,775 Thủng ruột Có Khơng p = 1,000 Số hạch khảo sát p = 0,569 Vị trí bướu p < 0,001 291 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Đại tràng ngang 12 (20,7%) (6,2%) Đại tràng xuống 11 (19,0%) 18 (15,9%) Đại tràng xích-ma (13,8%) 61 (54,0%) Kích thước bướu (cm) 6,84 ± 2,90 5,55 ± 1,98 p = 0,002 pT3 23 (39,7%) 42 (37,2%) p = 0,483 pT4 35 (60,3%) 71 (62,8%) Carcinôm tuyến 50 (86,2%) 104 (92,0%) Carcinôm tuyến tiết nhầy (13,8%) (8,0%) Grad (13,8%) (7,1%) Grad 41 (70,7%) 98 (86,7%) Grad (15,5%) (6,2%) < 5ng/mL 31 (70,5%) 59 (58,4%) ≥ 5ng/mL 13 (29,5%) 42 (41,6%) Giai đoạn bướu sau phẫu thuật Giải phẫu bệnh p = 0,228 Grad mô học p = 0,037 CEA p = 0,170 Các ung thư liên quan đến hội chứng Lynch ghi nhận nghiên cứu này: Ung thư đại trực tràng, nội mạc tử cung, dày, ruột non Đại tràng phải gồm: Manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang[17] Tình trạng dMMR liên quan với yếu tố: Tuổi mắc bệnh sớm, tiền thân gia đình mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch, bướu đại tràng phải, bướu lớn bướu grad Kết cục theo tình trạng MMR Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, có trường hợp dấu (4,7%) Theo dõi khoảng - 39 tháng, trung vị 25 tháng Sống cịn theo tình trạng MMR Biểu đồ Sống cịn khơng bệnh sống cịn tồn theo tình trạng MMR Sống cịn khơng bệnh năm nhóm dMMR 92,4%, nhóm pMMR 88,7% Sống cịn tồn năm nhóm dMMR 94,6%, nhóm pMMR 94,2% Thời điểm kết thúc nghiên cứu, sống khơng bệnh sống cịn toản nhóm dMMR cao nhóm pMMR chưa có ý nghĩa thống kê (p 0,281 0,683) 292 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Vị trí tiến triển/ tái phát theo tình trạng MMR Bảng Số trường hợp vị trí tiến triển/ tái phát theo tình trạng MMR Miệng nối Chậu/ Sau phúc mạc Gan Phổi Xương Buồng trứng Phúc mạc dMMR 2 0 0 pMMR 1 Tỷ lệ tiến triển chỗ - vùng nhóm dMMR (6,9%) pMMR (4,4%) khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p = 0,490) Tỷ lệ di xa nhóm dMMR (0,0%) thấp nhóm pMMR (8,0%) có ý nghĩa thống kê (p = 0,029) Sống cịn nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao điều trị hỗ trợ theo tình trạng MMR Trong nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao, có trường hợp dMMR khơng hóa trị hỗ trợ 36 trường hợp pMMR hóa trị hỗ trợ Biểu đồ 2: Sống cịn khơng bệnh sống cịn tồn nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao điều trị hỗ trợ theo tình trạng MMR Nhóm pMMR có hóa trị có sống cịn khơng bệnh năm sống cịn tồn năm 94,4% 95,5% Không thực phép kiểm Log Rank khơng có trường hợp dMMR khơng hóa trị tái phát hay tử vong thời gian nghiên cứu BÀN LUẬN Tình trạng MMR dMMR ung thư đại tràng giai đoạn II nghiên cứu chiếm 33,9%, cao kết tác giả Hoa Kỳ châu Âu khoảng 18,6% - 21,8%[5],[7],[8],[18], tỷ lệ dMMR khác chủng tộc[23] Nghiên cứu ung thư đại trực tràng giai đoạn II tác giả Trần Nguyên Hà cho thấy tỷ lệ dMMR 30,4%[2] Tác giả Thái Anh Tú ghi nhận dMMR ung thư đại trực tràng 29,3%[1] Do ung thư dMMR thường gặp giai đoạn sớm gặp ung thư trực tràng nên có gần tương đồng nghiên cứu với hai nghiên cứu vừa nêu Mất biểu MLH1/PMS2 thường gặp nhóm dMMR (41,0% - 66,7%) Tuy nhiên tỷ lệ kiểu biểu chênh lệch đáng kể nghiên cứu Nghiên cứu Chen thực Trung Quốc có kết tương đồng với chúng tơi so với nghiên cứu thực Hoa Kỳ, Iran hay Thổ Nhĩ Kỳ[3],[6],[13],[14] Tuổi trung bình mắc ung thư đại trực tràng biểu MSH2/MSH6 (43,38 tuổi) giống phân bố tuổi thường gặp hội chứng Lynch MSH2 (44 tuổi), khả có nhiều trường hợp mắc hội chứng Lynch MSH2 nghiên cứu Ung thư đại trực tràng biểu MLH1 thường liên quan với tăng Methyl hóa vùng khởi động gen MLH1 (dMMR thể đơn lẻ) đột biến gen MLH1 tế bào mầm (hội chứng Lynch) Các bệnh nhân có biểu MLH1 nghiên cứu mắc 293 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol ung thư đại trực tràng (52,63 tuổi) độ tuổi cao so với hội chứng Lynch MLH1 (44 tuổi)[20] Có thể phần lớn bệnh nhân thuộc nhóm ung thư thể đơn lẻ hội chứng Lynch Các trường hợp biểu MLH1/PMS2 nên tiếp tục khảo sát đột biến gen BRAF V600E và/ tình trạng tăng methyl hóa để loại trừ dMMR thể đơn lẻ Nếu khơng có đột biến gen BRAF V600E khơng tăng methyl hóa hay kiểu dMMR cịn lại (không phải biểu MLH1/PMS2) cần xét nghiệm gen MMR dòng tế bào mầm để xác định hội chứng Lynch[20] Liên quan tình trạng MMR với yếu tố dịch tễ bệnh học Có 31,0% trường hợp 50 tuổi nghiên cứu Đặc trưng bệnh nhân ung thư đại tràng hội chứng Lynch khởi phát sớm Bệnh nhân dMMR hay 50 tuổi trường hợp cần tầm soát hội chứng Lynch[20] Trong nghiên cứu này, độ tuổi mắc dMMR sớm pMMR có trường hợp mắc hội chứng Lynch chưa xác định Số trường hợp có tiền thân gia đình mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch nhóm dMMR có khả cao mắc hội chứng Lynch Tuy nhiên, trường hợp có tiền thân hay gia đình thuộc nhóm pMMR cần đánh giá lại hay xét nghiệm thêm PCR để xác định tình trạng vi vệ tinh độ nhạy hóa mơ miễn dịch khảo sát MMR không đạt 100% Nếu kết pMMR/MSS khơng liên quan đến hội chứng Lynch mà (1) ung thư xảy tình cờ, (2) có chung yếu tố nguy (3) mắc hội chứng di truyền khác chưa xác định[21] Các tác giả ghi nhận bướu dMMR thường đại tràng phải đại tràng trái Kiểu phân bố dMMR đoạn đại tràng nghiên cứu giống nghiên cứu Yamauchi: tỷ lệ dMMR tăng dần từ đại tràng xích-ma (4%) đến đại tràng lên (36% - 40%), giảm manh tràng[16] Ngoài ra, mối liên quan kích thước bướu lớn, grad (yếu tố tiên lượng xấu) với dMMR (yếu tố tiên lượng tốt) ghi nhận nhiều nghiên cứu chưa lý giải Chúng không ghi nhận mối liên quan tình trạng MMR với yếu tố giới, tắc ruột, thủng ruột, số hạch khảo sát, giai đoạn bướu sau phẫu thuật, loại giải phẫu bệnh nồng độ CEA trước phẫu thuật (p > 0,05) Kết cục theo tình trạng MMR Sống cịn theo tình trạng MMR Bảng Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh theo tình trạng MMR Tác giả N Thời điểm dMMR/MSI pMMR/MSS p Nghiên cứu 171 năm 92,4% 88,7% - Klingbiel 97% 395 năm Kim[12] 860 năm Bertagnolli[18] 935 năm 84% 75% 0,080 570 (Giai đoạn II - III) năm 75,3% 64,1% 0,040 515 (Giai đoạn II - III) năm 80% 56% 0,001 Ribic [7] [5] Sargent [8] 87% - 82,6% 0,415 Bảng Tỷ lệ sống cịn tồn theo tình trạng MMR Tác giả Nghiên cứu Klingbiel [7] Gryfe[24] Gervaz 294 [22] N Thời điểm dMMR/MSI pMMR/MSS p 171 năm 94,6% 94,2% - 395 năm 100% 95% - 170 (≤ 50 tuổi) năm 95,7% 94,5% - năm 95% 97% 0,210 năm 95% 78% năm 95% 73% 88 (pT3N0) Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol Kim[12] Bertagnolli [18] Ribic [5] Sargent [8] 860 năm 935 năm 86% 84% 0,120 570 (Giai đoạn II - III) năm 78,4% 71,9% 0,070 515 (Giai đoạn II - III) năm 85% 66% 0,001 Trong nghiên cứu này, tình trạng MMR khơng liên quan với sống cịn ung thư đại tràng giai đoạn II, khác với tác giả trước cho tình trạng MMR yếu tố tiên lượng độc lập Thời gian theo dõi ngắn (trong khoảng - 39 tháng) hạn chế rõ rệt nghiên cứu này, nguyên nhân gây kết khác biệt Dù DFS hay OS, nhóm dMMR đạt tỷ lệ ổn định gần không đổi từ tháng 18 sau phẫu thuật, nhóm pMMR, hai tỷ lệ giảm dần Chúng tơi dự đốn khác biêt sống cịn theo tình trạng MMR có ý nghĩa thống kê tiếp tục theo dõi nhóm bệnh nhân với dMMR yếu tố tiên lượng tốt Bướu dMMR gây tích tụ đột biến gen, từ tăng tạo protein lạ có vai trị kháng ngun thu hút nhiều lymphơ đến bướu Từ tăng phản ứng miễn dịch thể chống lại tế bào bướu[9] Điều giải thích phần chế ung thư đại tràng giai đoạn II dMMR tiên lượng tốt pMMR Vị trí tiến triển/ tái phát theo tình trạng MMR Tác giả Sinicrope kết luận tỷ lệ tái phát di xa năm đầu ung thư đại tràng giai đoạn II nhóm dMMR (12%) thấp đáng kể so với pMMR (22%) (p < 0,001)[10] Kết cho thấy nhóm dMMR diễn tiến đến di xa pMMR Sadahiro theo dõi trường hợp ung thư đại tràng giai đoạn II 10 năm ghi nhận tái phát di gan (6%) cao so với quan khác phổi, phúc mạc chỗ (lần lượt 3%, 1% 4%)[25] Trong trường hợp di sớm (trong vòng hai năm sau phẫu thuật), gan chiếm tỷ lệ nhiều nhất, tương tự nghiên cứu dMMR yếu tố giúp giảm tái phát quan xa, đặc biệt gan Vị trí chỗ - vùng thường gặp tái phát sớm tái phát muộn[15] Hai trường hợp tái phát miệng nối sau phẫu thuật lại cắt đoạn đại tràng sống thời điểm kết thúc nghiên cứu Trong sáu trường hợp tiến triển/ tái phát sau phúc mạc hay vùng chậu có kích thước bướu lớn 6cm xâm lấn quan xung quanh Tất cắt phần quan bị xâm lấn hóa trị hỗ trợ tiến triển/ tái phát; năm số tử vong thời gian nghiên cứu Vì vậy, trường hợp bướu từ 6cm trở lên có xâm lấn xung quanh nên theo dõi CT 91,2% 0,326 có cản quang hay MRI có cản từ siêu âm bụng để phát sớm tiến triển/ tái phát chỗ - vùng cân nhắc phẫu thuật thuật lại theo trường hợp Hiện nay, khơng có hướng dẫn việc có nên xét nghiệm lại tình trạng MMR mô tái phát hay di hay không ung thư đại tràng có kết MMR bướu nguyên phát Khi ung thư đại tràng tái phát di xa, điều trị liệu pháp miễn dịch từ bước 1[19] Sống cịn nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao điều trị hỗ trợ theo tình trạng MMR Phân tích gộp Zhang cho thấy hóa trị hỗ trợ đem lại lợi ích sống cho ung thư đại tràng giai đoạn II có tắc ruột, thủng ruột, khảo sát 12 hạch hay pT4 Đối với trường hợp có xâm lấn mạch máu hay khoang lympho hay giải phẫu bệnh loại biệt hóa kém, dù yếu tố tiên lượng tái phát hóa trị hỗ trợ khơng cải thiện lợi ích sống cịn[4] Tại bệnh viện Ung Bướu TP.HCM, tình trạng xâm lấn mạch máu hay khoang lympho hay quanh thần kinh chưa đánh giá thường quy Vì vậy, xét yếu tố nguy lâm sàng gồm tắc ruột, thủng ruột, khảo sát 12 hạch hay pT4 để chọn lựa điều trị hỗ trợ cho trường hợp nghiên cứu phù hợp với tình trạng thực tế Đối với ung thư đại tràng giai đoạn II phẫu thuật, nhóm dMMR có sống cịn tồn tốt tái phát muộn so với pMMR[7] Khi hóa trị hỗ trợ với 5-FU, kết cục nhóm pMMR cải thiện Ngược lại, bệnh nhân dMMR, hóa trị đơn chất 5-FU khơng cải thiện sống cịn mà cịn có khuynh hướng làm kết cục xấu hơn, chí giảm OS có ý nghĩa giai đoạn II[5],[8] Vì vậy, với trường hợp dMMR không ưu tiên hóa trị, nhóm pMMR đề nghị hóa trị hỗ trợ Tuy nhiên, kể dMMR không hóa trị hỗ trợ có sống cịn khơng bệnh sống cịn tồn cao nhóm pMMR hóa trị hỗ trợ nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao nghiên cứu Điều cho thấy dMMR yếu tố tiên lượng tốt ung thư đại tràng giai đoạn II 295 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol KẾT LUẬN Tỷ lệ dMMR ung thư đại tràng giai đoạn 33,9% Kiểu biểu MLH1/PMS2 thường gặp (46,6%) dMMR có liên quan với yếu tố: tuổi mắc bệnh sớm (p = 0,001), tiền thân gia đình mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch (p 0,018 0,008), bướu đại tràng phải (p < 0,001), bướu lớn (p = 0,002) grad (p = 0,037) Tại thời điểm năm, sống cịn khơng bệnh sống cịn tồn theo tình trạng MMR khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, tình trạng dMMR có kết cục tốt pMMR giảm khả tái phát di Ngồi ra, vai trị tiên lượng thể nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cao nhóm dMMR dù khơng hóa trị có sống cịn hai năm cao nhóm pMMR có hóa trị hỗ trợ TÀI LIỆU THAM KHẢO Thái Anh Tú, Phùng Ngọc Phương Uyên, Cao Ngọc Tuyết Nga, et al (2018) "Đánh giá khiếm khuyết nhóm gen sửa chữa (DMMR) ung thư đại trực tràng hóa mơ miễn dịch" Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 5, 221 - 228 Trần Nguyên Hà, Võ Ngọc Đức, Hoàng Thị Mai Hiền, et al (2017) "Bước đầu đánh giá áp dụng biểu MMR điều trị carcinôm đại trực tràng giai đoạn II" Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 3 Birgül Karahan, Asuman Argon, Mehmet Yıldırım, et al (2015) "Relationship between MLH-1, MSH-2, PMS-2, MSH-6 expression and clinicopathological features in colorectal cancer" International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 8(4), 4044 - 4053 Chao Zhang, Songcheng Yin, Yuen Tan, et al (2020) "Patient Selection for Adjuvant Chemotherapy in High-Risk Stage II Colon Cancer A Systematic Review and MetaAnalysis" American Journal of Clinical Oncology, 43(4), 279 - 287 Christine M Ribic, Daniel J Sargent, Malcolm J Moore, et al (2003) "Tumor MicrosatelliteInstability Status as a Predictor of Benefit From Fluorouracil-Based Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer" The New England Journal of Medicine, 349(9), 247 - 257 Christopher D South, Martha Yearsley, Edward Martin, et al (2009) "Immunohistochemistry 296 staining for the mismatch repair proteins in the clinical care of patients with colorectal cancer" Genetics in Medicine, 11(11), 812 - 817 D Klingbiel, Z Saridaki, A D Roth, et al (2015) "Prognosis of Stage II and III Colon Cancer Treated With Adjuvant 5-fluorouracil or FOLFIRI in Relation to Microsatellite Status: Results of the PETACC-3 Trial" Annals of Oncology, 26(1), 126 - 132 Daniel J Sargent, Silvia Marsoni, Genevieve Monges, et al (2010) "Defective Mismatch Repair As a Predictive Marker for Lack of Efficacy of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy in Colon Cancer" Journal of Clinical Oncology, 28(20), 3219 - 3226 Esmeralda Celia Marginean and Barbara Melosky (2018) "Is There a Role for Programmed Death Ligand-1 Testing and Immunotherapy in Colorectal Cancer With Microsatellite Instability? Part I - Colorectal Cancer: Microsatellite Instability, Testing, and Clinical Implications" Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 142(1), 17 - 25 10 Frank A Sinicrope, Nathan R Foster, Stephen N Thibodeau, et al (2011) "DNA Mismatch Repair Status and Colon Cancer Recurrence and Survival in Clinical Trials of 5-FluorouracilBased Adjuvant Therapy" Journal of the National Cancer Institute, 103(11), 863 - 875 11 G Argiles, J Tabernero, R Labianca, et al (2020) "Localised Colon Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up" Annals of Oncology, 31(10), 1291 - 1305 12 Jeong Eun Kim, Yong Sang Hong, Hwa Jung Kim, et al (2015) "Defective Mismatch Repair Status was not Associated with DFS and OS in Stage II Colon Cancer Treated with Adjuvant Chemotherapy" Annals of Surgical Oncology, 22(3), 630 - 637 13 Ladan Goshayeshi, Alireza Khooiee, Kamran Ghaffarzadegan, et al (2017) "Screening for Lynch Syndrome in Cases with Colorectal Carcinoma from Mashhad" Archives of Iranian Medicine, 20(6), 332 - 337 14 Lizhu Chen, Gang Chen, Xiongwei Zheng, et al (2019) "Expression status of four mismatch repair proteins in patients with colorectal cancer: clinical significance in 1238 cases" International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 12(10), 3685 - 3699 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol 15 Mahdi Aghili, Shahrzad Izadi, Hossein Madani, et al (2010) "Clinical and pathological evaluation of patients with early and late recurrence of colorectal cancer" Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology, 6(1), 35 - 41 16 Mai Yamauchi, Teppei Morikawa, Aya Kuchiba, et al (2012) "Assessment of Colorectal Cancer Molecular Features along Bowel Subsites Challenges the Conception of Distinct Dichotomy of Proximal vs Distal Colorectum" Gut, 61(6), 847-854 17 Mark B Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D Beutler, et al (2019) "Colon Cancer Sidedness, Presentation, and Survival at Different Stages" Journal of Oncology, 2019 18 Monica M Bertagnolli, Mark Redston, Carolyn C Compton, et al (2011) "Microsatellite Instability and Loss of Heterozygosity at Chromosomal Location 18q: Prospective Evaluation of Biomarkers for Stages II and III Colon Cancer - A Study of CALGB 9581 and 89803" Journal of Clinical Oncology, 29(23), 3153 - 3162 19 National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer (Version 4.2020) 2020 15/08/2020]; Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls /pdf/colon_blocks.pdf 20 National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal (Version 1.2020) 2020 15/08/2020]; Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls /pdf/genetics_colon.pdf 21 Noralane M Lindor, Kari Rabe, Gloria M Petersen, et al (2005) "Lower Cancer Incidence in Amsterdam-I Criteria Families Without Mismatch Repair Deficiency: Familial Colorectal Cancer Type X" Journal of the American Medical Association, 293(16), 1979 - 1985 22 Pascal Gervaz, Jean-Philippe Cerottini, Hanifa Bouzourene, et al (2002) "Comparison of microsatellite instability and chromosomal instability in predicting survival of patients with T3N0 colorectal cancer" Surgery, 131(2), 190 - 197 23 Phaik-Leng Cheah, Lai-Meng Looi, Kean-Hooi Teoh, et al (2014) "Colorectal Carcinoma in Malaysians: DNA Mismatch Repair Pattern in a Multiethnic Population" Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 15(7), 3287-3291 24 Robert Gryfe, Hyeja Kim, Eugene T K Hsieh, et al (2000) "Tumor Microsatellite Instability and Clinical Outcome in Young Patients with Colorectal Cancer" The New England Journal of Medicine, 342(2), 69 - 77 25 Sotaro Sadahiro, Toshiyuki Suzuki, Kenji Ishikawa, et al (2003) "Recurrence patterns after curative resection of colorectal cancer in patients followed for a minimum of ten years" Hepatogastroenterology, 50, 1362 - 1366 297 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol ABSTRACT Prognostic role of MMR status in stage II colon cancer Introduction: 5-year survival rate after surgical resection alone is 68% – 83% for stage II colon cancer The benefit of adjuvant chemotherapy does not improve survival by more than 5% Stage II colon cancer is a heterogeneous group of cancers with different characteristics and outcome MMR status is considered to be a potential prognostic factor for this stage Materials, methods: A total of 171 patients with stage II colon cancer had undergone surgical resection from 25/03/2017 to 28/06/2019 and had done MMR tests at HCM City Oncology Hospital were included in this retrospective study Epidemiological, pathological factors and 2-year survival rates by MMR status were evaluated Result: dMMR accounted for 33,9% Early onset cancer, personal and familial history with Lynch syndrome related cancer, right-sided tumor, large tumor and grade tumor were frequently associated with dMMR dMMR patients had higher 2-year DFS and 2-year OS than pMMR ones but no statistically significant differences In low risk subgroup, dMMR patients who not received adjuvant chemotherapy still had better survival outcomes than pMMR patients who received adjuvant chemotherapy Conclusion: dMMR accounted for about one-third of stage II colon cancers and was a positive prognostic factor in low risk subgroup Key word: Deficient Mismatch Repair (dMMR), proficient Mismatch Repair (pMMR), stage II colon cancer, prognosis 298 ... 0,120 570 (Giai đoạn II - III) năm 78,4% 71,9% 0,070 515 (Giai đoạn II - III) năm 85% 66% 0,001 Trong nghiên cứu này, tình trạng MMR khơng liên quan với sống cịn ung thư đại tràng giai đoạn II, khác... ung thư đại trực tràng giai đoạn II tác giả Trần Nguyên Hà cho thấy tỷ lệ dMMR 30,4%[2] Tác giả Thái Anh Tú ghi nhận dMMR ung thư đại trực tràng 29,3%[1] Do ung thư dMMR thư? ??ng gặp giai đoạn sớm... thấy dMMR yếu tố tiên lượng tốt ung thư đại tràng giai đoạn II 295 Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số - 2020 - Tập Journal of Oncology Viet Nam - Issue N5 - 2020 - Vol KẾT LUẬN Tỷ lệ dMMR ung thư đại