DƯỢC ĐỘNG học và các yếu tố ẢNH HƯỞNG

Môn: DƯỢC ĐỘNG HỌC Đối tượng: DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG PGS.TS Đỗ Thị Hồng Tươi Bộ môn Dược lý - Khoa Dược Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Email: hongtuoid99@gmail.com DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG  MỤC TIÊU: - Nêu vai trò gan, YTDT DĐH - Phân tích ảnh hưởng suy gan, khác biệt YTDT lên trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc - Biết nguyên tắc hiệu chỉnh liều BN suy gan - Nêu loại đa hình, ứng dụng DLDT DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ THIỂU NĂNG GAN DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN CẤU TẠO CỦA GAN - CQ lớn thể, nặng 1,5kg - thùy: phải (to), trái - ht nhận máu: từ tim qua ĐM gan (20%) + từ đường tiêu hóa qua TM cửa (80%) - Máu đổ vào xoang mạch → trao đổi chất → TM gan → TM chủ → tim DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN CẤU TẠO CỦA GAN DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN CHỨC NĂNG CỦA GAN - Chức chuyển hóa: glucid, lipid, protein, chất ngoại sinh (thuốc…) - Chức giải độc - Chức dự trữ: glucose, sắt, vitamin… - Chức tạo mật - Chức TH protein: albumin (áp lực keo, v/c, chống oxh…), yếu tố đông máu chống đông máu (prothrombin, heparin ) - Chức nội tiết số chức khác (thải trừ bilirubin, thuốc, chất ngoại sinh ) - Điều hịa cân nội mơi: điều hịa pH (< phổi thận ) DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN NGUYÊN NHÂN GÂY BỆNH GAN - Nhiễm độc cấp: chì, CCl4, diethylnitrosamin… - Nhiễm độc mạn: kim loại (sắt, arsen…), rượu… - Nhiễm khuẩn: virus siêu vi A, B, C… - Thiếu dinh dưỡng - Dị ứng - Thuốc 100 ml 250 ml 100 ml 30 ml 30 ml 30 ml DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN CÁC BỆNH VỀ GAN Chất độc Thuốc Gan nhiễm mỡ Lắng đọng chất béo: tăng kích thước gan (nặng tức bụng) Viêm gan Hoại tử ± viêm ± xơ Xơ gan Phá vỡ cấu trúc tb gan (chết tb), x/hiện nốt (hạch), mô l/kết Ung thư gan BC muộn xơ gan, x/h âm thầm, sau x/h b/h bất thường DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN CÁC BỆNH VỀ GAN - Viêm gan siêu vi A - Suy gan - Viêm gan siêu vi B - Xơ gan - Viêm gan siêu vi C - Sỏi mật - Viêm gan rượu - RL gan trẻ em - Viêm gan mỡ - Áp xe gan - Viêm gan thuốc hóa chất - Ung thư gan - Viêm gan nhiễm chất sắt - B gan ngộ độc nấm… - Viêm gan nhiễm chất đồng - Viêm gan tự miễn DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN CÁC BIẾN ĐỔI SINH LÝ Ở NGƯỜI SUY GAN Bệnh Lưu lượng máu Khối lượng gan gan Chức tế bào gan Xơ gan Trung bình   hay   Nặng    Do siêu vi  hay   hay   Do rượu  hay   hay   : tăng : không đổi Viêm gan : giảm 10 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN PHẢN ỨNG KHÁC NHAU CỦA CƠ THỂ VỚI THUỐC Phản ứng gây độc “Một kích cỡ khơng thể vừa cho tất cả…” Khơng phản ứng Phản ứng hiệu BN chịu độc tính thuốc Kiểu gen BN không đáp ứng với thuốc Dân số bệnh nhân có biểu (kiểu hình) bệnh BN đáp ứng bình thường với thuốc 18 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN Cùng triệu chứng Cùng KQ CLS Cùng bệnh Bệnh nhân khác Cùng thuốc Cùng liều Tại hiệu thuốc khác nhau/BN? Khác biệt di truyền G SNP A Giống nịi Tuổi, giới tính Thời kỳ mang thai Yếu tố di truyền Bệnh tật Tương tác thuốc …… TD khác Đáp ứng khác cá thể SNP = Single nucleotide polymorphisms 19 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN SỰ KHÁC BIỆT VỀ DI TRUYỀN Khác biệt yếu tố di truyền giải thích cho phần lớn đáp ứng khác cá thể Có hai loại đột biến di truyền sơ cấp dẫn đến khác biệt gen: -Đột biến base đơn lẻ base thay thế nucleotid khác Single nucleotide polymorphisms - SNPs: đa hình nucleotid đơn -Chèn đồn hay đoạn: chèn hay nhiều nucleotid Tandem Repeat Polymorphisms: đa hình đoạn lặp lại Insertion/Deletion Polymorphisms: đa hình chèn đoạn đoạn  thay đổi số lượng gen (> hai allele bình thường) Polymorphism (Đa hình): khác biệt di truyền (bộ gen) quan sát thấy với tần suất > 1% dân số bệnh nhân 20 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN ĐA HÌNH NUCLEOTID ĐƠN Đa hình nucleotid đơn: cặp base đơn lẻ ADN hệ gen bị thay nucleotid khác tạo thành allele khác có tần xuất ≥ 1% VD: AACGTTAG thành ATCGTTAG SNP: đột biến thường gặp phổ biến dân số Giữa người bất kỳ, trung bình có tượng SNP/mỗi ~1250 base SNP: hầu hết khơng có tác dụng lên kiểu hình (phenotype) < 1% SNP người ảnh hưởng đến chức protein (nhiều SNP vùng khơng mã hóa) 21 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM) Đoạn lặp lại đoạn lặp lại ngẫu nhiên đa hình (tandem repeats or variable number of tandem repeats - VNTR): phổ biến, chứa đoạn trình tự có độ dài khác lặp lại liên tiếp nhau/nhiều khác Dựa kích thước đoạn lặp lại, chia thành loại: Đoạn lặp ngắn (Microsatellite - Single Sequence Repeat (SSR) - Short Tandem Repeat - STR): Đơn vị 1-6 base lặp lại thành đoạn 200 base (2 N lặp lại: CACACA), phân bố rải rác/bộ gen, số lượng lớn/bộ gen, khác cá thể Tiểu vệ tinh (Minisatellite) Đơn vị 14-100 lặp lại thành đoạn 1-5 kb (20 kb), đoạn lặp giàu G-C Phân bố tập trung thành cụm vị trí/bộ gen (TVT đơn vị trí - single- locus  “marker ADN”) rải rác/bộ gen (TVT đa vị trí - multi-locus) 22 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN ĐA HÌNH ĐOẠN LẶP LẠI (TANDEM REPEAT POLYMORPHISM) 23 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN ĐA HÌNH CHÈN/MẤT ĐOẠN (INSERTION/DELETION (INDEL) POLYMORPHISM) Rất phổ biến phát tán rộng rãi qua gen người  Làm thay đổi hoạt động promotor 24 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN DLDT: Nghiên cứu khác biệt cá thể trình tự ADN liên quan đến dược động học dược lực học gồm ht đa hình gen mã hóa cho protein vận chuyển, enzym chuyển hóa, thụ thể… + 20 - 40% BN có hiệu điều trị từ thuốc phép LH + 70 - 80% thuốc tiềm bị thất bại thử lâm sàng + Nhiều thuốc phép LH bị rút khỏi thị trường TDP Ứng dụng DLDT: xác định dự đoán đáp ứng cá nhân với thuốc: + Cá thể hóa việc dùng thuốc/điều trị + Ít chịu TDP thuốc + Thử LS nhanh  dược lý di truyền (pharmacogenetics) Pharmacogenetics (single genes) ≠ Pharmacogenomics (nhiều gen/bộ gen) Khiếm khuyết di truyền sinh enzym CH khơng điển hình  chuyển hóa thuốc chậm gây độc cho số cá thể (hiện tượng đặc ứng - idiosyncrasy) 25 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN 26 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN 27 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN CHUYỂN HÓA TẠI GAN 28 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer; PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers 29 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer; PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers 30 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN  WARFARIN (COUMADIN) - CĐ: trị huyết khối TM nghẽn mạch, phòng huyết khối/BN phải bất động kéo dài sau phẫu thuật BN nhồi máu tim cấp, bệnh mạch vành… - CCTD: ức chế hoạt động enzym vitamin K-epoxide-reductase cần thiết cho trình tổng hợp vit K gan  ức chế tổng hợp hoạt hóa ́u tố đơng máu II, VII, IX, X - CH: chuyển hóa gan phần enz CYP2C9 - TDP: đứng thứ 15 thuốc kê đơn nhiều nằm nhóm thứ TDP (chảy máu) 31 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN EM phenotype: Extensive metabolizer; IM phenotype: intermediate metabolizer; PM phenotype: poor metabolizer; UM phenotype: ultrarapid metabolizers VD: Dùng chất gây cảm ứng men gan phenobarbital gây cảm ứng UDP- glucuronyl transferase để điều trị bệnh vàng da cho TSS thiếu enzym 32 ... Theo dõi thay đổi hiệu lâm sàng 14 DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ YẾU TỐ DI TRUYỀN Cùng triệu chứng Cùng...DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG  MỤC TIÊU: - Nêu vai trò gan, YTDT DĐH - Phân tích ảnh hưởng suy gan, khác biệt YTDT lên trình hấp thu,... hoạt động promotor 24 DĐH & THIỂU NĂNG THẬN DĐH & THIỂU NĂNG GAN DĐH & YẾU TỐ DI TRUYỀN DƯỢC LÝ DI TRUYỀN DLDT: Nghiên cứu khác biệt cá thể trình tự ADN liên quan đến dược động học dược lực học