BỆNH LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT I ĐẠI CƯƠNG Khái niệm Bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (bệnh bạch cầu mạn dòng tủy) bệnh máu ác tính có tăng sinh dịng bạch cầu hạt biệt hoá Số lượng bạch cầu tăng cao máu ngoại vi tuỷ xương, cơng thức bạch cầu gặp đủ lứa tuổi dịng bạch cầu hạt Dịch tễ - Ở nước ta bệnh chiếm khoảng 5-6% tổng số bệnh máu quan tạo máu, khoảng 20-25% bệnh lơ xê mi Năm 1996: Hà Nội bệnh gặp 2,24/100.000 dân Năm 1999 - 2000: Trung tâm huyết học truyền máu thành phố Hồ Chí Minh, bệnh chiếm 20% bệnh máu ác tính Riêng hội chứng tăng sinh tuỷ ác tính, bệnh đứng hàng đầu, chiếm 70,4% - Gặp lứa tuổi, thường gặp tuổi 30-50 tuổi, nam nữ ngang - Rất gặp trẻ em người 70 tuổi Nguyên nhân Đến người ta chưa xác định nguyên nhân rõ ràng bệnh có liên quan đến phóng xạ Nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) gặp 90% bệnh nhân tạo thành giai đoạn sớm trình sinh máu tế bào gốc vạn năng, t(9 ;22), (q34 ;q1) Gen tổ hợp bcr-abl tạo thành chuyển đoạn mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosine kynase cao có vai trị quan trọng gây bệnh II TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Giai đoạn mạn tính Thường kéo dài trung bình từ 3-5 năm 1.1 Triệu chứng gan - lách - hạch - Lách to triệu chứng thực thể thường gặp bệnh, gặp 85-90% người bệnh Lách to nhiều, to nhanh thời gian ngắn Thường to đến ngang rốn, có đến hố chậu trái mào chậu, chí chống ổ bụng Mật độ rắn, chắc, khơng biến dạng cịn bờ cưa Bệnh nhân có cảm giác đau nhiều vùng lách, dấu hiệu làm ta nghĩ tới nhồi máu lách - Gan to: gặp 50% bệnh nhân thâm nhiễm bạch cầu Gan to khoảng 3-4 cm bờ sườn - Hạch to: hay gặp lơ xê mi dòng lympho 1.2 Hội chứng thiếu máu Người bệnh có thiếu máu nhẹ, da xanh dần, mệt mỏi, chóng mặt, khơng làm việc nặng Tình trạng kéo dài vài ba tháng, bệnh nhân chịu đựng Giai đoạn cuối bệnh thiếu máu tăng dần nặng 1.3 Hội chứng xuất huyết Ít gặp xuất huyết, có xuất huyết da mức độ tự hết xuất huyết niêm mạc, nội tạng xảy thường giai đoạn sau bệnh Ngồi cịn gặp số triệu chứng khác mệt mỏi, ăn kém, sụt cân, mồ hôi trộm, tắc mạch, biểu bệnh gout Giai đoạn tăng tốc - Biểu lâm sàng nặng lên (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng) - Lách to không đáp ứng với điều trị Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp - Trong giai đoạn thường gặp biểu lâm sàng đặc trưng cho lơ xê mi cấp triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm III TRIỆU CHỨNG XÉT NGHIỆM Giai đoạn mạn tính 1.1 Máu ngoại vi - Thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường - Số lượng bạch cầu tăng cao (thường 50 G/l), gặp đủ tuổi dòng bạch cầu hạt máu ngoại vi - Tỷ lệ tế bào blast nguyên tuỷ bào tiền tuỷ bào 15% - Tăng tỷ lệ bạch cầu đoạn ưa acid bạch cầu đoạn ưa base - Số lượng tiểu cầu tăng 450 x 109 /l (gặp khoảng 50-70% trường hợp) 1.2 Tuỷ xương - Tuỷ giàu tế bào, tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ lứa tuổi; tỷ lệ M:E 10:1 (bình thường 3-4:1), tỷ lệ tế bào blast nguyên tuỷ bào tiền tuỷ bào 15% 1.3 Xét nghiệm khác - NST Ph và/hoặc gen bcr-abl: dương tính khoảng 95% trường hợp - Nồng độ acid uric máu: Tăng 40-60% trường hợp Giai đoạn tăng tốc - Máu ngoại vi: tăng tỷ lệ tế bào blast nguyên tuỷ bào tiền tuỷ bào 20%, Giảm số lượng hồng cầu nồng độ hemoglobin, Số lượng tiểu cầu tăng giảm - Tuỷ xương: giảm sinh dòng hồng cầu dòng mẫu tiểu cầu, xu hướng tăng tế bào non ác tính (tế bào blast), tỷ lệ tế bào blast nguyên tuỷ bào tiền tuỷ bào 20% Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp - Máu ngoại vi: tăng tỷ lệ tế bào blast nguyên tuỷ bào tiền tuỷ bào ≥ 20%; giảm số lượng hồng cầu nồng độ hemoglobin; giảm tiểu cầu - Tuỷ xương: giảm sinh dòng hồng cầu dòng mẫu tiểu cầu, tăng sinh tế bào non ác tính (tế bào blast), tỷ lệ tế bào blast nguyên tuỷ bào tiền tuỷ bào ≥ 20% IV CHẨN ĐỐN Chẩn đốn xác định Dựa vào triệu chứng lâm sàng xét nghiệm mô tả - Lách to điển hình, gan to, thiếu máu, tắc mạch, - Máu ngoại vi : số lượng bạch cầu tăng cao, có nhiều bạch cầu non máu ngoại vi đủ lứa tuổi dòng bạch cầu hạt - Tủy đồ : tăng sinh dòng bạch cầu hạt biệt hóa - NST Ph và/hoặc gen bcr-abl: dương tính khoảng 95% trường hợp - Phosphatase kiềm bạch cầu giảm đa số bệnh nhân Chẩn đoán phân biệt - Phản ứng giả lơ xê mi nhiễm trùng cấp - Các bệnh hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính : + Đa hồng cầu nguyên phát : tủy xương tăng sinh chủ yếu dòng hồng cầu, bạch cầu tăng vừa phải, NST Ph âm tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng + Tăng tiểu cầu tiên phát: tủy xương tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầu, bạch cầu tăng vừa phải, NST Ph âm tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng + Xơ tủy xô căn: tủy xương xơ hóa, bạch cầu tăng vừa phải, NST Ph âm tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị - Tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn huyết học: Số lượng bạch cầu < 10 G/l, khơng cịn bạch cầu hạt tuổi trung gian, số lượng tiểu cầu < 450 x 109/l, lách không to, lâm sàng ổn định - Tiêu chuẩn đáp ứng tế bào di truyền: đáp ứng hoàn toàn: Ph(+) 0%, đáp ứng nhiều: Ph(+) 1%-35%, đáp ứng phần: Ph(+) 36%-65%, đáp ứng tối thiểu: Ph(+) 66%-95%, không đáp ứng: Ph(+) >95% - Tiêu chuẩn đáp ứng mức độ phân tử: đáp ứng sâu: xét nghiệm PCR định lượng (độ nhạy 4,5 log mức đường chuẩn) khơng tìm thấy mRNA gen bcr-abl, đáp ứng khơng hồn tồn: Số lượng mRNA gen bcr-abl giảm log mức đường chuẩn (dưới 0,1%) V ĐIỀU TRỊ Giai đoạn mạn tính tăng tốc 1.1 Điều trị nhắm đích thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase - Cơ chế tác dụng: ức chế hoạt động P210 qua ức chế hoạt tính tyrosin kynase ngăn chặn tăng sinh tế bào ác tính mà khơng ảnh hưởng đến tế bào bình thường khác - Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase hệ 1: Imatinib (gleevec) Liều dùng ban đầu: 400 mg/ngày, tăng lên 600-800 mg/ngày tùy mức độ đáp ứng điều trị - Mục tiêu điều trị: lui bệnh hoàn toàn tế bào di truyền mức độ phân tử - Nếu có kháng thuốc với imatinib, sử dụng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase hệ (nilotinib dasatinib), ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại 1.2 Các thuốc điều trị khác - Hydroxyurea: Liều khởi đầu 30-60 mg/kg/ngày Giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu chuyển sang điều trị trì liều thấp (10-20 mg/ngày) số lượng bạch cầu bình thường Mục tiêu: trì trạng thái lui bệnh huyết học - Interferon-D: Liều khởi đầu MU/m2/ngày Điều trị vòng năm sau đạt lui bệnh tế bào di truyền Sau giảm liều Interferon-D dừng thuốc xét nghiệm NST Ph tháng 1.3 Ghép tế bào gốc tạo máu - Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả tiến tới khỏi bệnh - Chỉ định bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase 1.4 Điều trị hỗ trợ - Truyền máu người bệnh có thiếu máu cần hạn chế định truyền máu số lượng bạch cầu cao 100G/L để tránh làm tăng nguy tắc mạch - Bổ sung dịch đường uống (2-3 lít nước/m2 hàng ngày), kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu cưỡng phòng ngừa hội chứng tiêu khối u - Allopurinol đường uống 300 mg/ ngày phòng ngừa điều trị tăng acid uric máu - Gạn bạch cầu số lượng bạch cầu cao 100G/L - Điều trị kháng sinh có nhiễm trùng Điều trị giai đoạn chuyển cấp Trong giai đoạn chuyển cấp lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, cần điều trị lơ xê mi cấp phối hợp với điều trị nhắm đích thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase VI TIÊN LƯỢNG Trước kia, giai đoạn mạn tính lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt thường kéo dài 3-5 năm trước chuyển lơ xê mi cấp Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại điều trị nhắm đìch thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng người bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt cải thiện mạnh mẽ ... Gạn bạch cầu số lượng bạch cầu cao 100G/L - Điều trị kháng sinh có nhiễm trùng Điều trị giai đoạn chuyển cấp Trong giai đoạn chuyển cấp lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, cần điều trị lơ xê mi cấp... tính tyrosin kynase VI TIÊN LƯỢNG Trước kia, giai đoạn mạn tính lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt thường kéo dài 3-5 năm trước chuyển lơ xê mi cấp Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo... cầu giảm đa số bệnh nhân Chẩn đoán phân biệt - Phản ứng giả lơ xê mi nhiễm trùng cấp - Các bệnh hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính : + Đa hồng cầu nguyên phát : tủy xương tăng sinh chủ yếu dòng