BÀI GIẢNG THUỐC hạ sốt GIẢM ĐAU CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý THUỐC HẠ SỐT- GIẢM ĐAU- CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID MỤC TIÊU HỌC TẬP: Giải thích chế tác dụng, tác dụng hạ sốt nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm khơng steroid Giải thích chế tác dụng, tác dụng chống viêm nhóm thuốc hạ sốt, giảm đau chống viêm không steroid Trình bày đặc điểm tác dụng tác dụng không mong muốn aspirin, paracetamol, ibuprofen NỘI DUNG Các thuốc nhóm khác cấu trúc hóa học Tất thuốc, mức độ khác có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm Ngoài ra, có thuốc cịn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu (aspirin) Các thuốc nhóm gọi chung thuốc chống viêm không (mang nhân) steroid (Non steroidal Anti Inflammatory Drugs: NSAIDs), phân biệt với glucocorticoid (mang nhân sterol), thuốc chống viêm steroid I.ĐẶC ĐIỂM CHUNG 1.Cơ chế tác dụng, tác dụng 1.1.Tác dụng hạ sốt Liều điều trị, NSAIDs làm hạ nhiệt người bị sốt ngun nhân gì, khơng có tác dụng người bình thường Khi vi khuẩn , độc tố, nấm (các chất gây sốt ngoại sinh) xâm nhập vào thể kích thích bạch cầu sản xuất chất gây sốt nội (các cytokin: IL-1, IL-6; interferon, TNF α ) Chất hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt PGE1, PGE2) từ acid arachidonic vùng đồi, tác động lên thụ thể trung tâm điều nhiệt gây sốt làm tăng trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hơ hấp, tăng chuyển hóa) giảm q trình nhiệt (co mạch da) Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý Thuốc NSAIDs ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt làm tăng trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, mồ hôi), lập lại thăng cho trung tâm điều nhiệt vùng đồi Vì khơng có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt nên thuốc hạ sốt có tác dụng điều trị triệu chứng, sau thuốc bị thải trừ, sốt trở lại Hình 1: Cơ chế gây sốt tác dụng hạ sốt NSAIDs 1.2.Tác dụng chống viêm Thuốc NSAIDs có tác dụng hầu hết loại viêm nguyên nhân khác nhau, theo chế sau: Ức chế sinh tổng hợp prostaglandin (PG) ức chế có hồi phục cyclooxygenase (COX) làm giảm PGE2 PGF1α trung gian hóa học phản ứng viêm Làm vững bền màng lysosom (thể tiêu bào): ổ viêm, trình thực bào đại thực bào làm giải phóng enzym lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid, colagenase, elastase protease ) làm tăng thêm trình viêm Do làm vững bền màng lysosom, NSAIDs làm ngăn cản giải phóng enzym phân giải, ức chế trình viêm Ngồi ra, cịn có thêm số chế khác: đối kháng với chất trung gian hoá học viêm tranh chấp với chất enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên- kháng thể Phospholipid màng Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý (TB bị tổn thương) Phospholipase A2 Acid arachidonic NSAIDs (-) COX ((cyclooxyg LOX Leucotrien (Co thắt khí phế quản) PG E2, I2; TX A2 (Viêm, đau, lắng đọng tiểu cầu) Hình 2: Vị trí tác dụng NSAIDs q trình tổng hợp prostaglandin(PG) 1.3.Tác dụng giảm đau chống ngưng kết tiểu cầu Tác dụng giảm đau Phần sinh viên học đại cương nhóm thuốc giảm đau chống viêm- ứng dụng điều trị bệnh lý xương khớp (modul xương khớp - năm thứ 3) Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu Phần sinh viên học thuốc tác dụng lên q trình đơng máu (modul huyết học - năm thứ 3) 2.Phân loại thuốc Phân loại theo cấu trúc hóa học 2.1.Loại ức chế COX khơng chọn lọc o Nhóm acid salicylic: aspirin o Nhóm pirazolon: phenylbutazon o Nhóm indol Indometacin, sulindac Etodolac (riêng thuốc lại ức chế chọn lọc COX- 2) o Nhóm acid enolic: oxicam (piroxicam, meloxicam) Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý o Nhóm acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, fenoprofen o Nhóm dẫn xuất acid phenylacetic: diclofenac o Nhóm dẫn xuất acid heteroarylacetic: tolmetin, ketorolac 2.2.Loại ức chế chọn lọc COX- o Nhóm furanon có nhóm diaryl: rofecoxib o Nhóm pyrazol có nhóm diaryl: celecoxib o Nhóm acid indol acetic: etodolac o Nhóm sulfonanilid: nimesulid Các thuốc loại này, có đặc điểm sau: Ức chế chọn lọc (ưu tiên) COX- nên tác dụng chống viêm mạnh Tác dụng phụ tiêu hóa, máu, thận, hen hơn, cịn từ 0,1- 1% ức chế COX- Sau năm sử dụng, nhiều nghiên cứu nguy tim mạch tăng thuốc gây thăng PGI2 TXA2, làm giảm mạnh PGI2, yếu tố bảo vệ nội mạc mạch Hiện nay, thuốc giám sát chặt chẽ dùng kéo dài Thời gian bán thải dài, khoảng 20 Hấp thu dễ qua đường tiêu hóa, dễ thấm vào mơ dịch bao khớp, nồng độ cao mô viêm Rofecoxib (Vioxx) Ức chế COX- mạnh COX- tới 800 lần, dùng từ năm1999 Qua nhiều thử nghiệm lâm sàng dùng liên tục 18 tháng để điều trị polip đại tràng, ung thư tuyến tiền liệt, bệnh Alzheimer, thấy tai biến tim mạch Vioxx cao placebo nên tháng 10/2004 hãng sản xuất (Merck) tự nguyện xin rút khỏi thị trường Celecoxib (Celebrex) Thuốc ức chế COX- mạnh COX- từ 100 đến 400 lần, dùng từ năm 1998 Hấp thu qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa huyết tương sau 2- Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý Gắn mạnh với protein huyết tương Phần lớn bị chuyển hóa gan Thời gian bán thải 11 Etodolac Có tác dụng ức chế ưu tiên COX- 2, hấp thu nhanh qua tiêu hóa, 99% gắn vào protein huyết tương, có chu kỳ gan- ruột Thời gian bán thải 3.Dược động học Mọi NSAIDs dùng acid yếu, có pKa từ đến Hấp thu dễ qua tiêu hóa bị ion hóa dày Gắn mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu albumin, có thuốc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), dễ đẩy thuốc khác dạng tự do, làm tăng độc tính thuốc (sulfamid hạ đường huyết, thuốc kháng vitamin K ) Các thuốc NSAIDs dễ dàng thâm nhập vào mô viêm Nồng độ thuốc bao hoạt dịch khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương Bị giáng hóa gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dạng cịn hoạt tính dùng với liều chống viêm liều độc Các thuốc khác độ thải trừ, t/2 huyết tương thay đổi từ 1- (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam) Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (răng) viêm cấp Các NSAIDs có t/2 dài dùng cho viêm mạn với liều lần/ ngày Dựa theo thời gian bán thải thuốc, chia NSAIDs làm nhóm Các thuốc có thời gian bán thải ngắn (dưới 10 giờ), cần uống lần/ ngày, bệnh nhân khó tn thủ An tồn cho người cao tuổi bệnh nhân suy thận Các thuốc có thời gian bán thải dài (trên 30 giờ), cần dùng lần/ ngày, người bệnh không quên Tuy nhiên, dễ gây tích luỹ thuốc với người có tuổi suy thận, dễ gây tai biến nặng Các thuốc có thời gian bán thải trung gian: dễ dùng tác dụng phụ 4.Các tác dụng không mong muốn Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý Thường liên quan đến tác dụng ức chế tổng hợp PG Loét dày- ruột: niêm mạc dày ruột sản xuất PG, đặc biệt PG E2 có tác dụng làm tăng chất nhày kích thích phân bào để thường xuyên thay tế bào niêm mạc bị phá huỷ Thuốc NSAIDs ức chế tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HCl dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu Kéo dài thời gian chảy máu ức chế ngưng kết tiểu cầu Trên thận, PG có vai trị quan trọng tuần hồn thận, gây viêm thận kẽ mạn, giảm chức phận cầu thận, dễ dẫn đến tăng huyết áp Ở phụ nữ có thai: Trong tháng đầu: NSAIDs dễ gây quái thai Trong tháng cuối: NSAIDs dễ gây rối loạn phổi, liên quan đến việc đóng ống động mạch bào thai tử cung Mặt khác, làm giảm PG E F nên thuốc NSAIDs làm chậm chuyển PG E, PG F làm tăng co góp tử cung, trước đẻ vài giờ, tổng hợp PG tăng mạnh Mọi NSAIDs có khả gây hen giả (pseudo asthma) II MỘT SỐ THUỐC 2.1 Dẫn xuất acid salicylic Acid acetylsalicylic (aspirin) *Tác dụng Tác dụng hạ sốt giảm đau: liều 500 mg/lần vịng 1- giờ, khơng gây hạ thân nhiệt Tác dụng chống viêm: có tác dụng dùng liều cao, 3g/ngày Tác dụng thải trừ acid uric: liều cao (2 -5g/ngày) làm đái nhiều urat ức chế tái hấp thu acid uric ống lượn gần Tác dụng tiểu cầu đông máu: aspirin liều thấp (40- 325mg/ngày) ức chế mạnh cyclooxygenase tiểu cầu, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 (chất làm đơng vón tiểu cầu) nên làm giảm đơng vón tiểu cầu Liều cao hơn, ức chế cyclooxygenase thành mạch, làm giảm tổng hợp PG I2 (prostacyclin) Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý chất chống kết dính lắng đọng tiểu cầu, gây tác dụng ngược lại Nhưng tác dụng tiểu cầu mạnh nhiều Liều cao aspirin làm giảm tổng hợp prothrombin, đối kháng với vitamin K Vì vậy, aspirin có tác dụng chống đơng máu Tác dụng ống tiêu hóa: niêm mạc dày- ruột sản xuất PG, đặc biệt PGE2, có tác dụng làm tăng tạo chất nhày kích thích phân bào để thay tế bào bị phá huỷ PG E có vai trị bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa Aspirin thuốc chống viêm phi steroid ức chế cyclooxygenase với mức độ khác nhau, làm giảm PG tạo điều kiện cho HCl pepsin dịch vị, gây tổn thương cho niêm mạc sau “hàng rào” bảo vệ bị suy yếu *Dược động học Hấp thu: nhanh từ đường tiêu hóa Một phần aspirin thủy phân thành salicylat thành ruột Sau vào tuần hồn, phần aspirin cịn lại nhanh chóng chuyển thành salicylat, nhiên 20 phút đầu sau uống, aspirin giữ nguyên dạng huyết tương Cả aspirin salicylat có hoạt tính aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu Phân bố: gắn 80- 90% với protein huyết tương, phân bố rộng Khi nồng độ thuốc huyết tương tăng, có tượng bão hịa vị trí gắn protein huyết tương tăng thể tích phân bố Salicylat gắn nhiều với protein huyết tương phân bố rộng thể, vào sữa mẹ qua hàng rào thai Chuyển hóa: Salicylat chuyển hóa chủ yếu gan Các chất chuyển hóa acid salicyluric salicyl phenolic glucuronid T/2 salicylat huyết tương khoảng 2- giờ; liều cao aspirin, nửa đời tăng đến 15- 30 Salicylat thải trừ dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý Thải trừ: qua thận liên quan đến trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận tái hấp thu thụ động qua ống thận Salicylat thải qua thẩm tách máu *Tác dụng không mong muốn ADR phổ biến liên quan đến hệ tiêu hóa, thần kinh cầm máu Tần số ADR phụ thuộc vào liều Thường gặp, ADR >1/100 Tiêu hóa: Buồn nơn, nơn, khó tiêu, khó chịu thượng vị, ợ nóng, đau dày, loét dày- ruột TKTW: mệt mỏi Da: ban, mày đay Huyết học: thiếu máu tan máu Thần kinh- xương: yếu Hơ hấp: khó thở Khác: sốc phản vệ Ít gặp, 1/1 000 < ADR 10g), sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hoại tử tế bào gan tiến triển tới chết sau 5- ngày 2.3.Dẫn xuất acid propionic Ibuprofen * Tác dụng Tác dụng chống viêm tốt, xuất sau hai ngày điều trị Tác dụng hạ sốt mạnh aspirin indomethacin Tác dụng giảm đau tốt điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên * Dược động học Hấp thu tốt ống tiêu hóa Nồng độ tối đa thuốc huyết tương đạt sau uống từ 1- Thuốc gắn nhiều với protein huyết tương Nửa đời thuốc khoảng Ibuprofen đào thải nhanh qua nước tiểu (1% dạng không đổi, 14% dạng liên hợp) * Tác dụng không mong muốn Thường gặp, ADR >1/100 Tồn thân: Sốt, mỏi mệt Tiêu hóa: Chướng bụng, buồn nơn, nơn… Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1 000 Toàn thân: Phản ứng dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản người bệnh bị hen), viêm mũi, mày đay Tiêu hóa: Đau bụng, chảy máu dày - ruột, làm loét dày tiến triển Trường Đại học Y Dược Hải Phòng Modue YHCS4 CTĐT Y khoa dựa lực năm Dược lý Tai: Thính lực giảm Máu: Thời gian máu chảy kéo dài… Hiếm gặp, ADR < 1/1 000 Toàn thân: Phù, ban, hội chứng Stevens - Johnson, rụng tóc, hạ natri TKTW: Trầm cảm, viêm màng não vô khuẩn mê, nhìn mờ,… TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Y Hà Nội (2014), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học Bộ Y tế (2016), Dược lý học, NXB giáo dục Việt Nam Bertram G Katzung and el (2012), Basic and Clinical Pharmacology 12th Edition, the McGraw - Hill Companies Laurence Bruton and el (2011), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, The McGraw-Hill Companies.Inc  ... nguyên nhân gây sốt nên thuốc hạ sốt có tác dụng điều trị triệu chứng, sau thuốc bị thải trừ, sốt trở lại Hình 1: Cơ chế gây sốt tác dụng hạ sốt NSAIDs 1.2.Tác dụng chống viêm Thuốc NSAIDs có... salicylic Acid acetylsalicylic (aspirin) *Tác dụng Tác dụng hạ sốt giảm đau: liều 500 mg/lần vòng 1- giờ, không gây hạ thân nhiệt Tác dụng chống viêm: có tác dụng dùng liều cao, 3g/ngày Tác dụng thải... viên học đại cương nhóm thuốc giảm đau chống viêm- ứng dụng điều trị bệnh lý xương khớp (modul xương khớp - năm thứ 3) Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu Phần sinh viên học thuốc tác dụng lên q trình