BẢO VỆ THẬN CHO BỆNH NHÂN ĐTĐ type 2 -Từ cơ chế tác động đến cơ chế bảo vệ củanhóm SGLT2i1.TS.BS. PHAN HỮU HÊN PHÓ KHOA NỘI TIẾT – BV CHỢ RẪY

BẢO VỆ THẬN CHO BỆNH NHÂN ĐTĐ type Từ chế tác động đến chế bảo vệ nhóm SGLT2i TS.BS PHAN HỮU HÊN PHĨ KHOA NỘI TIẾT – BV CHỢ RẪY Được hỗ trợ AstraZeneca cho mục đích giáo dục Y khoa NỘI DUNG • Cơ chế bệnh sinh bệnh thận đái tháo đường • Quan điểm điều trị bệnh thận đái tháo đường • Vai trị khác nhóm thuốc SGLT2i: chế bảo vệ thận Slide Biến chứng mãn tính đái tháo đường Mạch máu nhỏ Bệnh lý võng mạc Nguyên nhân gây mù lòa hàng đầu người trưởng thành độ tuổi lao động1 Mạch máu lớn Đột quị Gia tăng 1.2 – 1.8 lần nguy bị đột quỵ3 Mạch vành 75% bệnh nhân đái tháo đường tử vong bệnh lý mạch vành4 Bệnh thận Nguyên nhân hàng đầu gây suy thận giai đoạn cuổi ĐM ngoại biên Thần kinh Biến chứng thầm lặng Đái tháo đường Bàn chân đái tháo đường 1Fong DS, et al Diabetes Care 2003;e 26 (Suppl.1):S99–S102 2Molitch ME, et al Diabetes Care 2003; 26 (Suppl.1):S94–S98 3Kannel WB, et al Am Heart J 1990; 120:672–676 4Gray RP & Yudkin JS Textbook of Diabetes 1997 JA, et al Diabetes Care 2003; 26 (Suppl.1):S78–S79 5Mayfield Đái tháo đường tăng huyết áp nguyên nhân hàng đầu gây bệnh thận mạn Tỉ lệ mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối, hiệu chỉnh cho tuổi, giới chủng tộc USRDS ADR, 2007 Tần suất • Bệnh thận đái tháo đường nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối • ĐTĐ chiếm 43% bệnh nhân lọc thận • năm sau phát đái tháo đường type • Có thể có biến chứng phát đái tháo đường type Tăng đường huyết mạn tính: thương tổn mạch máu Slide Tổn thương mức độ phân tử: apoptosis •VEGF, vascular endothelial growth factor; • PDGF, platelet-derived growth factor •SHP-1: Src homology-2 domain-containing phosphatase-1 • MAPK, Slide 7mitogen-activated protein kinase Vascular Complications of Diabetes: Mechanisms of Injury and Protective Factors Cell Metabolism 17, January 8, 2013 2013 Elsevier Inc Tổn thương mạch máu Vascular Complications of Diabetes: Mechanisms of Injury and Protective Factors Cell Metabolism 17, January 8, 2013 2013 Elsevier Inc Diễn tiến tự nhiên Diễn tiến bệnh thận mạn ĐTĐ típ Khơng bệnh thận 1.4% (1.3% to 1.5%) 2.0% (1.9% to 2.2%) 0.1% (0.1% to 0.2%) Vi đạm niệu 3.0% (2.6% to 3.4%) 2.8% (2.5% to 3.2%) 0.1% (0.0% to 0.1%) Tiểu đạm đại thể 4.6% (3.6% to 5.7%) 2.3% (1.5% to 3.0%) 0.3% (0.1% to 0.4%) Tăng creatinine máu hay điều trị thay thận Adler AI, et al Kid Intl 2003;63:225-32 19.2% (14.0% to 24.4%) T Ử V O N G Tại SGLT2i lại giúp giảm đạm niệu SGLT2i: Cơ chế tác động độc đáo giảm tái hấp thu đôi MUỐI – ĐƯỜNG Giảm tái hấp thu Muối Đường SGLT2 Giảm nồng độ Natri nội bào Proximal tubule SGLT2 Glucose Sodium Dapagliflozin Glucose lọc qua cầu thận • By inhibiting SGLT2, these drugs remove excess glucose in the urine and lower HbA1c1 • Dapagliflozin is >1400-times more selective for SGLT2 versus SGLT11 • SGLT2 inhibitors act on natriuretic mechanisms and are associated with a decrease in intracellular Na+ concentration and Na+ /K ATPase activity Tăng thải đường qua nước tiểu ATPase, adenosine triphosphatase; CrCl, creatinine clearance; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA1c, glycated hemoglobin; SGLT, sodium–glucose co-transporter Marsenic O Am J Kidney Dis 2009;53:875–885; FORXIGA Summary of product characteristics, 2014; Mudaliar S, et al Diabetes Care 2016;39:1115– SGLT2i từ chế tác động THẬN đến chế bảo vệ THẬN Đái tháo đường làm tăng áp lực cầu thận Na+/glucose co-transport Tiểu động mạch đến Áp lực cầu thận GFR SGLT2 SGLT2 SGLT2 Sodium PT Tiểu động mạch Quai Henle Cherney D et al Circulation 2014;129:587 Glucose PT: Ống lượn gần GL: Cầu thận MD: Phức hợp cạnh cầu thận SGLT2i làm giảm áp lực nội cầu thận SGLT2 inhibition Tiểu động mạch đến SGLT2 SGLT2 SGLT2 Áp lực cầu thận GFR Sodium PT Tiểu động mạch Quai Henle Cherney D et al Circulation 2014;129:587 Glucose PT: Ống lượn gần GL: Cầu thận MD: Phức hợp cạnh cầu thận Ảnh hưởng huyết động SGLT2i thận Bằng cách khơi phục chế điều hịa ống thận – cầu thận (TGF), SGLT2i co hẹp tiểu động mạch đến, làm giảm áp lực cầu thận Cơ chế: SGLT2i Co hẹp tiểu động mạch đến Ý nghĩa lâm sàng: • Giảm áp lực cầu thận • Các dấu hiệu nhận biết lâm sàng:  giảm GFR giai đoạn đầu  giảm albumin niệu Cherney D et al Circulation 2014;129:587 Hiệu hiệp đồng SGLT2 + RAAS SGLT2i Co tiểu ĐM đến • Giảm áp lực nội cầu thận • Giảm albumin niệu • Tiềm bảo vệ thận • Giảm áp lực nội cầu thận RAAS • Giảm albumin niệu • Bảo vệ thận Giãn tiểu ĐM • Tiềm cân áp lực nội cầu thận SGLT2 & RAAS • Tiềm giảm hiệp đồng áp lực nội cầu thận • Tiền bảo vệ thận lâu dài Co tiểu ĐM đến & Giãn tiểu ĐM Cherney D et al Circulation 2014;129:587; Lewis et al NEJM 2001;345:851; Kon V et al Kidney int 1993;44:545 26 Chứng bảo vệ thận nhóm SLT2i ? CANVAS & Empa REG SGLT2i giảm đạm niệu & biến chứng thân Hazard ratio (95% CI) CANVAS Program CV death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke EMPA-REG OUTCOME •CV death •Nonfatal myocardial infarction Nonfatal stroke •Hospitalization for heart failure •CV death or hospitalization for heart failure All-cause mortality •Progression to macroalbuminuria* •Renal composite* •Progression to macroalbuminuria* •Renal composite* *CANVAS Program endpoints comparable with EMPA-REG OUTCOME Zinman Bet al N Engl J Med 2015 ;373(22):2117-2128 Wanner K et al N Engl J Med 2016;375(4):323-334 0.25 0.5 Favors SGLT2i 1.0 2.0 Favors Placebo Dapa có tỉ lệ nhập viện bệnh thận THẤP HƠN ↓62% vs DPP4i Các nghiên cứu thực để đánh giá thêm hiệu bảo vệ thận nhóm SGLT2i Trial Patient cohorts CANVAS-R1 Canagliflozin/placebo 1:1 5813 Primary: Progression of albuminuria Secondary: Composite endpoint of CV death or hospitalization for heart failure; or CV death CANVAS2 Canagliflozin/placebo 2:1 4330 Primary: MACE (CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke) Secondary: Fasting insulin secretion, progression of albuminuria, blood glucose reduction, and others DECLARETIMI 583 Dapagliflozin/placebo 1:1 17,160 CREDENCE4 Canagliflozin/placebo 1:1 DAPA-CKD5a Dapagliflozin/placebo 1:1 2015 N Vừa kết thúc sớm so với thời gian 4461 nghiên cứu ban đầu kết tốt 2016 ~4000 Endpoints Primary: MACE noninferiority and then superiority of co-primary endpoints of MACE and hospitalization for heart failure or CV death Secondary: Renal composite endpoint (sustained ≥40% decrease in eGFR to eGFR