dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Bài 11: Thuốc chữa gút Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Trình bày chế tác dụng, định thuốc colchicin, probenecid, allopurinol Gút bệnh tăng acid uric -máu, dịch bao khớp có nhiều tinh thể urat sản phẩm chuyển hóa cuối purin Bệnh nguyên phát rối loạn chuyển hóa acid uric di truyền, thứ phát bệnh thận, dùng thuốc phong tỏa thải trừ urat sản xuất nhiều urat (metabolic overproduction) Acid uric-máu bình thường 2-5mg/100ml, bệnh gút tăng tới 8,8mg/100ml Điều trị gút nhằm giải cấp tính ngăn ngừa tái nhiễm, dựa sinh bệnh học bệnh Các tinh thể urat lúc đầu bị thực bào tế bào màng hoạt dịch (syno vioucytes) Trong trình thực bào, tế bào giải phóng prostaglandin, enzym tiêu thể interlenkin-1 Các chất trung gian hóa học lại gọi bạch cầu hạt tới ổ khớp làm nặng thêm trình viêm: số lượng bạch cầu hạt, đại thự c bào tăng, lượng chất hóa học trung gian gây viêm tăng Các thuốc điều trị gút cấp tính ức chế giai đoạn hoạt hóa bạch cầu Đặc hiệu colchicin Ngoài dùng thuốc CVKS phenylbutazon, indometacin, loại ức chế COX -2, corticoid Điều trị gút mạn tính, dùng thuốc làm giảm acid uric thể thuốc làm đái acid uric probenecid, sunfinpyrazol allopurinol Colchicin Colchicin alcaloid colchicum antumnal Bột vô định hình, vàng nhạt, không mùi Được dùng từ kỷ 18 Tác dụng điều trị đặc hiệu gút cấp tính, làm giảm đau giảm viêm vòng 12 - 24 đầu dùng thuốc, dùng làm test chẩn đoán Colchicin tác dụng giảm đau chống viêm khớp khác 1.1 Cơ chế tác dụng Trong bệnh gút, colchicin không ảnh hưởng đến xuất acid uric thận không làm giảm acid uric máu Colchicin gắn vào protein tiểu quản (protein tubulin) tế bào bệnh cầu tế bào di chuyển khác, thế, ngăn cản trùng hợp pro tein vi tiểu quản (microtubulin), dẫn đến ức chế di chuyển bạch cầu giảm hoạt tính thực bào bạch cầu hạt, làm giảm giải phóng acid lactic enzym gây viêm trình thực bào Trong trình tiêu hóa tinh thể urat, bạch cầu hạt sản xuất glycoprotein, chất nguyên nhân gây gút cấp tính Colchicin ngăn cản sản xuất glycoprotein bạch cầu hạt nên chống gút Colchicin ngăn cản phân bào tế bào động -thực vật giai đoạn trung kỳ làm giảm hình thành thoi phân bào dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) 1.2 Độc tính Phần lớn liên quan đến tác dụng ức chế trùng hợp tubulin ức chế phân bào: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng (tổn thương tế bào biểu mô niêm mạc tiêu hóa), ức chế tuỷ xương, rụng tóc, viêm thần kinh, độc với thận 1.3 Dược động học Hấp thu nhanh qua đường uống, đạt nồng độ tối đa hut t¬ng sau 0,5 -2 giê Chun hãa ë gan, phần lớn thải trừ qua phân (có chu kỳ ruét - gan), chØ 10 - 20% th¶i qua thËn 1.4 Chỉ định - Điều trị gút cấp tính: tiêm tĩnh mạch mg hòa 10 - 20 ml dung dịch NaCl 0,9% Tổng liều không vượt 4mg Không tiêm nhắc lại vòng ngày Nếu không chịu thuốc, thay indometacin - Dự phòng: uống 0,5mg tuần - lần Viªn 0,5 mg, mg èng tiªm 2ml = 1mg Probenecid (Bennemid) Probenecid lµ dÉn xt cđa acid benzoic, tan nhiều lipid Bột tinh thể trắng, không mùi Acid uric lọc qua cầu thận xuất qua ống thận, song phần lớn lại tái hấp thu đoạn ống lượn gần Probenecid với liều thấp cạnh tranh với trình thải trừ acid uric nên làm lưu acid uric thể (Demartini cộng sự, 1962), với liều cao lại øc chÕ t¸i hÊp thu acid uric ë èng thËn nên làm tăng thải trừ acid q ua nước tiểu Probenecid ức chế có tranh chấp trình thải trừ chủ động ống lượn gần số acid yÕu nh penicilin, para aminosalicylat, salicylat, clorothiazid, indometacin, sunfinpyrazon, v.v Probenecid tác dụng giảm đau Khi cầ n giảm đau, dùng với paracetamol Không dùng với salicylat, probenecid tác dụng Dùng thuốc lợi niệu loại thiazid kéo dài điều trị cao huyết áp thường làm ứ urat thuốc ức chế xuất urat ống thận Probe necid đối kháng tác dụng mà không ảnh hưởng đến tác dụng lợi niệu thuốc Tuy nhiên, lại ức chế tác dụng đái natri furosemid Probenecid hấp thu nhanh qua ruột, vào máu, 70% kết hợp với albumin huyết tương, thải trừ qua thận phần lớn dạng glucuro-hợp Thời gian nửa thải trừ khoảng -12 Tác dụng phụ (2-8%): buồn nôn, nôn, mảng đỏ da, sốt Khi làm đái nhiều acid uric, gây cặn sỏi urat với quặn thận (khi cần base hoá nước tiểu) Liều lượng: viên 0,5g Tuần đầu uống 250mg 2lần/ngày Tăng dần tuần Tối đa 2g/ngày, uống lần Uống nhiều nước để tránh sỏi acid uric thận Dùng hàng năm Có thể dùng víi allopurinol, sunfinpyrazon Sunfinpyrazon (Anturant) dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) Công thức gần giống phenylbutazon Gây đá i acid uric mạnh ngăn cản tái hấp thu ống thận, giống chế probenecid Hấp thu nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hoá Gây tai biến máu phenylbutazon, rối loạn tiêu hoá khoảng 10% Salicylat làm tác dụng sunfinpyrazon tranh chÊp víi sunfinpyrazon vËn chun qua ống thận gắn vào protein huyết tương Liều lượng: viên 50mg 4lần/ngày, tăng dần tới 400mg 800mg ngày Chia làm -4 lần, uống vào bữa ăn để tránh kích ứng dày Uống nhiỊu níc ngµy Allopurinol (Zyloprim) Allopurinol lµ chÊt đồng phân hypoxanthin 4.1 Cơ chế tác dụng Acid uric sản phẩm chuyển hoá purin Các purin chuyển thành hypoxanthin xanthin bị oxyhoá nhờ xúc tác xanthin oxydase thành acid uric Allopu rinol chất ức chế mạnh xanthin oxydase nên làm giảm sinh tổng hợp acid uric, giảm nồng độ acid uric máu nước tiểu, làm tăng nồng độ máu nước tiểu chất tiền thân hypoxanthin xanthin dễ tan Như vậy, allopurinol ngăn ngừa s ù t¹o sái acid uric thËn Nh vËy, allopurinol ngăn ngừa tạo sỏi acid uric thận 4.2 Độc tính độc Phản ứng mẫn khoảng 3% (mẩn da, sốt, giảm bạch cầu, gan to, đau cơ) Trong tháng đầu điều trị, có gút cấ p tính huy động acid uric từ mô dự trữ Khi đó, cần phối hợp điều trị colchicin 4.3 Dược động học Hấp thu qua đường uống khoảng 80%, đạt nồng độ tối đa máu sau 30 -60 phút Allopurinol bị chuyển hoá xanthin oxydase thành alox anthin, hoạt tính, tác dụng kéo dài, cần uống thuốc ngày lần 4.4 Chỉ định, liều lượng - Gút mạn tính, sỏi urat thận - Tăng acid uric máu thứ phát ung thư, điều trị thuốc chống ung thư, thuốc lợi tiểu loại thiazid dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bác sĩ đa khoa) - Tăng acid uric máu mà dùng probenecid sunfinpyrazon có phản ứng không chịu thuốc Mục tiêu điều trị làm giảm nồng độ acid uric máu xuống 6mg/dl (360 micro M) Liều lượng: Allopurinol (Zyloprim) viên 100 - 300 mg Liều đầu 100mg, tăng dần tới 300mg/ngày tuỳ theo nồng độ acid uric máu Câu hỏi tự lượng giá Phân tích so sánh chế tác dụng định điều trị colchicin, probenecid allopurinol