Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sĩ đa khoa) Bài 8: thuốc ngủ Rượu Mục tiêu học tập: Sau học xong này, sinh viên có khả năng: Nêu mối liên quan cấu trúc hóa học tác dụng barbiturat Trình bày tác dụng dược lý barbiturat Nêu triệu chứng ngộ độc cấp cá ch xư lý ngé ®éc cđa thc ngđ barbiturat (phenobarbital) Trình bày tác dụng, ngộ độc cấp mạn, điều trị ngộ độc rượu ethylic Đại cương Giấc ngủ nhu cầu cần thiết cho thể động vật bậc cao, trình sống diễn bình thường phải có luân phiên hai trạng thái thức ngủ Do ức chế thần kinh trung ương, thuốc ngủ tạo giÊc ngđ gÇn giÊc ngđ sinh lý Khi dïng liỊu thấp, thuốc gây tác dụng an thần, với liều cao gây mê Thuốc gây ngộ độc chế t dùng liều cao Để chống ngủ, làm giảm trạng thái căng thẳng thần kinh trước thường dùng barbiturat số thuốc ngủ khác dẫn xuất piperidindion, carbamat, rượu, paraldehyd, dÉn xuÊt benzodiazepin Ngµy nay, hay dïng thuèc an t hần- gây ngủ loại benzodiazepin gây quen thuốc tác dụng không mong muốn Barbiturat Các barbiturat thuốc độc bảng B, dïng 2.1 CÊu tróc Acid barbituric (2, 4, - trioxohexahydropyrimidin) tạo thành từ acid malonic v ure NH2 HOOC NH - OC O=C + CH2 Urª O =C2 5C NH2 H HOOC NH - OC acid malonic H acid barbituric Vì acid mạnh, dễ bị phân ly nên acid barbituric chưa khuếch tán qua màng sinh học chưa có tác dơng Khi thay H ë C b»ng c¸c gèc R R2, barbiturat (là acid yếu, phân ly) có tác dụng ức chế thần kinh trung ương 2.2 Liên quan cấu trúc tác dụng Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sĩ ®a khoa) Khi thay ®ỉi cÊu tróc, sÏ ¶nh hëng đến độ ion hóa khả tan lipid thuốc, mức độ khuếch tán thuốc vào nÃo lực thuốc lipid thể bị thay đổi, nên cường độ tác dụng thay đổi Tác dụng yếu chØ thay thÕ mét H ë C NÕu thay hai H C chuỗi R R2 tăng tác dụng gây ngủ Tác dụng ức chế thần kinh trung ương mạnh R R2 chuỗi nhánh gốc carbua hydro vòng chưa no Khi H C thay gốc phenyl, phenobarbital cã t¸c dơng chèng co giËt Thay O ë C S, thiobarbiturat (thiopental) gây mê nhanh ngắn Khi thay H N N3 b»ng gèc methyl ta cã barbiturat øc chÕ thÇn kinh trung ương mạnh ngắn (hexobarbital) 2.3 Tác dụng dược lý 2.3.1 Trên thần kinh Barbiturat ức chế thần kinh trung ương Tuỳ vào liều dùng, cách dùng, tuỳ trạng thái người bệnh tuỳ loại barbiturat mà tác dụng an thần, gây ngủ gây mê Barbiturat tạo giấc ngủ gần giống giấc ngủ sinh lý, làm cho giấc ngủ đến nhanh, giảm lượng toàn thể giấc ngủ nghịch thường (pha ngủ nhanh, điện nÃo đồ cã sãng nhanh, ngđ rÊt say nhng cã hiƯn tỵng vận động nhÃn cầu nhanh nên pha gọi pha ngủ có vận động nhÃn cầu nhanh), giảm tỷ lệ giấc ngủ nghịch thường so với giấc ngủ sinh lý Với liều gây mê, barbiturat ức chế tủy sống, làm giảm phản xạ đa synap làm giảm áp lực dịch nÃo tuỷ dïng ë liỊu cao Barbiturat (vÝ dơ phenobarbital) cßn chèng co giật, chống động kinh, làm giảm tính bị kích thích vỏ nÃo Barbiturat đối lập với co giật strychnin, picrotoxin, cardiazol, độc tố uốn ván Cơ chế tác dụng: Giữa hành nÃo cđ n·o sinh t cã hƯ líi cđa n·o gi÷a gồm phần trước (phần lên) hoạt hóa phần sau (phần xuống) có tính ức chế Barbiturat tác ®éng b»ng c¸ch øc chÕ chøc phËn cđa hƯ líi mà vai trò dẫn dắt, chọn lọc thông tin từ ngoại biên vào vỏ nÃo Thuốc ngăn cản xung tác thần kinh qua trục hệ lưới - vỏ nÃo, ngoại biên- đồi nÃo- vỏ nÃo, hệ lưới- cá ngựa, vỏ nÃo- đồi nÃo Barbiturat tác dụng gián tiếp thông qua GABA, làm tăng thời lượng mở kênh Cl - Với liều cao, barbiturat tác dơng trùc tiÕp trªn kªnh Cl -, gióp më kªnh, Cl - tiến ạt vào tế bào thần kinh, gây ưu cực hóa Picrotoxin đối lập với barbiturat ë kªnh Cl -, øc chÕ vËn chun Cl -, gây co giật Barbiturat có khả tăng cường bắt chước tác dụng ức chế synap GABA, nhiên tính chọn lọc benzodiazepin 2.3.2 Trên hệ thống hô hấp Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sÜ ®a khoa) Do øc chÕ trùc tiÕp trung tâm hô hấp hành nÃo nên barbiturat làm giảm biên độ tần số nhịp thở Liều cao, thuốc huỷ hoại trung tâm hô hấp, làm gi ảm đáp ứng với CO 2, gây nhịp thở Cheyne- Stockes Ho, hắt hơi, nấc co thắt quản dấu hiệu gặp, dùng barbiturat gây mê Các barbiturat làm giảm sử dụng oxy nÃo lúc gây mê (do ức chế hoạt động neuron) 2.3.3 Trên hệ thống tuần hoàn Với liều gây ngủ barbiturat ảnh hưởng đến tuần hoàn Liều gây mê, thuốc làm giảm lưu lượng tim hạ huyết áp Barbiturat ức chế tim liều độc 2.4 Độc tính Trong đề cập đến độc tính phenobarbital, b arbiturat dùng nhiều lâm sàng 2.4.1 Tác dụng không mong muốn Khi dùng phenobarbital, tỉ lệ người gặp phản ứng có hại chiếm khoảng 1% - Toàn thân: buồn ngủ - Máu: có hồng cầu khổng lồ máu ngoại vi - Thần kinh: rung giật nhÃn cầu, điều hòa động tác, bị kích thích, lo sợ, ló lÉn (hay gỈp ë ngêi bƯnh cao ti) - Da: mẩn dị ứng (hay gặp người bệnh trẻ tuổi) Hiếm gặp hội chứng đau khớp, rối loạn chuyển hóa porphyrin phenobarbital 2.4.2 Ngộ độc cấp Ngộ độc cấp phenobarbital phần lớn người bệnh uống thc víi mơc ®Ých tù tư Víi liỊu gÊp 5- 10 lần liều ngủ, thuốc gây nguy hiểm đến tính mạng Tử vong thường xảy nồng độ phenobarbital máu cao 80 microgam / ml 2.4.2.1 TriƯu chøng nhiƠm ®éc - Ngêi bƯnh bn ngđ, dần phản xạ Nếu ngộ độc nặng hết phản xạ gân xương, kể phản xạ giác mạc - Đồng tử giÃn, phản xạ với ánh sáng (chỉ người bệnh ngạt thở tụt lưỡi suy hô hấp) - GiÃn mạch da hạ t hân nhiệt (vì thuốc làm giảm chuyển hóa chung nên gây giảm sinh nhiệt) - Rối loạn hô hấp, nhịp thở chậm nông, giảm lưu lượng hô hấp, giảm thông khí phế nang - Rối loạn tuần hoàn: giảm huyết áp, trụy tim mạch Cuối cùng, người bệnh bị hôn mê chÕt liƯt h« hÊp, phï n·o, suy thËn cÊp 2.4.2.2 Xư trÝ Xư trÝ cÊp cøu phơ thc vµo mức độ nặng bệnh nhân vào viện: loại bỏ chất độc trước hay hồi sức trước Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sĩ đa khoa) - Đảm bảo thông khí: đặt ống nội khí quản, hút đờm, hô hấp nhân tạo, mở khí quản có phù thiệt hầu, môn - Hạn chế ngộ độc: Rửa dày dung dịch NaCl 0,9% KMnO 0,1%, đà ngộ độc từ lâu ngộ độc barbiturat, nhu động dày bị giảm nên thuốc lại lâu dày Lấy dịch rửa dày lần đầu để xét nghiệm độc c hất Uống than hoạt để tăng đào thải thuốc rút ngắn thời gian hôn mê thuốc tẩy sorbitol - g/kg - Tăng đào thải: Gây niệu cưỡng bức: truyền dung dịch mặn đẳng trương dung dịch glucose 5% (4 - lít/ ngày) Dùng thuốc lợi niệu thẩm thấ u (truyền tĩnh mạch chậm dung dịch manitol 100 g/ lít) để tăng thải barbiturat Base hoá huyết tương: truyền tĩnh mạch dung dịch base natribicarbonat 0,14% (0,5 - lít) Lọc thận: biện pháp thải trừ chất độc có hiệu t uyến làm được, giá thành cao Khi bệnh nhân ngộ độc nặng, nồng độ barbiturat máu cao nên chạy thận nhân tạo (phải đảm bảo huyết áp truyền dịch, dopamin hay noradrenalin) bệnh nhân có tụt huyết áp, suy vành suy t im, lọc màng bụng có hiệu thận nhân tạo - Đảm bảo tuần hoàn Hồi phục nước điện giải, thăng acid base NÕu trơy m¹ch: chèng sèc, trun noradrenalin, plasma, máu - Chống bội nhiễm, ý tới công tác hộ lý chăm sóc đặc biệt t rường hợp bệnh nhân bị hôn mê 2.4.3 Ngộ độc mạn tính Ngộ độc mạn tính barbiturat thường gặp bệnh nhân lạm dụng thuốc dẫn đến nghiện thuốc Biểu ngộ độc gồm triệu chứng: co giật, hoảng loạn tinh thần, mê sảng 2.5 Tương tác thuốc - Barbiturat gây cảm ứng mạnh microsom gan, làm giảm tác dụng thuốc chun hãa qua microsom gan dïng phèi hỵp, vÝ dụ dùng phenobarbital với sulfamid chống đái tháo ®êng, thuèc chèng thô thai, estrogen, griseofulvin, cort ison, corticoid tỉng hỵp, diphenylhydantoin, dÉn xt cumarin, aminazin, diazepam, doxycyclin, lidocain, vitamin D, digitalin - Cã mét sè thuèc cã thể làm thay đổi tác dụng barbiturat rượu ethylic, reserpin, aminazin, haloperidol, thuốc chống đá i tháo đường, thuốc ức chế microsom gan (cimetidin, cloramphenicol ) làm tăng giấc ngủ barbiturat Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sĩ đa khoa) Dẫn xuất benzodiazepin Được tổng hợp từ 1956, ngày dùng nhiều barbiturat độc, tương tác với thuốc khác Benzodiazepin có tác dụng an thần, giải lo, làm dễ ngủ, giÃn chống co giật Thường dùng để chữa ngủ khó vào giấc ngủ ưu tư lo lắng (xem bài"Thuốc bình thần") Rượu 4.1 Rượu ethylic (ethanol) 4.1.1 Tác dụng - Thần kinh trung ương: rượu ức chế thần kinh trun g ương Tác dụng rượu thần kinh trung ương phụ thuộc vào nồng độ rượu máu: nồng độ thấp rượu có tác dụng an thần, làm giảm lo âu, nồng độ cao rượu gây rối loạn tâm thần, điều hòa, không tự chủ hành động bị hôn mê, ức chế hô hấp, nguy hiểm đến tính mạng nồng độ rượu máu cao Cơ chế tác dụng: Trước người ta cho tác dụng ức chế thần kinh trung ương rượu làm tan rà lớp lipid màng, nên ảnh hưởng đến hoạt động kênh ion prote in tác động kênh Những nghiên cứu gần cho thấy rượu làm tăng khả gắn GABA receptor GABAA Rượu tác động receptor NMDA glutamat (N - methyl- D- aspartat), ức chế khả mở kênh Ca ++ glutamat - Tại chỗ: bôi da rượu có tác dụng sát khuẩn, tốt rượu 70 Rượu 90 làm đông protein da, làm hẹp lỗ tiết mồ hôi, rượu không thấm sâu vào da - Tim mạch: rượu nhẹ ảnh hưởng đến tim mạch Dùng rượu mạnh thời gian dài gây giÃn tim, phì đại tâm thất xơ hóa - Tiêu hóa: rượu nhẹ (dưới 10 0) làm tăng tiết dịch vị, dịch vị có nhiều acid pepsin, tăng nhu động ruột, tăng khả hấp thu thức ăn niêm mạc ruột Vì vậy, dùng rượu nhẹ có điều độ làm tăng thể trọng Ngược lại, rượu 20 ức chế tiết dịch vị Rượu mạnh (40 0) gây viêm niêm mạc dày (do ảnh hưởng tới lớp chất nhày dày), nôn, co thắt vùng hạ vị, làm giảm hấp thu sè thuèc qua ruét - C¬ tr¬n: øc chÕ trung tâm vận mạch nên rượu gây g iÃn mạch Tác dụng giÃn mạch rượu khả làm giÃn trơn acetaldehyd (chất chuyển hóa rượu) Do đó, người ngộ độc rượu dễ bị hạ thân nhiệt gặp lạnh dễ bị chết cóng Rượu làm giÃn tử cung 4.1.2 Dược động học Rượu hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Sau uống 30 phút, rượu đạt nồng độ tối đa máu Thức ăn làm giảm hấp thu rượu Sau hấp thu, rượu phân phối nhanh vào tổ chức dịch thể (qua rau thai) Nồng độ rượu tổ chức tương đương v ới nồng độ máu Trên 90% rượu oxy hóa gan, phần lại thải trừ nguyên vẹn qua phổi thận Có đường để chuyển hóa rượu thành acetaldehyd Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sĩ đa khoa) - Chuyển hóa qua alcool dehydrogenase (ADH): (là đường chính) ADH enzym chøa kÏm, cã nhiỊu ë gan Ngêi ta cßn tìm thấy ADH nÃo dày ADH chuyển rượu thành acetaldehyd với tham gia NAD + (nicotinamid adenin dinucleotid) - Chun hãa qua hƯ microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) nồng độ rượu máu 100 mg/ dL (22 mmol/ L), rượu chuyển hóa qua hệ MEOS người nghiện rượu, hoạt tính enzym tăng lên, làm tăng chuyển hóa rượu số thuốc chuyển hóa qua hƯ nµy nh phenobarbital, meprobamat, carbamazepin, diphenylhydantoin 4.1.3 øng dụng rượu - Ngoài da: dùng để sát khuẩn - Giảm đau: tiêm rượu vào dây thần kinh bị viêm để giảm đau 4.1.4 Ngộ độc mạn người dùng rượu lâu dài, số quan gan, thần kinh, dày, tim mạch bị tổn thương - Gan dễ bị viêm, nhiễm mỡ gan, xơ gan Phụ nữ dễ nhạy cảm với độc tính rượu nam giới - Rượu làm tăng tiết dịch vị, dịch tụy, ảnh hưởng tới lớp chất nhày niêm mạc dẫn tới viêm dày Người nghiện rượu hay bị tiêu chảy (rượu gây thương tổn ruộ t non), chán ăn, gầy yếu thiếu máu - Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả làm việc trí óc, mê sảng thường gặp người nghiện rượu nặng - Uống rượu mạnh kéo dài, tim dễ bị tổn thương xơ hóa 5% người nghiện rượu bị tăng huyết áp - Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi hóa ứng động bạch cầu, số lượng tế bào limpho T, hoạt tÝnh cđa NK (natural killer cell) ®ã ngêi nghiƯn rượu dễ mắc bệnh nhiễm khuẩn viêm phổi, lao Khả bị ung thư mi ệng, thực quản, quản gan người nghiện rượu thường cao người bình thường 4.1.5 Điều trị ngộ độc 4.1.5.1 Ngộ độc cấp - Rửa dày bệnh nhân bị ngộ độc - Đảm bảo thông khí để tránh suy hô hấp - Giải tình trạng hạ đường máu, tăn g ceton máu truyền glucose - Bệnh nhân nôn nhiều, dùng thêm kali (nÕu chøc phËn thËn b×nh thêng) - Vitamin B số vitamin khác acid folic, vitamin B làm giảm bớt thương tổn thần kinh rượu gây Dược lý học 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sĩ đa khoa) 4.1.5.2 Ngộ độc mạn tính Dùng disulfiram để chữa nghiện rượu Disulfiram (tetraethylthiuram) ức chế aldehyd dehydrogenase, làm tăng nồng độ acetaldehyd (gấp đến 10 lần) nên gây độc Sau uống, khoảng 80% disulfiram hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa nồng độ thuốc máu thấp disulfiram bị chuyển hóa thành diethyldithiocarbamate (chất chuyển hóa tác dụng) Liều thường dùng: 250 mg/ ngày (tối đa 500 mg/ ngày) - tuần, sau chuyển sang liều trì 125 mg/ ngày (tuỳ thuộc vào mức độ nhạy cảm b ệnh nhân) Sau dùng disulfiram giờ, người nghiện uống rượu bị đỏ bừng mặt, nhức đầu dội, buồn nôn, nôn, và mồ hôi, tụt huyết áp bối rối Các dấu hiệu kéo dài từ 30 phút đến vài giờ, sau bệnh nhân ngủ thiếp Một số thuốc metronidazol, cephalosporin, sulfamid chống đái tháo đường, phối hợp với rượu ethylic gây phản ứng disulfiram Các nghiên cứu gần cho thấy phối hợp Naltrexon (chất đối kháng receptor opioid) với disulfiram để chữa nghiệ n rượu Sự phối hợp làm giảm độc tính thuốc gan Naltrexon dùng 50 mg/ lần/ ngày 4.1.6 Tương tác thuốc - Các thuốc an thần, thuốc ngủ, chống co giật, thuốc ức chế tâm thần, thuốc giảm đau loại opioid làm tăng tác dụng rượ u thần kinh trung ương - Rượu làm tăng tác dụng phụ đường tiêu hóa viêm, loét, chảy máu thuốc chống viêm phi steroid (aspirin ), uống rượu với paracetamol làm tăng nguy viêm gan - Khi uống kéo dài, rượu gây c¶m øng mét sè enzym chun hãa thc ë microsom gan, làm tăng chuyển hóa giảm hiệu điều trị số thuốc: sulfamid hạ đường huyết, thuốc chống đông máu loại cumarin, meprobamat, diphenylhydantoin, carbamazepin - Do tác dụng giÃn mạch ngoại vi rượu, uống đồng thời với thuốc chống tăng huyết áp, có nguy gây tụt huyết áp đột ngột mức cần thiết - Các thuốc hạ đường huyết nhóm biguanid gây tăng acid lactic máu uống nhiều rượu thời gian điều trị 4.2 Methanol (rượu methylic) Loại rượu dùng công nghiệp, không dùng y tế độc Trong thể, xúc tác alcool dehydrogenase, methanol oxy hóa thành formaldehyd độc (gây đau đầu, buồn nôn, nôn, da lạnh, hemoglobin niệu dẫn đến mù nế u không điều trị kịp thời) Alcool CH3OH methanol HCOO - H2CO dehydrogenase formaldehyd 4.3 Ethylen glycol (CH 2OHCH 2OH) format CO 2+ H2O Dỵc lý häc 2007 - đại học Y Hà nội (sách dùng cho sinh viên hệ bá c sĩ đa khoa) Được sử dụng nhiều công nghiệp, máy điều khí xe « t« Kh«ng dïng y tÕ Khi ngộ độc, ethylenglycol gây acid chuyển hóa suy thận (do lắng đọng tinh thể oxalat ống thận) Câu hỏi tự lượng giá Phân tích cấu trúc hóa học đặc tính lý hóa barbiturat Phân tích mối liên quan cấu trúc hóa học tác dụng dược lý barbiturat Trình bày tác dụng dược lý thuốc ngủ barbiturat Trình bày tác dụng không mong muốn phenobarbital Trình bày triệu chứng ngộ độc cấp cách xử trí ngộ độc phenobarbital Trình bày tác dụng dược lý rượu ethylic Trình bày triệu chứng ngộ độc cách xử trí ngộ độc rượu ethylic Trình bày tương tác rượu ethylic với thuốc khác ... hoạt hóa phần sau (phần xuống) có tính ức chế Barbiturat tác động cách ức chế chức phận hệ lưới mà vai trò dẫn dắt, chọn lọc thông tin từ ngoại biên vào vỏ nÃo Thuốc ngăn cản xung tác thần kinh qua... phenobarbital phÇn lín ngêi bƯnh ng thc víi mơc ®Ých tù tư Víi liỊu gÊp 5- 10 lần liều ngủ, thuốc gây nguy hiểm đến tính mạng Tử vong thường xảy nồng độ phenobarbital máu cao 80 microgam / ml 2.4.2.1... nồng độ cao rượu gây rối loạn tâm thần, điều hòa, không tự chủ hành động bị hôn mê, ức chế hô hấp, nguy hiểm đến tính mạng nồng độ rượu máu cao Cơ chế tác dụng: Trước người ta cho tác dụng ức chế