Đại cương dược lý học

25/11/2020 ĐẠI CƯƠNG DƯỢC LÝ HỌC TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội Email: tranthanhtung@hmu.edu.vn NỘI DUNG TRÌNH BÀY Mục tiêu học tập Đại cương Các trình dược động học Dược lực học Các cách tác dụng thuốc Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng thuốc Những trạng thái tác dụng đặc biệt thuốc Tương tác thuốc (File riêng) 25/11/2020 Mục tiêu học tập Trình bày trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ thuốc thể nêu ý nghĩa Trình bày cách tác dụng thuốc cho ví dụ minh họa Phân tích yếu tố phía thuốc (lý hóa, cấu trúc hóa học, dạng thuốc…) phía người bệnh (tuổi, giới, quen thuốc nghiện thuốc, dị ứng, tình trạng bệnh lý….) định tác dụng thuốc Phân tích cách hậu tương tác thuốc MỘT SỐ TỪ TIẾNG ANH - Pharmacology: Dược lý học - Experimental Pharmacology: Dược lý học thực nghiệm - Clinical Pharmacology: Dược lý học lâm sàng - Pharmacodynamics (PD): Dược lực học - Pharmacokinetics (PK): Dược động học - Absorption: Sự hấp thu - Distribution: Sự phân phối - Metabolism: Sự chuyển hóa - Excretion, Elimination: Sự thải trừ 25/11/2020 ĐẠI CƯƠNG ĐỊNH NGHĨA Thuốc chất hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, bán tổng hợp tổng hợp, có tác dụng điều trị dự phòng bệnh tật cho người súc vật, dùng chẩn đoán bệnh lâm sàng, dùng để khôi phục, điều chỉnh chức phận quan Nguồn gốc thuốc - Từ thực vật: thuốc YHCT Penicilin chiết xuất từ nấm - Động vật: Insulin chiết xuất từ tụy bò, lợn (trước đây) - Kim loại: sắt - Các chất bán tổng hợp, tổng hợp hóa học: + Ampicilin: bán tổng hợp từ penicilin + Sulfonamid, Kháng sinh nhóm Quinolon: tổng hợp hóa học hồn tồn 25/11/2020 Ví dụ - Điều trị: Kháng sinh để chống nhiễm khuẩn Ciprofloxacin: uống điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu - Dự phòng bệnh tật cho người súc vật: vaccine coi thuốc dùng để phịng bệnh BCG: phịng bệnh lao - Chẩn đốn bệnh lâm sàng: Colchicin có định điều trị gút cấp chẩn đoán viêm khớp gút hay viêm khớp nguyên nhân khác - Để khôi phục, điều chỉnh chức phận quan Tên thuốc Hầu hết thuốc có tên: - Tên hóa học (chemical) Phức tạp, mơ tả đặc tính lý hóa thuốc - Tên gốc, tên chung quốc tế (generic) Ít phức tạp, dễ nhớ - Tên biệt dược (Trade/brand) Tên công ty đặt Ngắn, dễ nhớ, đơi có nghĩa 25/11/2020 VÍ DỤ TÊN THUỐC Chemical Name 7-chloro-1,3-dihydro1-methyl-5 phenyl 2H-1, 4-benzodiazepin 2-one Ethyl 1-methyl 4pheyli-sonipecotate hydrochloride Generic Name diazepam Trade Name meperidine Demerol acetylsalicyclic aspirin Valium Ecotrin R = Registered, đăng ký quyền ĐẠI CƯƠNG • Paracetamol (acetaminophen) 10 25/11/2020 ĐẠI CƯƠNG Các phân tử thuốc có dạng bào chế khác để: • Tan nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), dễ hấp thu • Tan mỡ để thấm qua màng tế bào màng tế bào chứa nhiều phospholipid → để hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có tỷ lệ tan nước/ tan mỡ thích hợp VD: Kháng sinh nhóm Aminoglycosid (AG) tan mạnh nước → Nhỏ mắt tiêm Testosteron, progesteron tan mạnh lipid → Tiêm bắp 11 VÍ DỤ ĐƯỜNG DÙNG KHÁNG SINH NHĨM AG 12 25/11/2020 ĐẠI CƯƠNG ĐỊNH NGHĨA Dược lý học (Pharmacology) bao hàm nghiên cứu tương tác thuốc với hệ sinh học Dược lý học Dược động học Dược lực học Tác động thể lên thuốc Tác động thuốc lên thể 13 ĐẠI CƯƠNG Hệ sinh học Thuốc Dược lực học Dược động học 14 25/11/2020 Gan 15 Một số phân mơn Dược lý học • Dược lý di truyền (Pharmacogenetic) • Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) • Dược lý thực nghiệm (Experiment Pharmacology) • Dược lý lâm sàng (Clinical Pharmocology) • Dược cảnh giác (Pharmacovigilance) • 16 25/11/2020 Dược lý di truyền (Pharmacogenetic) Nghiên cứu thay đổi tính cảm thụ cá thể, gia đình hay chủng tộc với thuốc nguyên nhân di truyền Ảnh hưởng biến dị di truyền đến tác dụng thuốc, mục tiêu tối ưu hóa hiệu điều trị thuốc dựa thông tin di truyền cá thể • Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) - Hoạt động sinh lý người động vật chịu ảnh hưởng rõ rệt thay đổi môi trường sống ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm 18 25/11/2020 • Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) - Các hoạt động biến đổi nhịp nhàng, có chu kỳ, gọi nhịp sinh học (trong ngày, tháng, năm) Tác động thuốc thay đổi theo nhịp 19 Nồng độ GC máu Tuyến thượng thận “ngủ” đêm 8h sáng Nồng độ đỉnh Trưa 18h Nửa đêm 6h Trưa  Người thầy thuốc cần biết để chọn thời điểm liều lượng thuốc tối ưu: VD: dùng prednisolon tập trung vào 8h sáng để giảm tác dụng feedback ngược âm tính 10 25/11/2020 3.2 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC Tác dụng hồi phục - không hồi phục  Tác dụng hồi phục: sau chuyển hóa thải trừ, thuốc trả lại trạng thái sinh lý bình thường cho thể VD:  Tác dụng gây tê Lidocain  Tác dụng không hồi phục để lại trạng thái di chứng sau thuốc chuyển hóa thải trừ VD trẻ em  Hỏng men dùng tetracyclin  Streptomycin gây điếc vĩnh viễn 99 3.2 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC Tác dụng chọn lọc tác dụng đặc hiệu  Tác dụng chọn lọc tác dụng xuất sớm nhất, mạnh mơ hay quan  Digitalis cho tác dụng chọn lọc tim Digoxin có tác dụng tim: MẠNH – CHẬM – ĐỀU  Tác dụng đặc hiệu tác dụng mạnh nguyên nhân gây bệnh  Quinin có tác dụng đặc hiệu ký sinh trùng sốt rét  Isoniazid có tác dụng đặc hiệu với trực khuẩn lao 100 50 25/11/2020 3.2 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC Tác dụng hiệp đồng - đối kháng Sự phối hợp nhiều thuốc lúc khoảng thời gian gần gây tương tác thuốc có lợi có hại, biểu hiện: Làm tăng cường tác dụng (Tác dụng hiệp đồng) Làm giảm tác dụng (Tác dụng đối kháng) Làm đảo nghịch tác dụng 101 3.2 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC Tác dụng hiệp đồng - đối kháng  HIỆP ĐỒNG: Khi phối hợp thuốc làm tăng cường tác dụng lẫn  Hiệp đồng cộng : Khơng ảnh hưởng tác động lẫn nhau, có hướng tác dụng [A + B] = [A] + [B] Ví dụ: Isoniazid streptomycin có tác dụng hiệp đồng cộng trực khuẩn lao  Hiệp đồng tăng mức: Tăng cường tác động lẫn [A + B] > [A] + [B] Ví dụ: Phối hợp Penicilin streptomycin (thuốc phá vách thuốc gắn với 30S riboxom vi khuẩn) Phối hợp Sulfamethoxazol Trimethoprim Co-trimoxazol 102 51 25/11/2020 3.2 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC Tác dụng hiệp đồng - đối kháng  ĐỐI KHÁNG: Khi phối hợp thuốc đưa đến kết làm giảm tiêu hủy tác động hay nhiều thành viên phối hợp Ví dụ:  Dùng benzodiazepam để giải độc strychnin 103 3.2 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC  Tác dụng tính chất vật lý hay hóa học thuốc (tác dụng khơng thơng qua receptor)  Do tính chất vật lý thuốc  Gel Al(OH)3 bọc vết loét dày  Than hoạt tính hút chất độc  Do phản ứng hóa học  NaHCO3 , Mg(OH)2 trung hòa acid dày Thuốc kháng acid (antacid) 104 52 25/11/2020 3.2 CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC  Tác dụng tính chất vật lý hay hóa học thuốc (tác dụng khơng thơng qua receptor) 105 Các yếu tổ ảnh hưởng đến tác dụng thuốc  Về phía thuốc - Thay đổi cấu trúc thuốc làm thay đổi DLH - Thay đổi cấu trúc thuốc làm thay đổi DĐH - Dạng thuốc  Về phía người dùng thuốc - Tuổi - Giới - Tình trạng bệnh lý 106 53 25/11/2020 5.1 Các yếu tố phía thuốc  Thay đổi cấu trúc thuốc làm thay đổi DLH - Thuốc có tác dụng thường phải gắn vào receptor có lực (affinity)sau hoạt hóa sinh tác dụng (efficacy) - Gắn receptor – thuốc theo chế ổ khóa – chìa khóa → thay đổi nhỏ cấu trúc thuốc gây thay đổi lớn tác dụng - Tổng hợp thuốc nhằm: + Tăng tác dụng điều trị, giảm TD KMM + Làm thay đổi tác dụng dược lý + Đồng phân quang học đồng phân hình học làm thay đổi tác dụng thuốc 107 5.1 Các yếu tố phía thuốc - Tăng tác dụng điều trị, giảm tác dụng KMM + Thay đổi cấu trúc corticoid: Thêm F vào C9 CH3 C16 betamethason Tác dụng chống viêm gấp 25 lần, không giữ Na+ nên ăn nhạt + Heroin dimethyl morphin - Thay đổi tác dụng dược lý Thay đổi cấu trúc isoniazid: iproniazid có tác dụng chống trầm cảm gắn vào receptor hoàn toàn khác 108 54 25/11/2020 5.1 Các yếu tố phía thuốc - Trở thành chất đối kháng tác dụng PABA thức ăn vi khuẩn, Sulfamid có cấu trúc gần giống PABA, làm cho vi khuẩn ăn nhầm nên có tác dụng kìm khuẩn - Đồng phân quang học đồng phân hình học làm thay đổi tác dụng thuốc l.Quinin: thuốc chữa sốt rét d.Quinin (Quinidin): thuốc chữa loạn nhịp tim 109 5.1 Các yếu tố phía thuốc  Thay đổi cấu trúc thuốc làm thay đổi DĐH - Cấu trúc thay đổi → tính chất lý hóa thuốc dẫn đến thay đổi : + Độ tan nước/lipid + Sự gắn thuốc – protein huyết tương + Độ ion hóa + Tính bền vững thuốc 110 55 25/11/2020 5.1 Các yếu tố phía thuốc  Dạng thuốc - Dạng thuốc hình thức trình bày đặc biệt dược chất để đưa vào thể - Dạng thuốc cần đảm bảo: tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng, phát huy tối đa hiệu lực chữa bệnh 111 5.1 Các yếu tố phía thuốc Quá trình hình thành phát huy tác dụng thuốc Dược chất (hoạt chất) chất hỗn hợp chất dùng để sản xuất thuốc, có tác dụng dược lý có tác dụng trực tiếp phịng bệnh, chẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều chỉnh chức sinh lý thể người 112 56 25/11/2020 5.1 Các yếu tố phía thuốc  Dạng thuốc - Từ dược chất đưa nhiều dạng thuốc khác nhau, có sinh khả dụng hiệu điều trị khác - Thuốc bao gồm: DƯỢC CHẤT VÀ TÁ DƯỢC -Trạng thái dược chất: tán nhỏ dễ hấp thu - Tá dược: Không “chất độn” mà có ảnh hưởng đến độ hịa tan, khuếch tán thuốc 113 5.1 Các yếu tố phía thuốc  Tá dược: Các loại tá dược:  Tá dược độn  Tá dược dính  Tá dược rã  Tá dược trơn 114 57 25/11/2020 5.1 Các yếu tố phía thuốc  Dạng thuốc - Kỹ thuật bào chế dạng thuốc: kỹ thuật bào chế liên quan đến sinh khả dụng thuốc, đích tác dụng,… Các cơng ty giữ bí mật Mục đích bào chế: + Hoạt tính thuốc vững bền + Dược chất giải phóng với tốc độ ổn định + Dược chất giải phóng đích (Targetting Medication) + Thuốc có sinh khả dụng cao 115 5.2 Về phía người dùng thuốc  Tuổi Trẻ em Trẻ em người lớn thu nhỏ lại: Không thể giảm liều người lớn để thành liều TE Đặc điểm riêng TE: - Gắn thuốc vào protein huyết tương Một phần protein gắn với bilirubin - Hệ enzym chuyển hóa thuốc chưa phát triển - Hệ thải trừ thuốc chưa phát triển 116 58 25/11/2020 5.2 Về phía người dùng thuốc Đặc điểm riêng TE: - Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin cịn ít, hàng rào máu - não chưa đủ bảo vệ nên thuốc dễ thấm qua tế bào thần kinh dễ nhạy cảm (như với morphin) -Tế bào chứa nhiều nước, không chịu thuốc gây nước - Mọi mô quan phát triển, thận trọng dùng loại hormon 117 5.2 Về phía người dùng thuốc  Tuổi Người cao tuổi: Người cao tuổi có đặc điểm riêng cần lưu ý: Các hệ enzym hoạt động "lão hóa" Các tế bào giữ nước nên không chịu thuốc gây nước Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh nên phải dùng nhiều thuốc lức Cần ý tương tác thuốc kê đơn 118 59 25/11/2020 5.2 Về phía người dùng thuốc  Đặc điểm giới Nhìn chung, khơng có khác biệt tác dụng liều lượng thuốc nam nữ Tuy nhiên, với nữ giới ý đến thời kỳ: Thời kỳ có kinh nguyệt Khơng cấm hẳn thuốc Nếu phải dùng thuốc dài ngày, có đợt ngừng thuốc nên xếp vào lúc có kinh Thời kỳ có thai Thời kỳ cho bú Rất nhiều thuốc dùng cho người mẹ thải trừ qua sữa → gây độc hại cho 119  Tình trạng bệnh lý - Suy gan: giảm enzym gan, chuyển hóa thuốc Đọc tờ Hướng dẫn sử dụng liều - Suy thận: Khả đào thải thuốc dựa vào nồng độ creatinin để tính liều thuốc - Các bệnh khác: VD BN bị suy mạch vành: tránh thuốc tăng công tim (adrenalin, levodopa) 120 60 25/11/2020 Những trạng thái tác dụng đặc biệt thuốc 6.1 Phản ứng có hại thuốc (ADR) Phản ứng có hại thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất liều lượng thường dùng cho người 6.2 Phản ứng dị ứng • Do thuốc protein lạ, mang tính kháng ngun • Những thuốc có nhóm NH2 vị trí para: benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea thuốc dễ gây mẫn cảm (Adverse Drug Reaction - ADR) 121 6.3 Tai biến thuốc rối loạn di truyền • Thường thiếu enzym bẩm sinh, mang tính di truyền gia đình hay chủng tộc • Thiếu enzym glucose- 6- phosphat deshydrogenase (G6PD) glutathion reductase : dễ bị thiếu máu tan máu dùng primaquin, quinin, pamaquin, sulfonamid, nitrofuran 122 61 25/11/2020 6.4 Quen thuốc • Quen thuốc đáp ứng với thuốc yếu hẳn so với người bình thường dùng liều • Liều điều trị trở thành khơng có tác dụng, địi hỏi ngày phải tăng liều cao Phân loại: • Quen thuốc tự nhiên • Quen thuốc mắc phải 123 6.4 Quen thuốc  Quen thuốc tự nhiên: Do di truyền Giảm đáp ứng với thuốc từ lần đầu dùng thuốc: hấp thu, bị chuyển hóa nhanh, thể mẫn cảm với thuốc Quen thuốc mắc phải: • Quen thuốc nhanh: cạn kiệt chất nội sinh, receptor mệt mỏi… VD: Ephedrin, amphetamin làm giải phóng adrenalin sau lần dùng liên tiếp • Quen thuốc chậm: gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, giảm số lượng receptor, thể phản ứng ức chế ngược: thuốc ngủ, thuốc an thần, lợi niệu… 124 62 25/11/2020 6.5 Nghiện thuốc Một trạng thái đặc biệt, người nghiện phụ thuộc tâm lý thể chất vào thuốc Nghiện thuốc, theo định nghĩa WHO, tình trạng thể khơng hoạt động bình thường thiếu loại thuốc dược chất mà quen 125 Biểu nghiện thuốc: - Thèm thuốc mãnh liệt, xoay sở cách để có thuốc dùng, kể hành vi phạm pháp - Có khuynh hướng tăng liều - Thay đổi tâm lý thể chất theo hướng xấu: nói dối, lười lao động, bẩn thỉu, thiếu đạo đức - Khi cai thuốc xuất hội chứng cai: vật vã, lăn lộn, dị cảm, vã mồ hôi, tiêu chảy 126 63 25/11/2020 Hiện có Chương trình điều trị nghiện chất dạng thuốc phiện methadon BN đến Cơ sở điều trị uống thuốc dạng siro hàng ngày Cơ chế tác dụng methadon điều trị ngộ độc heroin naltrexon 127  Hậu quen thuốc, nghiện thuốc Bệnh nhân không gặp nhiều phiền tối lệ thuộc thuốc mà cịn bị suy gan, suy thận dược chất đưa vào thể nhiều 128 64 ... ĐẠI CƯƠNG Hệ sinh học Thuốc Dược lực học Dược động học 14 25/11/2020 Gan 15 Một số phân mơn Dược lý học • Dược lý di truyền (Pharmacogenetic) • Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) • Dược lý. .. 25/11/2020 ĐẠI CƯƠNG ĐỊNH NGHĨA Dược lý học (Pharmacology) bao hàm nghiên cứu tương tác thuốc với hệ sinh học Dược lý học Dược động học Dược lực học Tác động thể lên thuốc Tác động thuốc lên thể 13 ĐẠI... 25/11/2020 Phân biệt Dược lý học Dược học Dược lý học (pharmacology) Dược học (pharmacy)  Môn học nghiên cứu tác động qua lại thuốc hệ sinh học  Pharmacologist  Khái niệm ngành khoa học, nghề nghiệp,