BÀI GIẢNG dược lý đại cương dược động học

Khuếch tán thuận lợi• Là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay chất mang carrier • Nơi D có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp • Cơ chế: D + carrier pro  ống chứa

TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ THANH HÓA

BỘ MÔN DƯỢC - YHCT

Bài giảng: Dược lý đại cương

DƯỢC ĐỘNG HỌC

(thời lượng: 8 tiết)

Giảng viên: Cao Thùy Hân

QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ

1 Khuếch tán thụ động

- Khuếch tán đơn thuần hay sự thấm

- Qúa trình D khuếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi

• Hệ số phân bố K: (L/nước)

- Giảm dần theo các nhóm hóa học:

Naphtyl > phenyl > propyl > ethyl > methyl

• Mức độ khuếch tán: pKa & pH

- Thuốc bản chất acid yếu: pHmt càng < pKa

 D càng ít phân ly  càng dễ khuếch tán quá màng

- Thuốc bản chất base yếu: pHmt càng > pKa

 D càng dễ qua màng & ngược lại

- Tuân theo PT: Henderson - Hassenbach

2 Khuếch tán thuận lợi

• Là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay chất mang (carrier)

• Nơi D có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp

• Cơ chế: D + carrier (pro)  ống chứa nước của màng

• Có tính đặc hiệu (chỉ gắn được với một số D)

• Có tính bão hòa (không còn vị trí gắn tự do)

4 Lọc

- Điều kiện:

• D tan/nước

• Phân tử lượng thấp (100 – 200 dalton)

• Chênh lệch áp lực thủy tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu

- Mức độ & Ʋ lọc phụ thuộc: Đường kính, số lượng ống lọc

Các đường đưa thuốc vào cơ thể & sự hấp thu thuốc

Phân loại:

- Đường tiêu hóa

- Ngoài đường tiêu hóa: khí dung, tiêm, bôi…

1 Hấp thu qua niêm mạc miệng

Đặc điểm:

- Thời gian lưu ngắn (2-10s)  hấp thu gần như không

- Viên ngậm & viên đặt dưới lưỡi cho hấp thu

- Dạng D ưa lipid: khuếch tán đơn thuần

- Hệ mao mạch dưới lưỡi phong phú:

• Yêu cầu D:

 Tan/nước

 Không gây kích ứng niêm mạc

 Không có mùi khó chịu

2 Hấp thu qua niêm mạc dạ dày

- Thực quản: thuốc qua nhanh (k có ý nghĩa)

• Hệ thống mao mạch hạn chế

• pH dịch vị thấp (1-3) phù hợp thuốc bản chất acid yếu

• D bản chất tan trong L (hệ số phân bố L/nước cao) được hấp thu qua niêm mạc dạ dày

3 Hấp thu qua niêm mạc ruột non

- Là nơi hấp thu D tốt nhất trong cơ thể (theo đường tiêu hóa)

- Đặc điểm:

• S tiếp xúc lớn

• Hệ thống mao mạch phong phú (0,9l/ phút)

• Giải pH chia nhiều khoảng, thích hợp hấp thu cho nhiều loại D

• Tá tràng (5-6):

+ Thuốc acid yếu: penicilin, griseofulvin

+ Ngắn  thời gian lưu D ít, hấp thu ít

+ Hấp thu: aa, chất điện giải, muối, sắt…

• Hỗng tràng (6-7):

+ Thời gian lưu lâu: 2-2,5h, dài (S tiếp xúc lớn)

+ Cả thuốc có bản chất acid yếu & base yếu đều được hấp thu

• Hồi tràng (7-8)

+ Thời gian lưu lâu (3-6h)

+ Hầu hết các thuốc được hấp thu tại đây: amphetamin,

ephedrin, atropin, sulfonamid …

+ Cơ chế: vận chuyển tích cực & ẩm bào

• Dịch tiêu hóa: dịch tụy (chứa các enzym amylase, lipase, esterase…) dịch ruột, dịch mật (acid mật, muối mật) nhũ hóa vit tan trong dầu A, D, E, K

• Có nhiều cơ chế khác

4 Hấp thu qua niêm mạc ruột già

Đặc điểm: kém ruột non

• S tiếp xúc nhỏ hơn

• Niêm mạc ít nhung mao và vi nhung mao

• E tiêu hóa ít

• Chủ yếu hấp thu nước, ion Na+, Cl-, K+, chất khoáng

• Thuốc tan trong L: được hấp thu thẳng

Trực tràng: hấp thu tốt vì có hệ TM phong phú

• TM trực tràng dưới & giữa: đổ máu về TMC dưới về tim

• TM trực tràng trên: đổ máu về TM cửa, qua gan

• Dùng thuốc đặt trực tràng (viên đạn hoặc thuốc thụt)

- Điều trị tại chỗ (táo bón, trĩ, viêm trực tràng kết…)

- Tác dụng toàn thân: thuốc ngủ, thuốc AT, hạ sốt, giảm đau

- Dịch trực tràng ít: nồng độ thuốc cao có thể cho tác dụng mạnh hơn đường uống

ĐƯỜNG TIÊM

Gồm: tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch

- Tiêm DD & tiêm bắp:

Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn so với đường uống

Ít rủi ro so với tiêm TM

- TDD: hấp thu chậm và đau hơn tiêm bắp

Hệ thống mao mạch ít hơn

Nhiều ngọn dây TK cảm giác hơn

Bắp thịt có khả năng cân bằng áp suất thẩm thấu nhanh hơn dưới da

- Tăng hoặc giảm hấp thu thuốc qua TDD và TB

- TTM:

• Hấp thu hoàn toàn

• Cấp cứu or V dung dịch lớn đưa vào máu (truyền TM)

• Chất k dùng được đường TB: uabain, dd CaCl2…

- CCĐ:

• Không TTM với thuốc dạng dầu, hỗn dịch (tắc mạch)

• D gây tủa protein huyết tương

• D gây tan máu or độc với tim

• Ʋ tiêm không quá nhanh: shock, trụy tim, HHA, tử vong

Hấp thu qua đường hô hấp

- Thích hợp nhất: chất khí > chất lỏng bay hơi > chất rắn (khí dung)  điều trị viêm nhiễm đường HH hoặc hen

- Ʋ và mức độ hấp thu: cyếu phụ thuộc kích thước tiểu phân D (1-3 μm)

Hấp thu qua da

- Da không tổn thương: hấp thu kém hơn niêm mạc

Lớp biểu bì “sừng hóa” hạn chế hấp thu

Lớp biểu bì không có hệ thống mao mạch, lượng nước ít

- D ưa L không ưa nước hấp thu rất ít qua da

- D đồng thời có tính ưa nước và L, đi qua được 1 phần

- Da tổn thương: dễ hấp th cho tác dụng toàn thân & gây độc (tổn thương diện rộng)

- T.E chưa có lớp sừng hóa bảo vệ nên hấp thu tốt (nhiều độc tính Vd: corticoid điều trị eczema)

Hấp thu qua các đường khác

• Gây tê tủy sống, tiêm màng khớp

• Niêm mạc mũi: nhỏ mũi

• Niêm mạc mắt: nhỏ mắt

(có thể hấp thu 1 phần)

Thông số dược động học liên quan hấp thu thuốc

1 Diện tích dưới đường cong AUC

• Là diện tích nằm dưới đường cong của đồ thị biểu diễn

sự biến thiên của nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian

• Đơn vị: mg.h.L-1 hoặc μg.h.mL-1

2 Sinh khả dụng của thuốc (F)

- Là mức độ và tốc độ xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng

• Sinh khả dụng tuyệt đối (F1)

Là tỷ lệ giữa SKD của các đường dùng thuốc khác so với SKD đường tiêm TM của cùng một thuốc

F1 = AUCP.O/ AUCI.V X 100%

• Sinh khả dụng tương đối (F2)

Là tỷ lệ giữa hai giá trị SKD của hai dạng bào chế khác nhau của cùng một thuốc dùng qua đường uống

F2 = AUC thuốc thử/ AUC thuốc đối chiếu x 100%

PHÂN BỐ

D muốn phân bố tới cơ quan, mô, tổ chức, ban đầu phải vào được máu Trong máu D tồn tại đồng thời dạng tự do

và dạng kết hợp với protein huyết tương.

Liên kết D & protein huyết tương

- Ảnh hưởng sự phân bố D đến các cơ quan, tổ chức từ đóảnh hưởng tới tác dụng của thuốc

- Đa phần: D + albumin

- Số ít: D + globulin

- Liên kết ion, liên kết hydro, liên kết lưỡng cực…

- Liên kết có tính thuận nghịch

- Liên kết có tính cạnh tranh

VD: phối hợp đồng thời Tolbutamid & Phenybutazol gây hạđường huyết đột ngột

- Bệnh lý hoặc sinh lý gây thay đổi lượng và chất protein

huyết tương  thay đổi sự gắn D

- Dạng tự do qua được thành mao mạch và đến được các tổchức Sự phân bố phụ thuộc:

+ Cấu trúc lý hóa D: CO + hem, Hg + keratin (tóc, móng)

+ Lưu lượng máu đến tổ chức

+ RL chức năng sinh lý cơ thể

PHÂN BỐ D VÀO NÃO & DỊCH NÃO TỦY

- Người trưởng thành, bình thường: D khó xâm nhập

- HR bảo vệ: HR máu – não, HR máu – dịch não tủy

- Những D tan trong dầu dễ xâm nhập

- Các glucose, aa, chất dinh dưỡng = nhờ carrier

- TC thần kinh bị viêm  thuốc dễ thấm

- Trẻ sơ sinh, sợi thần kinh chưa có nhiều bao myelin thuốc dễ thấm và gây độc

PHÂN BỐ D QUA NHAU THAI

- HR bảo vệ: HR rau thai

- Đặc điểm:

+ S trao đổi lớn

+ Lưu lượng máu đến lớn

+ Nhiều chất vận chuyển

Vì vậy nhiều D có thể xâm

nhập vào thai nhi cho TD và độc tính

-12 tháng đầu thai kỳ: dễ gây quái thai

THÔNG SỐ DĐH LIÊN QUAN ĐẾN PHÂN BỐ

Là thể tích giả định của các dịch cơ thể mà thuốc cótrong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng độ thuốctrong huyết tương

CT : Vd = D/ Cp

D = liều dùng đường tiêm TM

Cp = nồng độ D trong huyết tương

Một D có thể tích phân bố lớn nghĩa là D có khả năngphân bố cao trong các tổ chức

CHUYỂN HÓA

Là quá trình biến đổi của D trong cơ thể dưới ảnh hưởngcủa các E tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, gọi là chất chuyển hóa

- Những chất tan trong nước thường không bị biến đổi & thải trừ nguyên vẹn: KS AG, vô cơ thân nước …: ít

- Phần lớn: bị chuyển hóa

- Chủ yếu: hệ E gan, một số ít: thận, phổi, huyết tương…

- Bản chất: chuyển D không phân cực thành phân cực, ítphân cực thành phân cực nhiều  dễ đào thải (không bịtái hấp thu)

Đặc điểm chuyển hóa D:

 Đa phần qua chuyển hóa D không còn hoạt tính:

Procain = a.para aminobenzoic + diethylamino ethanol

Không còn TD gây tê

 Mặt khác, D dễ đào thải  giảm độc tính

Vì vậy, chuyển hóa là quá trình thải độc của cơ thể.

Một số D sau chuyển hóa vẫn có TD như chất mẹ

Một số D sau chuyển hóa mới có TD: Levodopa

Một số chất sau chuyển hóa tăng độc tính (paracetamoldùng liều cao kéo dài)

CẢM ỨNG ENZYM

Là hiện tượng tăng cường mức độ E chuyển hóa D dướiảnh hưởng một chất (D) nào đó

Hậu quả:

Tăng cường sinh tổng hợp E chuyển hóa

Tăng hoạt động của E chuyển hóa

Tăng chuyển hóa các D, làm D mất TD và nhanh thải trừ.Chỉ một số D sau chuyển hóa mới có TD và độc tính thì

việc gây cảm ứng E sẽ dễ gây tăng TD và độc tính hơn

VD: phenobarbital & thuốc tránh thai, warfarin …

ỨC CHẾ ENZYM CHUYỂN HÓA

Hậu quả: giảm chuyển hóa thuốc  tăng TD và tăng độctính của D

VD: Cimetidin ức chế E chuyển hóa Diazepam

THẢI TRỪ THUỐC

-90% qua thận Ngoài ra: hô hấp, tiêu hóa, mồ hôi, da …

- D khi thải trừ có thể còn hoặc không còn hoạt tính, có thểgây độc đối với cơ thể

Dạng acetyl hóa của sulfamid, Natri benzoat = long đờm

THẢI TRỪ QUA THẬN

- Xảy ra với D dạng tự do

- Lọc qua cầu thận

- Tái hấp thu qua ống thận

- Bài xuất trở lại qua ống thận

Ảnh hưởng pH nước tiểu đến thải trừ D qua thận

- Ứng dụng giải độc D

- MĐ: làm D dễ phân ly  ít bị tái hấp thu ở cầu thận

- D bản chất acid yếu thải trừ tốt khi pH nước tiểu kiềm

- D bản chất base yếu thải trừ tốt khi pH nước tiểu acid

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC LIÊN QUAN THẢI TRỪ

3 Thời gian bán thải (nửa đời của thuốc)