BÀI GIẢNG dược lý đại cương dược lực học

- Glycosid tim có tác dụng chọn lọc trên tim - Strychnin có tác dụng ưu tiên trên t y s ng Tác dụng đặc hiệu: INH tác dụng đặc hiệu v i trực khuẩn lao... Tác dụng trực tiếp: adrenalin, n

TR NG CAO Đ NG Y T THANH HÓA

M C TIểU

• Trình bày được các cách tác dụng c a thu c

• Trình bày được cơ chế tác dụng c a thu c

• Trình bày được các yếu t nh hư ng t i tác dụng c a thu c

 Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, gồm có:

 Tương tác thuốc với receptor

 Liên quan giữa liều dùng và đáp ứng

 Cơ chế của tác dụng trị liệu và độc tính

D C L C H C

 Tiết chất nhầy cổ tử cung

 Biến đổi niêm mạc tử cung, ngăn sự làm tổ

CÁC KI U TÁC D NG C A THU C

 Th i gian tiềm tàng ( ט xuất hiện TD)

- Là th i gian t khi đưa D vào cơ thể đến khi xuất hiện TD

- Phụ thu c: đư ng đưa D, tính chất lý hóa c a D

 phụ thu c ט hấp thu – phân b - chuyển hóa D

TD chính & TD ph

- TD chính: TD mong mu n đ t được trong điều trị

- TD phụ: TDKMM xuất hiện khi dùng thu c

VD: Atropin c chế chọn lọc hệ M c a PGC

- Giãn đồng tử  soi đáy mắt kiểm tra

- Ch ng co thắt cơ trơn  gi m đau do co thắt cơ trơn

đư ng tiêu hóa

Vì vậy, khi dùng v i mục đích chính soi đáy mắt nhưng

Atropin hấp thu được cho TDKMM trên cơ trơn tiêu hóa

và gây táo bón cho BN

TD T I CH & TD TOÀN THỂN

- TD t i chỗ: x y ra trư c khi thu c hấp thu vào máu

 TD t i ngay nơi đưa thu c

- TD toàn thân: sau D vào máu & phân b đến tổ ch c cho đáp ng điều trị

- D bôi ngoài da + da tổn thương  cho tác dụng toàn thân

- Glycosid tim có tác dụng chọn lọc trên tim

- Strychnin có tác dụng ưu tiên trên t y s ng

Tác dụng đặc hiệu:

INH tác dụng đặc hiệu v i trực khuẩn lao

Tác d ng hồi ph c và tác d ng không hồi ph c

Tác dụng hồi phục: tác dụng gây tê c a procain

Tác dụng không hồi phục: tetracyclin

chuyển hóa các chất n i sinh

Tác dụng trực tiếp: adrenalin, noradrenalin gắn vào các

receptor adrenergic gây cư ng giao c m

Tác dụng gián tiếp: các chất anticholinesterase c chế E

cholinesterase gây cư ng phó giao c m gián tiếp

C CH TÁC D NG TRểN R

 R = Những thành phần c a tế bào có kh năng liên kết chọn lọc v i D hoặc chất n i sinh (các hormon, các chất TGHH) để t o nên đáp ng sinh học

 Các chất n i sinh hoặc thu c liên kết v i R = chất liên kết hoặc chất gắn (ligant)

 Trong phân tử R chỉ có 1 phần nhất định có kh năng liên kết để t o ra đáp ng đó là vị trí ho t đ ng c a R

 B n chất : protein, có phân tử lượng l n R tồn t i trên bề mặt tế bào hoặc bên trong tế bào (R n i bào)

Liên k t thu c v i Receptor

Liên kết thu c v i receptor có tính đặc hiệu cao và thuận nghịch

Receptor và đáp ứng sinh h c c a thu c

Chất g n là các chất n i sinh (hormon, acetylcholin,

catecholamin…) receptor có thể coi là receptor sinh lý và

kết qu c a tương tác giữa chất gắn v i receptor là quá

trình điều hòa ch c năng sinh lý c a cơ thể

VD: vai trò của Receptor sinh lý trong sự co cơ.(R N nằm trên bản vận động cơ vân)

D gắn v i R có thể là:

Chất chủ vận (angonist)

Chất đối kháng (antagonist)

Chất đ i kháng (ANTAGONIST)

- Các chất đ i kháng là những chất có kh năng gắn v i receptor nhưng không có ho t tính n i t i và làm gi m hoặc ngăn c n tác dụng c a chất ch vận

Ví dụ:

propanolon là thu c chẹn giao c m β  đ i kháng v i các catecholamin thụ thể β-adrenalin

- Trong trư ng hợp này khi tăng nồng đ chất đ i kháng,

m c đ đ i kháng tăng lên và ngược l i

VD: sự đ i kháng giữa naloxon và morphin

C nh tranh không cân b ng

(c nh tranh không thuận nghịch)

- Là trư ng hợp khi chất c nh tranh t o liên kết bền

vững v i R (thư ng là liên kết c ng hóa trị)

- Khi tăng nồng đ chất đ i kháng, tác dụng t i đa c a chất

ch vận sẽ gi m đi và không thể đ t được giá trị t i đa như khi không có chất đ i kháng

- Nếu tăng nồng đ chất đ i kháng đến m c đ nào đó có thể chất ch vận không gây ra đáp ng được nữa

VD:

Phenoxybenzamin liên kết đồng hóa trị v i α- adrenergic,

phong t a kéo dài 14 – 48 gi C nh tranh v i adrenalin gây h huyết áp

Cặp đôi: phenoxybenzamine/thioridazine (trong điều kiện lab) thì sợi cơ trơn không co l i Cơ vòng có co l i nhưng kẹp chặt làm ng dẫn tinh đóng l i  THU C NG A THAI CHO NAM GI I !!!

sau tương tác c a chất ch vận v i R

Ví dụ: papaverin làm gi m co thắt cơ trơn là chất đ i kháng

không c nh tranh v i acetylcholin

Papaverin chlohydrat

• Papaverin là thu c có tác dụng làm gi m co thắt các cơ trơn Đ i v i cơ tử cung nó có tác đ ng trực tiếp gây dãn

cơ, do đó làm gi m cư ng đ và th i gian co bóp

• Papaverin được bào chế dư i 3 d ng: thu c tiêm

40mg/ ng để tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh m ch; thu c b t và thu c viên cũng có hàm lượng 40mg/gói hoặc viên để

Đ i kháng chức năng

• Là trư ng hợp hai chất ch vận khác nhau tương tác trên hai lo i receptor khác nhau và gây nên tác dụng đ i lập

• Ví dụ: sự đ i kháng giữa acetylcholin và adrenalin trên

m t s ch c năng c a cơ thể

• Acetylcholin gây chậm nhịp tim và co đồng tử

• Adrenalin gây tăng nhịp tim và giãn đồng tử

• R tác đ ng c a hai chất này khác nhau

• Dùng protamin sulfat gi i ng đ c khi quá liều heparin

• Dùng các chất t o ph c chelat trong nhiễm đ c kim lo i nặng: Pb, As… = BAL (dimercaprol) or EDTA

Tác d ng thu c trên enzym

 c chế enzym: các thu c trong nhóm này có tác dụng

nh việc c chế enzym

• Các thu c ch ng trầm c m IMAO c chế MAO

• Các thu c ch ng viêm NSAID c chế COX

 C m ng enzym hay ho t hóa enzym: các thu c trong nhóm này ho t hóa enzym để gây ra tác dụng như

salbutamol ho t hóa enzym adenylcyclase, làm giãn cơ trơn khí phế qu n, dùng điều trị hen

Tác d ng các thu c trên kênh v n chuy n ion

 Các chất chẹn dòng Calci (nifedipin, verapamil,…) ngăn

c n Ca++ chuyển vào tế bào cơ tim và cơ trơn thành

m ch nên có tác dụng ch ng cơn đau thắt ngực, h

huyết áp

 Quinidin, procainamid c chế kênh vận chuyển Na+, có tác dụng ch ng lo n nhịp

Tác d ng c a thu c trên h th ng v n chuy n

• M t s D nh hư ng trên hệ th ng vận chuyển tích cực

• Hệ th ng này khi ho t đ ng đòi h i ph i có năng lượng

cung cấp

• Omeprazol c chế bơm H+/K+ ATPase (bơm proton) có

trong tế bào tiết thành d dày nên có tác dụng ch ng loét

d dày tá tràng

• Các glycosid tim có tác dụng điều trị suy tim là do c chế

Na+/ K+ ATPase dẫn đến ngăn c n dòng Na+ chuyển t

trong tế bào ra ngoài và dòng K+ t ngoài vào trong tế bào

Các y u t nh h ởng đ n tác d ng c a thu c

• Tác d ng c a thu c là kết qu c a quá trình tương tác giữa thu c và cơ thể

• Yếu t nh hư ng đến quá trình này:

o Yếu t thu c về thu c

o Yếu t thu c về ngư i bệnh

o Yếu t khác

Y u t thu c v thu c : Tính chất lý hóa

• Đ tan xác định thông qua hệ s phân b lipid/ nư c

 Để qua MSH thu c cần có hệ s phân b L/ nư c thích hợp

 D có hệ s L/ nư c cao: dễ thấm qua hàng rào máu não

 Có nhóm ch c năng ch a oxygen, nitrogen: tăng đ tan

trong nư c

 Có chuỗi hydratcarbon: tăng đ tan trong L

• Mức đ phân ly thu c biểu thị thông qua hằng s phân ly

Ka hoặc chỉ s pKa pKa phụ thu c vào pH môi trư ng

 Lo i: nh hư ng đến tính phân cực và đ tan c a D nên

nh hư ng trực tiếp đến sự hấp thu, phân b c a D

trong cơ thể

 Thông thư ng những chất đ i kháng có cấu trúc tương tự

v i chất ch vận để c nh tranh vị trí gắn trên receptor

 Tuy nhiên, có những chất đ i kháng không gi ng chất ch vận về cấu trúc

 Clopromazin: kháng histamin H1  cấu trúc không gi ng histamin

 Các d ng đồng phân nh hư ng rất l n đến tác dụng c a thu c

 Đồng phân hình học

 Đồng phân quang học

Li u l ng và tác d ng c a thu c

• Liều lượng thu c: là lượng thu c đưa vào cơ thể để

phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh

• Tùy cư ng đ tác dụng c a thu c ngư i ta có thể dùng liều hàng đơn vị µg, mg hoặc ctg/kg Đ i v i m t s thu c liều được tính theo đơn vị sinh học (UI)

• Liều ngưỡng: là liều thấp nhất gây ra đáp ng sinh học

• Liều điều trị: là liều có tác dụng 50% cá thể (ED50)

• Liều t i đa: là liều cao nhất được sử dụng, nếu vượt quá liều đó có thể gây nguy h i cho ngư i bệnh

• Liều chết: là liều gây chết 50% súc vật thí nghiệm (LD50)

• Liều chết tuyệt đ i: là liều gây chết 100% súc vật thí

nghiệm (LD100)

• Tác dụng tăng khi tăng liều lượng, kèm theo là các TDKMM

• M c đ an toàn  I = tỷ s giữa liều gây chết 50% súc vật

v i liều tác dụng 50% súc vật

• I ≥ 10: Thu c có chỉ s an toàn cao

• M t s thu c I thấp nhưng tác dụng điều trị t t và chưa có thu c nào thay thế thì vẫn được sử dụng nhưng cần cẩn trọng Glycosid tim

T ng tác thu c

• Tương tác c a thu c  thu c

• Tương tác c a thu c  th c ăn

• Hậu qu : làm tăng hoặc gi m tác dụng c a thu c Thậm chí gây đ c hoặc làm mất hiệu lực điều trị

• ADLS: ph i hợp các thu c để

Tăng tác dụng điều trị

H n chế TDKMM

 Tăng nguy cơ ch y máu trên BN dùng đồng th i thu c

ch ng đông như warfarin và các salicylat

 Ph i hợp này thư ng: h n chế áp dụng

• Tác dụng hiệp đồng tăng m c: S > A + B

• Thư ng x y ra v i các thu c cơ chế tác dụng khác nhau hay tác dụng trên các receptor khác nhau

• Ph i hợp này thư ng: khuyến khích áp dụng vì tăng

được hiệu qu điều trị mặt khác h n chế được các

TDKMM

• Ví dụ: ph i hợp thu c ng acid barbituric v i

clopromazin tăng tác dụng gây ng và ng sâu hơn

• Ph i hợp trong viên MALOXX

T ng tác d c đ ng h c

Tương tác trong quá trình hấp thu

• Ch yếu x y ra trong hệ th ng tiêu hóa

• Kết qu : làm thay đổi hấp thu D (ch yếu gi m hấp thu)

• Khắc phục: u ng cách nhau 2 -3 gi

• Thay đổi nh hư ng đến hấp thu:

 Thay đổi pH

 nh hư ng trên nhu đ ng đư ng tiêu hóa

 nh hư ng trên hệ vi khuẩn đư ng tiêu hóa

 T o ph c không hấp thu

 Tương tác quá trình phân b

Ch yếu liên quan đến sự c nh tranh vị trí gắn trên protein huyết tương

 Tương tác khâu chuyển hóa

Ch yếu liên quan đến sự c chế enzym và c m ng

enzym

 Tương tác khâu th i tr

Ch yếu liên quan đến các chất làm thay đổi pH nư c tiểu

nh hư ng đến tái hấp thu các thu c ng thận

 Lượng máu trong cơ vân ít, co bóp cơ vân kém, lượng

nư c nhiều trong kh i lượng cơ vân , nên thu c hấp thu chậm và thất thư ng khi tiêm bắp (gentamycin,

phenobarbital, diazepam)

o Thận trọng v i corticoid (hấp thu nhiều)

o Không xoa tinh dầu m nh: menthol, long não vì kích

ng m nh dễ gây ph n x hô hấp (ng t)

o Không dùng thu c kích ng: acid salicylic, rượu, iod

Phân ph i thu c

• + Sự gắn thu c vào protein huyết tương còn kém, do

protein trong huyết tương thiếu về lượng, yếu về chất và

m t phần protein huyết tương còn gắn v i bilirubin Vì vậy, thu c d ng tự do cao, tác dụng và đ c tính c a thu c tăng

• + Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu não chưa đ b o vệ, thu c thấm vào thần kinh

trung ương nhanh hơn, nhiều hơn ngư i l n nên dễ gây tác dụng không mong mu n

Ng i cao tu i

Hấp thu

 Sự bài tiết HCL d dày gi m, làm gi m hấp thu các

thu c có tính acid (aspirin, salicylat, barbiturat) và tăng

hấp thu các thu c có tính base (morphin, quinin, cafein)

 Tư i máu ru t gi m, nhu đ ng ru t gi m, thu c giữ

ru t lâu hơn, th i gian đ t nồng đ hấp thu t i đa chậm

Phân b

+ Protein huyết tương có lượng không đổi, nhưng phần albumin gi m, nên lượng thu c tự do tăng Vì vậy, chú ý khi dùng lo i thu c gắn nhiều vào protein huyết tương + Kh i lượng cơ gi m nhưng mỡ tăng, thu c tan trong mỡ

bị giữ lâu

Chuy n hóa

Dòng máu qua gan gi m Gan "già cỗi" không tổng hợp

đ enzym Vì vậy, ph n ng chuyển hóa thu c qua gan

bị gi m

Th i trừ

• + Dòng máu qua thận gi m, ch c phận thận gi m Vì

vậy, những thu c th i nguyên d ng > 65% qua thận sẽ

dễ gây đ c như: kháng sinh aminosid, cephalosporin,

digitoxin

• Thí dụ: t/2 c a digoxin huyết tương ngư i 80 tuổi là 75

gi , còn thanh niên là 30 gi

• + Ngư i cao tuổi thư ng mắc nhiều bệnh (cao huyết áp,

xơ vữa m ch, tiểu đư ng), điều trị dùng nhiều thu c m t lúc, do đó cần rất chú ý tương tác thu c khi kê đơn

Th i kỳ cho con bú

• Nhiều thu c th i tr qua sữa và có thể gây đ c cho con

• Tuyệt đ i không dùng những thu c và dẫn xuất c a

Morphin (codein) vì thu c th i qua sữa gây c chế TTHH (ng ng th )

• Không dùng corticoid (gây suy thượng thận trẻ), các kháng giáp tr ng tổng hợp và iod (gây r i lo n tuyến giáp),

cloramphenicol, sulfamid + trimethoprim (suy tuỷ)

• Thận trọng khi dùng D c chế TKTW (meprobamat,

diazepam), D ch ng đ ng kinh cho trẻ, vì đều gây mơ

màng và li bì cho trẻ

Cân nặng

• Hai ngư i có cân nặng khác nhau là do hơn nhau

lượng mỡ Cần lưu ý đến thu c tan trong lipid, thu c tích luỹ mỡ

• Thí dụ : m t vài thu c ph i dùng ngư i béo v i liều

cao hơn ngư i có cân nặng bình thư ng (thu c mê, thu c ng , an thần, thu c tâm thần…) Ngược l i, ngư i gầy ít mỡ dễ nh y c m v i các lo i thu c tích luỹ mỡ (barbiturat, chất diệt côn trùng ch a clo)

C M N VÌ ĐÃ L NG NGHE!