Thay đổi điện tâm đồ trong cơn hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC THAY ĐỔI ĐIỆN TÂM ĐỒ TRONG CƠN HẠ ĐƯỜNG HUYẾT Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Cơ quan chủ trì nhiệm vụ : Khoa Y – Đại học Y Dược TPHCM Chủ trì nhiệm vụ: Trần Quang Nam Thành phố Hồ Chí Minh - 2019 ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THAY ĐỔI ĐIỆN TÂM ĐỒ TRONG CƠN HẠ ĐƯỜNG HUYẾT Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Cơ quan chủ quản Chủ trì nhiệm vụ Trần Quang Nam Cơ quan chủ trì nhiệm vụ _ CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc TPHCM, ngày tháng năm 2020 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC I THÔNG TIN CHUNG Tên đề tài: Thay đổi điện tâm đồ hạ đường huyết bệnh nhân đái tháo đường Thuộc lĩnh vực (tên lĩnh vực): Nội tiết Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: Trần Quang Nam Ngày, tháng, năm sinh: 14/11/1970 Nam/ Nữ: Nam Học hàm, học vị: Tiến sĩ, bác sĩ Chức danh khoa học: Chức vụ Điện thoại: Tổ chức: Nhà riêng: Mobile:0908386382 Fax: E-mail: nam.tq@umc.edu.vn Tên tổ chức công tác: Bộ môn Nội tiết, Khoa Y, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Địa tổ chức: 217 Hồng Bàng, P11, Q5, TP Hồ Chí Minh Địa nhà riêng: 399/15 Nguyễn Đình Chiểu, P5, Q3, TP Hồ Chí Minh Tổ chức chủ trì nhiệm vụ(1): Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Khoa Y, Đại học Y Dược TPHCM Điện thoại: Fax: E-mail: Website: yds.edu.vn Địa chỉ: 217 Hồng Bàng, P11, Q5, TPHCM Tên quan chủ quản đề tài: Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN tiếp cá nhân làm chủ nhiệm đề tài Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: 10/6/2016 đến 10/12/2016 - Thực tế thực hiện: 10/6/2016 đến 10/12/2016 - Được gia hạn (nếu có): Từ tháng… năm… đến tháng… năm… Kinh phí sử dụng kinh phí: a) Tổng số kinh phí thực hiện: : (khơng), đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học nhà trường: ………………….tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: ……………….tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, (Tr.đ) năm) Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) Ghi (Số đề nghị toán) … c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thông) Nguyên, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng Theo kế hoạch Tổng NSKH - Lý thay đổi (nếu có): Nguồn khác Thực tế đạt Tổng NSKH Nguồn khác Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức Tên tổ chức đăng ký theo tham gia thực Thuyết minh Nội dung tham gia chủ yếu Sản phẩm chủ yếu đạt Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, khơng q 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân đăng ký theo Thuyết minh Trần Quang Nam Mai Trọng Trí Tên cá nhân tham gia thực Nguyễn Tấn Khang Phan Thị Quỳnh Như Đỗ Tiến Vũ Nội dung tham gia Chủ nhiệm đề tài Nghiên cứu viên Nghiên cứu viên Nghiên cứu viên Nghiên cứu viên Sản phẩm chủ yếu đạt kết nghiên cứu kết nghiên cứu kết nghiên cứu kết nghiên cứu kết nghiên cứu Ghi chú* - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) - Lý thay đổi (nếu có): Ghi chú* Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Theo kế hoạch Thực tế đạt Số (Nội dung, thời gian, kinh (Nội dung, thời gian, TT phí, địa điểm ) kinh phí, địa điểm ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, cơng việc chủ yếu: (Nêu mục .của đề cương, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngồi) Số TT Các nội dung, cơng việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Lấy số liệu Phân tích số liệu Viết báo cáo hồn chỉnh trình Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế hoạch đạt 1/6/20161/6/201630/9/2016 30/9/2016 Người, quan thực Mai Trọng Trí, Đỗ Tiến Vũ, Phan Thị Quỳnh Như 1/10/2016- 1/10/2016- Mai Trọng 31/10/2016 31/10/201 Trí, Nguyễn Tấn Khang 1/10/2018- 1/1/2019- Trần Quang 1/11/2018 31/7/2019 Nam, Mai Trọng Trí - Lý thay đổi (nếu có): III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Tên sản phẩm Số tiêu chất lượng TT chủ yếu Đơn vị đo Số lượng - Lý thay đổi (nếu có): Theo kế hoạch Thực tế đạt b) Sản phẩm Dạng II: Số TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế Thực tế hoạch đạt Ghi - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Bất thường điện tâm đồ hạ đường huyết nặng bệnh nhân đái tháo đường Yêu cầu khoa học cần đạt Theo Thực tế kế hoạch đạt Bài báo Bài báo Số lượng, nơi công bố (Tạp chí, nhà xuất bản) 1, Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh - Lý thay đổi (nếu có): d) Kết đào tạo: Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Số lượng Theo kế Thực tế đạt hoạch Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số TT Tên sản phẩm đăng ký Kết Theo Thực tế kế hoạch đạt Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN ứng dụng vào thực tế Số TT Tên kết ứng dụng Thời gian Địa điểm (Ghi rõ tên, địa nơi ứng dụng) Kết sơ 2 Đánh giá hiệu đề tài mang lại: a) Hiệu khoa học công nghệ: Kết Quả: có 101 bệnh nhân (70 nữ, 31 nam) với tuổi trung bình 67,9 ± 11,8 tuổi Trung vị HbA1C 6,1% (3,3–13,8), trung vị đường huyết thời điểm ECG 31,0 mg/dL Nồng độ Kali huyết trung bình 3,7mmol/L Có kéo dài khoảng QTc hạ đường huyết (449,8+/-5,5ms) Tỷ lệ QTc kéo dài 41,3% nam giới nữ giới.Tuy nhiên, hình thái biên độ sóng T không thay đổi ST chênh cao chênh xuống không quan sát thấy hạ đường huyết b) Hiệu kinh tế xã hội: khơng có Tình hình thực chế độ báo cáo, kiểm tra đề tài: Số TT I II Nội dung Báo cáo tiến độ Lần Lần Báo cáo giám định kỳ Lần Lần Thời gian thực 30/9/2016 31/10/2016 Hoàn tất lấy số liệu Hoàn tất phân tích số liệu 1/10/2016 1/11/2016 Hồn tất lấy số liệu Hồn tất phân tích số liệu Chủ nhiệm đề tài Ghi (Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…) Thủ trưởng tổ chức chủ trì MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1.1 TỔNG QUAN Y VĂN Tổng quan số thay đổi thường gặp điện tâm đồ bệnh nhân hạ đường huyết 1.1.1 Hội chứng QT dài 1.1.2 Sự thay đổi đoạn ST sóng T 1.2 Sinh lý bệnh trình hạ đường huyết 15 1.3 Hạ đường huyết thúc đẩy xuất biến cố tim mạch 17 1.3.1 Đột tử bệnh nhân đái tháo đường typ 17 1.3.2 Hạ đường huyết yếu tố tiềm ẩn cho đột tử bệnh nhân đái tháo đường [5, 7, 8, 29, 30] 18 1.3.3 Mối liên quan bất thường khử cực tim hội chứng QT dài với rối loạn nhịp tim 19 1.3.4 Vai trò hệ thần kinh tự chủ tim [32] 20 1.3.5 Hạ đường huyết biến cố tim mạch nghiên cứu ACCORD, ADVANCE, VADT 21 1.4 Tổng quan số nghiên cứu thay đổi điện tâm đồ hạ đường huyết 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO 27 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1: Sự hiệu chỉnh q mức cơng thức Bazett Hình 2: Các bất thường bao gồm đoạn ST chênh xuống chênh lên (chuyển đạo I, aVL, V4-V6), sóng T dẹt (I, aVR, aVL, V5, V6) T đảo (I, V2-V4) Hình 3: Sự thay đổi ST-T hầu hết chuyển đạo viêm màng ngồi tim 10 Hình 4: Sự thay đổi đoạn ST-T chuyển đạo I,aVL,V4-V6 phì đại thất trái 11 Hình 5: Sự thay đổi đoạn ST-T thứ phát sau rối loạn dẫn truyền block nhánh phải (RBBB) block nhánh trái (LBBB) 12 Hình 6: Sự chênh lên kéo dài ST V2-V4 gợi ý tình trạng phình vách thất sau nhồi máu tim Sóng T âm chứng tỏ có nhồi máu tim CŨ 13 Hình 7: Sự thay đổi ST hội chứng QT dài (A) QT ngắn (B) 14 Hình 8: Sóng T cao (> 5mm > 10 mm chuyển đạo chi trước ngực) nhọn, đối xứng 15 Hình 9: Đoạn QT từ đối tượng tình trạng (A) Đường huyết bình thường (B) Hạ đường huyết Hình (B) cho thấy kéo dài q trình khử cực xuất sóng U 19 giảm tưới máu mạch vành từ ảnh hưởng đến trình tưới máu mạch vành tăng nguy thiếu máu nuôi tim Hạ đường huyết gây ảnh hưởng đến hoạt động điện học tim gây thay đổi đoạn ST, làm dài đoạn QT trình khử cực [5, 7, 8, 29, 30] Hạ ĐH làm sóng T dẹt điều xác định gia tăng độ dài đoạn QT hiệu chỉnh (QTc) [5] Người ta thấy hạ đường huyết nặng thường có tình trạng hạ kali máu kèm theo (chiếm 21,9%) có lẽ tăng tiết catecholamin máu [31] Những thay đổi làm làm gia tăng nguy rối loạn nhịp tim bao gồm nhanh thất rung nhĩ báo cáo nhiều ca lâm sàng Bảng 3: Hậu hạ đường huyết lên hệ tim mạch Những hậu hạ đường huyết Cơ chế tiềm ẩn hạ đường huyết gây lên q trình vi tuần hồn bệnh mạch máu lớn Thay đổi dòng chảy mao mạch Viêm rối loạn chức tế bào nội Tăng yếu tố đơng máu mơ Hoạt hóa tiểu cầu Giảm q trình tiêu sợi huyết Hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính Thiếu máu tim Tăng stress oxy hóa Rối loạn hệ thần kinh tự chủ tim Tiền rối loạn nhịp Nguồn: Chow Elaine, cs (2014) [26] Gia tăng hoạt động giao cảm tăng tiết nhiều loại hormone, peptide khác có vai trị chất co mạch gây tác động lớn đến dịng chảy nội mạch, q trình đơng máu, độ nhớt máu Gia tăng độ nhớt máu xuất thời gian hạ ĐH tăng mật độ hồng cầu q trình đơng máu bị 16 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh thúc đẩy hoạt hóa tiểu cầu, tăng yếu tố VIII yếu tố von Whillebrand Chức nội mạch rối loạn tăng CRP (protein C hoạt hóa) bạch cầu đa nhân trung tính tăng hoạt hóa di động Những thay đổi kích hoạt q trình đơng máu nội mạch, tạo huyết khối gây thiếu máu nuôi tim 1.3 Hạ đường huyết thúc đẩy xuất biến cố tim mạch Xuất ca lâm sàng báo cáo mối liên hệ tạm thời hạ đường huyết nặng, biến cố mạch máu cấp tính tử vong Các ca lâm sàng cho thấy đau thắt ngực có liên quan đến hạ đường huyết hội chứng vành cấp với biểu điển hình điện tâm đồ men tim lại có liên quan đến hạ đường huyết nặng Ở đối tượng ĐTĐ typ bị hạ đường huyết có người biểu thiếu máu tim ECG, rối loạn nhịp chậm gây ý thức người lại Trong nghiên cứu khác có theo dõi đường huyết liên tục đồng thời với Holter ECG thực bệnh nhân ĐTĐ typ có bệnh mạch vành sẵn, tác giả ghi nhận có 54 đợt hạ đường huyết (đường huyết < 70mg/dL) xác định 10 số có đau ngực kèm theo Thực tế khó chứng minh đợt hạ đường huyết trực tiếp gây biến cố tim mạch mô điều nghiên cứu phi đạo đức 1.3.1 Đột tử bệnh nhân đái tháo đường typ Mối liên kết hạ đường huyết đột tử thập niên 60 kỷ trước ca lâm sàng chi tiết mô tả từ năm 1991 loạt tình trạng đột tử bệnh nhân ĐTĐ typ trẻ Anh quốc đem nghiên cứu [26] Sau hội Đái Tháo Đường Anh Quốc chuyển mối nghi ngờ sang insulin người nguyên nhân gây đột tử Sau loại trừ trường 17 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh hợp tử vong có nguyên nhân xác định rõ, tác giả thấy lại 22 trường hợp ĐTĐ typ tuổi < 50 có tình trạng tử vong giống trước tất khỏe mạnh Hầu hết tìm thấy tử vong nằm giường từ thuật ngữ “tử vong ngủ” (“death in bed syndrome”) đời Tình trạng “đột tử đêm” mơ quốc gia khác [26] Trong nghiên cứu Thụy Điển 4000 bệnh nhân ĐTĐ typ chẩn đoán trước 14 tuổi theo dõi khoảng 23 năm sau đó, có 22% (17 số 78) tử vong khơng giải thích [26] Một nghiên cứu khác từ Na Uy cho thấy trường hợp tử vong thỏa tiêu chuẩn “đột tử đêm” chiếm khoảng 6,7% tổng số ca chết người ĐTĐ typ 40 tuổi [26] Mặc dù tình trạng đột tử đêm xuất bệnh nhân không đái tháo đường, dân số ĐTĐ ước tính nguy tăng cao lên gấp khoảng 3-4 lần [21, 26] 1.3.2 Hạ đường huyết yếu tố tiềm ẩn cho đột tử bệnh nhân đái tháo đường [5, 7, 8, 29, 30] Các chứng lâm sàng thực nghiệm hạ đường huyết gây bất thường điện học tim củng cố hạ đường huyết thúc đẩy xuất tình trạng đột tử (Hình 1) Trong hạ đường huyết, tạo nghiệm pháp kẹp, thấy có tình trạng kéo dài khoảng QT người ĐTĐ không ĐTĐ Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy hạ đường huyết gây kéo dài đoạn QT đo máy theo dõi đường huyết ECG liên tục Việc kích hoạt hệ thống giao cảm thượng thận có lẽ nguyên nhân dẫn đến điều nghiên cứu thực nghiệm, truyền epinephrine làm kéo dài đoạn QT dùng ức chế beta lại làm giảm độ dài đoạn QT trình hạ 18 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh đường huyết Tuy nhiên cần phải nói hạ kali máu xuất hạ đường huyết tăng hoạt hệ giao cảm tác dụng trưc tiếp insulin [31] Có thể tự thân hạ đường huyết có tác động trực tiếp lên việc ức chế kênh ion chịu trách nhiệm cho việc bơm kali suốt thời kỳ khử cực tim Hình 9: Đoạn QT từ đối tượng tình trạng (A) Đường huyết bình thường (B) Hạ đường huyết Hình (B) cho thấy kéo dài trình khử cực xuất sóng U Nguồn: Chow cộng sự, 2014 [26] 1.3.3 Mối liên quan bất thường khử cực tim hội chứng QT dài với rối loạn nhịp tim HCQTD rõ ràng yếu tố tiên lượng đột tử HCQTD tình trạng bẩm sinh đột biến gen mã hóa protein tạo kênh điện trình điện học tim Các bất thường dẫn đến rối loạn trình tái phân cực biểu QT dài ECG từ gây rối loạn nhịp tim đột tử Mặt khác HCQTD xuất số thuốc antihistamin hay số kháng sinh dùng bệnh nhân có địa nhạy cảm [15] Bởi tình trạng hạ đường huyết phổ biến cịn đột tử phổ biến nên hạ đường huyết khơng thể bị quy cho nguyên nhân đột tử Một số tình trạng khác góp phần vào đột tử bao gồm gen đột biến 19 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh gen đa hình có liên quan đến hoạt động điện học tim chế tiềm ẩn bệnh lý bên bệnh lý hệ thần kinh tự chủ [32] 1.3.4 Vai trò hệ thần kinh tự chủ tim [32] Có thể hạ đường huyết thúc đẩy thay đổi trình khử cực tim bình thường hệ thần kinh tự chủ tim từ làm gia tăng nguy đột tử bệnh nhân đái tháo đường Bệnh lý hệ thần kinh tự chủ liên quan đến đến tăng tử vong với biểu kéo dài đoạn QT so với bệnh nhân ĐTĐ không mắc biến chứng Một nghiên cứu gần cho thấy đợt hạ đường huyết ngắn làm rối loạn chức hệ thần kinh tự chủ lên đến 16 chứng thêm vào chứng tỏ tương tác hai biến chứng bệnh lý đái tháo đường Tuy nhiên tất chứng thống Đơn cử nghiên cứu khác cho thấy bệnh nhân có biến chứng hệ thần kinh tự chủ ĐTĐ lại có khoảng QTc dài hạ đường huyết so với bệnh nhân ĐTĐ hạ đường huyết khơng có biến chứng thần kinh tự chủ Những kết kỳ lạ có lẽ liên quan đến việc giảm đáp ứng giao cảm thượng thận với tình trạng hạ đường huyết thấy bệnh nhân ĐTĐ lâu năm (có biến chứng bệnh thần kinh tự chủ) quen với tình trạng hạ đường huyết nhiều lần Vì vậy, mặt kết hợp bệnh lý hệ thần kinh tự chủ có sẵn bị hạ đường huyết nặng thúc đẩy vào rối loạn nhịp từ gây tử vong Mặt khác bệnh nhân có rối loạn đáp ứng hệ giao cảm thượng thận với tình trạng hạ đường huyết ĐTĐ lâu năm thích nghi với nhiều đợt hạ đường huyết có lẽ lại yếu tố bảo vệ Cách thức liên hệ tương tác phức tạp biến chứng cấp tính mạn tính 20 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh bệnh nhân ĐTĐ làm suy lý trở nên khó khăn, rối rắm cần nghiên cứu thực nghiệm nhiều nhằm làm sáng tỏ vấn đề 1.3.5 Hạ đường huyết biến cố tim mạch nghiên cứu ACCORD, ADVANCE, VADT Trên đối tượng ngoại trú, nghiên cứu can thiệp cho thấy kiểm sốt đường huyết q tích cực có liên quan đến tình trạng hạ đường huyết gia tăng nguy tim mạch đối tượng ĐTĐ lâu năm, có nhiều biến chứng tim mạch sẵn có, đặc biệt có ba nghiên cứu lề quan trọng công bố vào khoảng cuối năm 2000 ACCORD, ADVANCE VADT [33-35] Bảng 4: Tóm tắt nghiên cứu can thiệp VADT, ACCORD, ADVANCE ACCORD ADVANCE VADT 10251 11140 1791 Tuổi 62 66 60 Thời gian (năm) 3,5 5,0 5,6 Thời gian ĐTĐ (năm) 10 11,5 Tỷ lệ dùng insulin lúc đầu 35 1,5 5,2 77 40 89 55 24 74 35% 32% 40% ↓10% (P = ↓6% (P = 0,37) ↓13% (P = N (%) Tỷ lệ dùng insulin kết thúc(%) o Nhánh tích cực o Nhánh chuẩn Bệnh tim mạch Kết cục tim mạch 0,16) 21 0,12) Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tử vong chung ↑22% (P = ↓7% (P = NS) ↑6,5% (P = NS) 0,04) Tử vong tim mạch ↑35% (P = ↓12% (P = NS) ↑25% (P = NS) 0,02) Nguồn: Frier Brian M., cs (2011) [32] Ba nghiên cứu phân ngẫu nhiên khoảng 24000 bệnh nhân ĐTĐ type lâu năm có nguy tim mạch cao thành nhóm điều trị chuẩn tích cực với mục tiêu tập trung vào biến cố tim mạch tử vong (Bảng 2) Mức HbA1C trung bình nghiên cứu ACCORD, ADVANCE VADT 6,4; 6,5 6,9% nhánh điều trị tích cực so với 7,5; 7,3; 8,5% nhánh điều trị chuẩn Người ta nhận thấy kiểm sốt đường huyết q tích cực nghiên cứu khơng mang lại lợi ích tim mạch đáng kể Thậm chí nghiên cứu ACCORD phải ngừng sớm nhóm điều trị tích cực bị tăng nguy tử vong tim mạch (2,6 so với 1,8 nhóm điều trị chuẩn với HR 1,35; KTC 95% 1,04–1,76; P = 0,02) Tương tự tử vong ngun nhân nhóm điều trị tích cực tăng so với nhóm điều trị chuẩn (5,0 so với 4,0%; HR 1,22; KTC 95% 1,01–1,46; P = 0,04) Ở nghiên cứu, tỉ lệ hạ đường huyết nặng tăng cao nhóm điều trị tích cực so với nhóm chuẩn (Hình 2) Tỉ lệ hạ đường huyết thấp nghiên cứu ADVANCE có lẽ bệnh nhân nghiên cứu mắc ĐTĐ chưa lâu (khoảng 2-3 năm) có biến chứng ĐTĐ mức HbA1C ban đầu thấp với lượng insulin ban đầu không cao Hơn nữa, mức insulin tăng lên trình nghiên cứu ADVANCE thấp nhiều so với hai nghiên cứu lại Một vài phân tích hậu kiểm thực sau nhà nghiên cứu ACCORD cho thấy tỉ lệ tử vong cao (mà phân tích ban đầu chưa tìm ngun nhân) có liên quan đến việc kiểm soát đường huyết chặt 22 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh chẽ [36-39] Những trường hợp hạ đường huyết nặng có triệu chứng liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong nhánh (tích cực chuẩn) Tử vong hàng năm chưa hiệu chỉnh nhánh điều trị tích cực khoảng 2,8% bệnh nhân có nhiều đợt hạ đường huyết nặng so với tử vong khoảng 1,2% người không hạ đường huyết (HR hiệu chỉnh 1,41 với KTC 95% 1,031,93) Tương tự nhánh điều trị chuẩn, tử vong nhóm bệnh nhân có đợt hạ đường huyết 3,7% so với 1,0% nhóm khơng hạ đường huyết lần (HR hiệu chỉnh 2,30 với KTC 95% 1,46-2,35) [38] Tuy vậy, tác giả thấy bệnh nhân hạ đường huyết nhánh điều trị tích cực có nguy tử vong thấp so với bệnh nhân nhóm điều trị chuẩn Điều có nghĩa hạ đường huyết nặng khơng phải ngun nhân dẫn đến khác biệt tử vong nhánh điều trị nghiên cứu ACCORD dừng thực [38] 25 20 21.2 16.2 15 9.9 10 5.1 2.7 1.5 ACCORD p< 0,001 ADVANCE p< 0,001 Tích cực Chuẩn VADT p< 0,001 Biểu đồ 1: Tỉ lệ phần trăm hạ đường huyết ba nghiên cứu Dù nữa, người ta thấy rõ ràng có mối liên hệ (về mặt sinh học) hạ đường huyết dẫn đến tăng nguy tử vong tim mạch bệnh nhân có bệnh lý tim mạch sẵn Những nguy bị che lấp trường 23 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh hợp hạ đường huyết không nhận biết, đặc biệt địa bệnh nhân có sẵn bệnh lý thần kinh tự chủ ảnh hưởng lên hệ tim mạch Một phân tích gần từ liệu nghiên cứu ACCORD cho thấy bệnh nhân có biến chứng hệ thần kinh tự chủ tim mạch lúc phân ngẫu nhiên tăng nguy tử vong gấp lần so với bệnh nhân khơng có biến chứng Sự góp phần vào tình trạng hạ đường huyết vào tỷ lệ tử vong nghiên cứu lớn ACCORD tương đối khó xác định Tử vong biến cố hạ đường huyết bị quy bệnh lý mạch vành (do trước tử vong không thử đường huyết) thử đường huyết sau tử vong Ngược lại nghiên cứu VADT, đợt hạ đường huyết xuất yếu tố tiên lượng cho tử vong tim mạch (HR 3,72; KTC 95% 1,34–10,4; P = 0,01) tử vong nguyên nhân (HR 6,37; KTC 95% 2,57–15,8; P = 0,0001) báo cáo tác giả William Duckworth cộng hội nghị ADA năm 2009 New Orlean Trong nghiên cứu ADVANCE với tỷ lệ bệnh nhân hạ đường huyết trầm trọng thấp nhiều so với ACCORD nhóm điều trị tích cực lại không gia tăng tỷ lệ tử vong chung tử vong tim mạch Tuy tác giả nhận thấy tình trạng hạ đường huyết nặng liên quan đến gia tăng biến cố trầm trọng [11] 1.4 Tổng quan số nghiên cứu thay đổi điện tâm đồ hạ đường huyết Năm 1987 tác giả Fisher công bố nghiên cứu cho thấy hậu hạ đường huyết tiêm insulin lên hệ tim mạch cách đo lường phân suất tống máu thất trái thơng qua chụp xạ hình tâm thất [25] Tác giả đáp ứng hệ tim mạch tăng nhịp tim tăng co bóp tim hạ đường huyết hoạt động hệ giao cảm-thượng thận gây Từ đến 24 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh có nhiều nghiên cứu tác động hạ đường huyết lên thay đổi điện tâm đồ Về mặt hình thức hầu hết nghiên cứu thực nghiệm pháp kẹp insulin [5-7, 30, 40-44] Một vài nghiên cứu khác nghiên cứu hồi cứu hồ sơ ghi nhận đồng thời hạ đường huyết điện tâm đồ khoa cấp cứu [45] [29] Một hình thức khác theo dõi liên tục điện tâm đồ đồng thời với đo đường huyết liên tục cách lấy máu tĩnh mạch ngắt quãng [46] hệ thống theo dõi đường huyết liên tục (continuous glucose monitoring-GCM) [8] Về mặt nội dung, nghiên cứu ACCORD, ADVANCE VADT cơng bố có ảnh hưởng đến khuynh hướng nghiên cứu tác động hạ đường huyết lên thay đổi hệ tim mạch nói chung hoạt động điện học tim nói riêng Trước năm 2008 2009 (năm công bố ba nghiên cứu trên), nghiên cứu thường tập trung vào rối loạn nhịp, chủ yếu HCQTD để làm rõ thêm nguyên nhân đột tử (chết lúc ngủ) bệnh nhân ĐTĐ typ [28, 40, 41, 46], số nghiên cứu khác tìm rối loạn nhịp bệnh nhân ĐTĐ typ [6, 7] Sau năm 2009, nghiên cứu tập trung vào rối loạn nhịp [8, 9, 29, 30, 44, 47] đồng thời xuất thêm nghiên cứu biến cố tim mạch khác tình trạng thiếu máu tim, nhồi máu tim với hình thức đa dạng khác hồi cứu hồ sơ, tìm siêu âm tim, …[11, 12, 48] Các nghiên cứu trình bày bảng nghiên cứu điển hình cho nghiên cứu thay đổi điện tâm đồ hạ đường huyết bệnh nhân ĐTĐ typ typ Các nghiên cứu nghiên cứu thực nghiệm, theo dõi đường huyết liên tục đồng thời với Holter ECG hồi cứu hồ sơ Hơn nữa, nhược điểm chung phương pháp cỡ mẫu nhỏ nên chưa thấy thay đổi đoạn QTc cách rõ rệt tình trạng bệnh lý khác thiếu máu tim nhồi máu tim kèm Mặt 25 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh khác rõ ràng phải có nghiên cứu cắt ngang thực trực tiếp phòng cấp cứu bệnh nhân hạ ĐH thực (vì chắn hạ ĐH nặng) với cỡ mẫu đủ lớn, đồng thời khảo sát đầy đủ biến chứng mạch máu nhỏ (ảnh hưởng đến hệ thần kinh tự chủ) mạch máu lớn (phân tầng nguy bệnh tim mạch) kèm theo cho thấy nhìn đầy đủ tổng quát ảnh hưởng hạ đường huyết điện tâm đồ 26 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 Chen, Y.-J., et al., Increasing trend in emergency department visits for hypoglycemia from patients with type diabetes mellitus in Taiwan Primary care diabetes, 2015 9(6): p 490-496 Kim, J.T., et al., Increasing trend in the number of severe hypoglycemia patients in Korea Diabetes Metab J, 2011 35(2): p 166-72 Kalra, S., et al., Hypoglycemia: The neglected complication Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013 17(5): p 819-834 Clark, A.L., C.J Best, and S.J Fisher, Even Silent Hypoglycemia Induces Cardiac Arrhythmias Diabetes, 2014 63(5): p 1457-1459 Laitinen, T., et al., Electrocardiographic Alterations during Hyperinsulinemic Hypoglycemia in Healthy Subjects Annals of Noninvasive Electrocardiology, 2008 13(2): p 97-105 Lindstrom, T., et al., Hypoglycaemia and cardiac arrhythmias in patients with type diabetes mellitus Diabet Med, 1992 9(6): p 536-41 Landstedt-Hallin, L., et al., Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type diabetes mellitus J Intern Med, 1999 246(3): p 299-307 Gill, G.V., et al., Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type diabetes the 'dead in bed' syndrome revisited Diabetologia, 2009 52(1): p 425 Tanenberg, R.J., C.A Newton, and A.J Drake, Confirmation of hypoglycemia in the "dead-in-bed" syndrome, as captured by a retrospective continuous glucose monitoring system Endocr Pract, 2010 16(2): p 244-8 Desouza, C., et al., Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring Diabetes Care, 2003 26(5): p 1485-9 Zoungas , S., et al., Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death New England Journal of Medicine, 2010 363(15): p 1410-1418 Johnston, S.S., et al., Evidence Linking Hypoglycemic Events to an Increased Risk of Acute Cardiovascular Events in Patients With Type Diabetes Diabetes Care, 2011 34(5): p 1164-1170 Moss, A.J., LOng qt syndrome JAMA, 2003 289(16): p 2041-2044 Ackerman, M.J., et al., HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies: this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA) Europace, 2011 13(8): p 1077-109 van Noord, C., M Eijgelsheim, and B.H Stricker, Drug- and non-drugassociated QT interval prolongation Br J Clin Pharmacol, 2010 70(1): p 1623 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Charles, I.B., P.S Stephen, and J.Z Peter, Acquired long QT syndrome, in UpToDate 2015: Waltham, MA (truy cập 03/2016) Stephen, P.S., P.J Zimetbaum, and I.B Charles, Diagnosis of congenital long QT syndrome 2014, UpToDate: Waltham, MA Davey, P., How to correct the QT interval for the effects of heart rate in clinical studies Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 2002 48(1): p 3-9 Christensen, T.F., et al., QT Measurement and Heart Rate Correction during Hypoglycemia: Is There a Bias? Cardiol Res Pract, 2010 2010: p 961290 Rautaharju, P.M., J.W Mason, and T Akiyama, New age- and sex-specific criteria for QT prolongation based on rate correction formulas that minimize bias at the upper normal limits Int J Cardiol, 2014 174(3): p 535-40 Rabkin, S.W and X.B Cheng, Nomenclature, categorization and usage of formulae to adjust QT interval for heart rate World J Cardiol, 2015 7(6): p 315-25 Rabkin, S.W and X.J Cheng, Newer QT Correction Formulae to Correct QT for Heart Rate Changes During Exercise Am J Med Sci, 2016 351(2): p 1339 Jordan, M.P., ECG tutorial: ST and T wave changes 2014, UpToDate: Waltham, MA (truy cập 03/2016) Coppola, G., et al., ST segment elevations: always a marker of acute myocardial infarction? Indian Heart J, 2013 65(4): p 412-23 Fisher, B., et al., The effects of insulin-induced hypoglycaemia on cardiovascular function in normal man: studies using radionuclide ventriculography Diabetologia, 1987 30(11): p 841-845 Chow, E., M Fisher, and S.R Heller, Mortality, Cardiovascular Morbidity and Possible Effects of Hypoglycaemia on Diabetic Complications, in Hypoglycaemia in Clinical Diabetes, Third Edition 2014 p 263-284 Chopra, S and A Kewal, Does hypoglycemia cause cardiovascular events? Vol 16 2012 102-104 Sommerfield, A.J., et al., Vessel wall stiffness in type diabetes and the central hemodynamic effects of acute hypoglycemia American Journal of PhysiologyEndocrinology and Metabolism, 2007 293(5): p E1274-E1279 Beom, J.W., et al., Corrected QT Interval Prolongation during Severe Hypoglycemia without Hypokalemia in Patients with Type Diabetes Diabetes Metab J, 2013 37(3): p 190-5 Christensen, T.F., et al., Hypoglycaemia and QT interval prolongation in type diabetes bridging the gap between clamp studies and spontaneous episodes J Diabetes Complications, 2014 28(5): p 723-8 28 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Kang, M.Y., Blood electrolyte disturbances during severe hypoglycemia in Korean patients with type diabetes FAU - Kang, Mi Yeon Korean J Intern Med, 2015 30(5): p 648-656 Frier, B.M., G Schernthaner, and S.R Heller, Hypoglycemia and Cardiovascular Risks Diabetes Care, 2011 34(Supplement 2): p S132-S137 Gerstein, H.C., et al., Effects of intensive glucose lowering in type diabetes N Engl J Med, 2008 358(24): p 2545-59 Patel, A., et al., Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type diabetes N Engl J Med, 2008 358(24): p 2560-72 Duckworth, W., et al., Glucose control and vascular complications in veterans with type diabetes N Engl J Med, 2009 360(2): p 129-39 Miller, M.E., et al., The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study BMJ, 2010 340: p b5444 Bonds, D.E., et al., The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study BMJ, 2010 340: p b4909 Riddle, M.C., et al., Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial Diabetes Care, 2010 33(5): p 983-90 Cobitz, A.R and P Ambery, Medical management of hyperglycemia in type diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes Response to Nathan et al Diabetes Care, 2009 32(5): p e58; author rely e59 Heller, S.R., Abnormalities of the electrocardiogram during hypoglycaemia: the cause of the dead in bed syndrome? Int J Clin Pract Suppl, 2002(129): p 27-32 Lee, S.P., et al., Influence of Autonomic Neuropathy on QTc Interval Lengthening During Hypoglycemia in Type Diabetes Diabetes, 2004 53(6): p 1535-1542 Robinson, R.T.C.E., et al., Mechanisms of Abnormal Cardiac Repolarization During Insulin-Induced Hypoglycemia Diabetes, 2003 52(6): p 1469-1474 Christensen, T.F., et al., QT interval prolongation during spontaneous episodes of hypoglycaemia in type diabetes: the impact of heart rate correction Diabetologia, 2010 53(9): p 2036-41 Chow, E., et al., Risk of cardiac arrhythmias during hypoglycemia in patients with type diabetes and cardiovascular risk Diabetes, 2014 63(5): p 1738-47 Stephen, P.S., J.Z Peter, and I.B Charles, Diagnosis of congenital long QT syndrome, in UpToDate 2014: Waltham, MA (Truy cập 03/2016) 29 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 46 47 48 Murphy, N.P., et al., Prolonged cardiac repolarisation during spontaneous nocturnal hypoglycaemia in children and adolescents with type diabetes Diabetologia, 2004 47(11): p 1940-7 Larsen, A., et al., Hypoglycemia-Associated Electroencephalogram and Electrocardiogram Changes Appear Simultaneously Journal of Diabetes Science and Technology, 2013 7(1): p 93-99 Rana, O., et al., Acute hypoglycemia decreases myocardial blood flow reserve in patients with type diabetes mellitus and in healthy humans Circulation, 2011 124(14): p 1548-1556 30 ... làm rõ thay đổi điện tâm đồ hạ đường huyết từ giúp hiểu rõ thay đổi điện học tim giúp phần lý giải biến cố tim mạch Đã có số nghiên cứu thay đổi điện tâm đồ hạ đường huyết bệnh nhân ĐTĐ số hạn chế... TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THAY ĐỔI ĐIỆN TÂM ĐỒ TRONG CƠN HẠ ĐƯỜNG HUYẾT Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Cơ quan chủ quản... thực nghiên cứu nhằm mục tiêu tìm hiểu thay đổi điện tâm đồ bệnh nhân ĐTĐ bị hạ đường huyết nặng MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xác định bất thường điện tâm đồ hạ đường huyết nặng bao gồm tình trạng kéo dài