Luận văn y học (HOÀN CHỈNH) nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm loét giác mạc do nấm bằng phối hợp tiêm amphotericin b nhu mô giác mạc và itraconazole toàn thân

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét giác mạc nấm bệnh nhiễm trùng nặng mắt, không chẩn đốn điều trị kịp thời có nguy gây mù lịa, chí phải bỏ mắt, ảnh hưởng nặng nề đến sống người bệnh Viờm loét giác mạc nấm thường liên quan đến chấn thương mắt tác nhân thực vật (bụi, hạt thóc, hạt lúa, cành cây…) bắn vào mắt Bệnh thường tiến triển nặng, gây nhiều biến chứng khỏi để lại sẹo dày giác mạc gây mờ đục giác mạc, làm giảm thị lực nghiêm trọng, 1à ngun nhân gây mù nước phát triển [15], [58] Theo báo cáo gần đây, tỷ lệ viờm loột giác mạc nấm ngày tăng, nước vùng nhiệt đới có khí hậu nóng ẩm nước ta Chỉ riêng năm 2006-2007 theo thống kê phòng vi sinh, khoa xét nghiệm tổng hợp - Bệnh viện Mắt Trung Ương có 1.477 bệnh nhân viờm loột giác mạc nấm, chiếm 1/3 tổng số bệnh nhân VLGM đến làm xét nghiệm [5] Điều trị viêm loét giác mạc nấm khó khăn 1à thách thức bác sĩ nhãn khoa Cho đến có nhiều thuốc chống nấm chưa có thuốc có đặc điểm loại thuốc lý tưởng: có phổ tác dụng rộng, có khả hịa tan cao, ổn định dung dịch, khơng có độc tính chỗ hay tồn thân [24], [35], [51] Do vậy, việc tìm phương thức điều trị hiệu điều kiện khó khăn việt nam để đáp ứng nhu cầu điều trị bệnh nhân, góp phần giải ca bệnh nặng vấn đề cần thiết Amphotericin B thuốc chống nấm nhóm polyen Các nhà nhãn khoa ứng dụng loại thuốc để điều trị nhiễm nấm mắt cách pha thành loại dung dịch để tra mắt, tiêm kết mạc, tiêm tiền phũng, tiờm vào buồng dịch kính [16], [30], [43], [52], [63], đặc biệt gần tiêm vào nhu mô [28] Phải qua nhiều thử nghiệm động vật lâm sàng, nồng độ có hiệu độc tính dạng dung dịch khẳng định Năm 1976 Wood T O Williford W sử dụng Amphotericin B tra mắt với nồng độ 0,15% pha từ dạng thuốc bột dùng để tiêm truyền tĩnh mạch thấy dung nạp tốt có hiệu điều trị viờm loột giỏc mạc nấm sợi nấm men [63] Một số nghiên cứu khác sử dụng dung dịch Amphotericin B với nồng độ 0.1% dùng để truyền nhỏ giọt mắt cho kết khả quan Tuy nhiên tác dụng thuốc chủ yếu nông, bề mặt nên trường hợp thâm nhiễm sâu nhu mơ, ỏp-xe giác mạc thuốc khơng thể ngấm tốt Chính việc tìm phương cách đưa thuốc trực tiếp vào sâu ổ tổn thương đặt Năm 2005 E Garcia – Valenzuela tiêm nhu mô Amphotericin B 5àg/0.1ml điều trị trường hợp ỏp-xe giác mạc ghép bệnh nhân 85 tuổi thu kết tốt [28] Năm 2008 G Prakash, N Sharma cựng nhóm cộng tiến hành tiờm Voriconazole 50àg/0.1ml nhu mô quanh ổ áp-xe giác mạc điều trị viờm loột giác mạc nấm thu kết đáng khích lệ[29] Itraconazole thuốc chống nấm đường uống thuộc nhóm triazole, cú ớt tác dụng phụ đạt nồng độ giác mạc để điều trị viêm loột giác mạc nấm sợi nấm men [22], [60] Itraconazole thường dùng phối hợp với thuốc chống nấm nhóm polyen điều trị viờm loét giác mạc nấm [1], [12] Khoa Kết - Giác mạc bệnh viện Mắt Trung ương thử nghiệm phương pháp tiêm nhu mô giác mạc Amphotericin B 5àg/0.1ml để điều trị cho số bệnh nhân viờm loột giác mạc nặng nấm mà ổ loột sõu, thấy có tác dụng tốt chưa có thống kê hiệu độ an tồn thuốc Để góp phần bổ xung phương pháp điều trị viờm loột giác mạc nấm nhằm nâng cao hiệu điều trị tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu điều trị viêm loét giác mạc nấm phối hợp tiêm Amphotericin B nhu mô giác mạc Itraconazole toàn thân.” nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị viờm loét giác mạc nấm phối hợp tiêm Amphotericin B nhu mô giỏc mạc Itraconazole tồn thân Phân tích số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị phương pháp Chương TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU, SINH LÝ GIÁC MẠC Giác mạc mô suốt, liên tiếp vựng rỡa với kết mạc củng mạc phía sau Giác mạc bình thường khơng có mạch máu, dinh dưỡng chủ yếu nhờ thẩm thấu từ vựng rỡa vào hai cung mạch nông sâu, nhờ thủy dịch nước mắt Giác mạc bảo vệ màng phim nước mắt mỏng phía trước hoạt động mi mắt, lý làm rối loạn thành phần số lượng nước mắt, bất thường mi mắt (hở mi, lật mi…) làm cho mắt bị khô, nhắm khụng kớn, yếu tố gây tổn thương giác mạc Giác mạc cấu tạo gồm lớp từ trước sau: biểu mô, màng Bowman, nhu mô, màng Descemet, nội mô 1.1.1 Biểu mơ Là lớp ngồi giác mạc, liên tiếp với lớp biểu mô kết mạc nhãn cầu, dày khoảng 50àm, gồm 5-6 hàng tế bào không sừng húa, cú dạng trụ lớp đáy, lên phía trước dẹt Khi bị tổn thương, lớp biểu mô giác mạc tái tạo nhanh không để lại sẹo 1.1.2 Màng Bowman Là màng suốt, có cấu trúc đồng nhất, khơng có tế bào khơng có khả tái tạo, bị tổn thương qua màng bowman để lại sẹo vĩnh viễn 1.1.3 Nhu mô Chiếm 9/10 bề dày giác mạc, chủ yếu tạo cỏc lỏ sợi collagen xếp song song với nhau, giác mạc bào, chất ngoại bào Trong nhu mô cú cỏc sợi thần kinh không myelin, xuất phát từ thần kinh mi dài, theo hình nan hoa tận đầu tiếp nhận cảm giác tế bào biểu mơ (Lớp ngồi giác mạc) Do tổn thương giác mạc nụng thỡ cỏc triệu chứng kích thích mạnh 1.1.4 Màng Descemet Màng Descemet gồm sợi collagen dạng lưới, dày khoảng 6àm dai có tính đàn hồi cao Trong trường hợp loét giác mạc sâu tổ chức lớp trước, áp lực thủy dịch, màng Descemet bị đẩy phồng trước 1.1.5 Nội mô Nội mô lớp giác mạc, có lớp tế bào dẹt hình đa giác với nhân lớn chiếm gần hết tế bào Tế bào nội mơ có đặc điểm khơng có khả phân chia, nờn vỡ lý bị thỡ cỏc tế bào lại bên cạnh phải giãn to để bù đắp vào chỗ thiếu hụt Tế bào nội mơ đóng vai trị quan trọng việc điều hòa thẩm thấu nước vào giác mạc, giữ cho giác mạc suốt Trong trường hợp tổn thương nội mô nặng, mật độ tế bào nội mơ cịn 200/mm số tế bào nội mơ cịn lại khả bù trừ giác mạc bị ngấm nước, trở nên phù đục, loạn dưỡng 1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC LOÀI NẤM GÂY VIấM LOẫT GIÁC MẠC 1.2.1 Đặc điểm vi sinh vật Nấm có cấu trúc giống thực vật, thô sơ, không di động, không chứa chất diệp lục, sống cộng sinh, ký sinh hay hoại sinh Nấm phát triển tốt nhiệt độ từ 20 - 300c phát triển giới hạn - 35 0c Chúng sinh sản cách: vỡ mảnh, phân đơi, nảy nở hình thành bào tử có giới tính vơ tính Màng tế bào nấm chứa nhiều sterol - nơi tác động thuốc chống nấm nhóm polyen Nấm phân biệt với vi khuẩn có mặt hạt nhân, ty thể, riboxom 80 - S, tiểu thể trung tâm ưa thích mơi trường acid [40] Có 70 loại nấm khác gây bệnh giác mạc [44], [56] Nấm thường gây bệnh giác mạc bị tổn thương như: sau chấn thương, nấm công vào giác mạc có mặt khắp nơi [14] Nấm phân lập từ mi mắt túi kết mạc người bình thường, đặc biệt người làm việc ngồi trời [48] Hình 1.1 Cấu tạo vách tế bào nấm Thành phần vách tế bào nấm gồm 80 – 90% polysaccharid, phần lại protein lipid Polysaccharid cellulose hay chitin loại nấm thường có loại định [40] 1.2.2 Phân loại nấm Có nhiều cách phân loại nấm, để thuận tiện cho việc chẩn đoán, xét nghiệm lựa chọn thuốc điều trị, người ta thường chia nấm thành hai nhóm: nấm sợi nấm men Ngồi cũn cú nhúm lưỡng hình gồm giai đoạn sợi (25 - 300C) Và giai đoạn men (370C) nguyên nhân gây bệnh nấm sõu Nhúm gồm có: Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma Sporothrix Tuy nhiên loại nấm gõy viờm loột giác mạc [40] 1.2.2.1 Nấm sợi Nấm sợi vi sinh vật đa bào, gồm sợi có nhánh dài, rõ rệt Nấm sợi chia thành loại [40]: - Nấm sợi có vách ngăn: chia cỏc vỏch ngang tạo thành tế bào, tế bào chứa hay nhiều nhân Những vách ngăn hồn tồn hay khơng hồn tồn Vách ngăn khơng hồn tồn cho phép chất ngun sinh từ tế bào sang tế bào khác qua lỗ trung tâm Hầu hết viờm loột giác mạc nấm gây nên nấm sợi có vách ngăn Nấm sợi có vách ngăn chia thành: nấm không chứa sắc tố (Moniliaceae) nấm chứa sắc tố (Dematiaceae) Những đặc điểm tạo sau nuôi cấy nấm mơi trường thích hợp - Nấm sợi khơng có vách ngăn bao gồm: Mucor, Rhizopus Absidia Chúng có khả gây nhiễm trùng hốc mắt xoang cạnh mũi, làm chết người gõy viờm giỏc mạc ngoại sinh 1.2.2.2 Nấm men Nấm men bao gồm chủ yếu loại Candida, sinh vật đơn bào có hình trịn hỡnh ụ-van Chúng sinh sản cách nảy nở tạo sợi tơ giả áp lực oxy tế bào Giai đoạn sợi tơ giả chủ yếu xâm nhập và giai đoạn có hại Vách tế bào sợi tơ giả không giống sợi tơ thật: không song song với thắt lại thành đoạn [40] 1.2.3 Các loài nấm chủ yếu gõy viờm loột giác mạc Các loài nấm thường hay gây bệnh giác mạc là: Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Penicillium (nấm không chứa sắc tố); Curvularia, Alternaria, Bipolaris, Excerohilum, Phialophora, Lasiodiplodia (nấm chứa sắc tố) loài Candida (nấm men) [44], [56] Các tác nhân gây bệnh khác tùy theo vùng địa lý Trong 623 bệnh nhõn viờm loột giác mạc nấm có ni cấy dương tính Đơng Ấn Độ từ 1/2001 - 12/2003 có 373 trường hợp nhiễm Aspergillus spp (59,8%), 132 trường hợp nhiễm Fusarium spp (21,2%) [15] Trong 775 bệnh nhân viờm loột giác mạc nấm điều trị Bệnh viện mắt Bắc Kinh từ 1989 - 2000 có 445 trường hợp (58,7%) nhiễm Fusarium spp, 130 trường hợp (16,8%) nhiễm Aspergillus spp, 49 trường hợp (6,3%) nhiễm Mycelia sterilia 44 trường hợp (5,7%) nhiễm Altemaria spp [58] Ở Việt Nam 372 bệnh nhân viờm loột giác mạc nấm điều trị bệnh viện mắt trung ương năm 2004 có 54 bệnh nhân ni cấy định danh loại nấm Nấm gây bệnh chủ yếu nấm sợi, Fusarium 24/53 trường hợp (45.3%%) Aspegillus 9/53 (17%) trường hợp , nấm sợi nói chung 15/53 (28%) trường hợp, Cephalosporum 1/53 (1.9%), Curvularia 1/53 (1.9%), Lakrabedia 1/53 trường hợp (1.9%), Actiomyces 1/53 (1.9%) trường hợp [11] Trong nghiên cứu Thỏi Lờ Na (2006) kết nuôi cấy nấm: Fusarium 29/67 trường hợp(43.3%), Aspergillus 12/67(18%) trường hợp, Cephalosporum 2/67 trường hợp (3%), Penicillium 1/67(1.5%), trường hợp, Cylindrocarbon 1/67 (1.5%) trường hợp nấm sợi khác 22/67 (32.8%) trường hợp [7] Nghiên cứu Lê Anh Tâm (2008) đưa kết quả: Trong 742 trường hợp cấy nấm mọc Fusarium 318 (42.86%) trường hợp, tiếp đến nấm sợi không định danh có 210 (28.3%) trường hợp, nấm Aspergillus có 146 trường hợp chiếm 19.86%, lại loại nấm khác [10] Fusarium Fusarium solani tác nhân gây nhiễm nấm giác mạc thường gặp nhất, đặc biệt vựng có khí hậu nóng ẩm Chúng có mặt khắp nơi: khơng khí, chất thải hữu cơ, đất Fusarium solani tái tạo nhiệt độ 350C sản xuất phức hợp độc tố enzym gây phá hủy Những loại Fusarium khác Fusarium oxysporum ngày phát nhiều nguyên nhõn gõy viờm loột giác mạc [56] Aspergillus hay gặp Aspergillus fumigatus (90%), sản xuất nhiều chất chuyển húa gõy độc gây nhiễm nấm nguyờn phỏt hội nhiễm nấm hệ thống lệ, viêm tổ chức hốc mắt, viêm nội nhãn Aspergillus tác nhân phổ biến gõy viờm loột giác mạc nấm sợi trường hợp báo cáo Ấn Độ [15] Ở Florida cỏc vựng miền Nam nước Mỹ, Aspergillus gặp loại nấm khỏc gõy viờm loột giác mạc [44], [53], [56] Acremonium (Cephalosporium) loại nấm gặp chủ yếu trường hợp viêm nội nhãn nấm sau phẫu thuật Nó thường kèm theo loét giác mạc tác dụng enzym tiêu protein [19] Candida loại nấm men có mặt khắp nơi Chúng thường tồn tự nhiên da, miệng, đường tiêu hóa, sinh dục kết mạc Nhiễm nấm Candida không liờn quan với yếu tố môi trường nhiễm nấm sợi Candida thường gây nhiễm nấm hội người bị tổn thương hệ miễn dịch Chúng gây bệnh mi mắt, kết mạc, hệ thống lệ võng mạc Candida albicans loại nấm xác định nhiều Candida parapsilosis Candida tropicalis tìm thấy Candida albicans chuyển dạng từ phơi bào tử thành giai đoạn giả sợi mơi trường thích hợp Candida albicans loại nấm chớnh gõy viờm loét giác mạc miền Bắc nước Mỹ [20] 1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM Viêm loét giác mạc nấm Leber mô tả lần vào năm 1897 Đây bệnh có khả gõy mự cao khơng chẩn đốn sớm điều trị thích hợp Số bệnh nhân chẩn đoán viêm loét giác mạc nấm ngày tăng 30 năm qua việc sử dụng ngày nhiều thuốc corticoid kháng sinh chỗ tạo mơi trường khơng có cạnh tranh, thuận lợi cho nấm phát triển; gia tăng số bệnh nhân suy giảm miễn dịch Mặt khác kỹ thuật phương tiện phòng xét nghiệm tốt trợ giúp cho việc chẩn đoán tỡm nhiều trường hợp viờm loột giác mạc nấm [53], [59] Viêm loét giác mạc nấm gặp nam nhiều nữ thường xảy bệnh nhân có tiền sử chấn thương mắt [44] Bệnh thường mắt, nhiên có trường hợp xuất hai mắt nấm Candida albicans, gặp 1.3.1 Các yếu tố nguy gõy viờm loột giác mạc nấm Có nhiều yếu tố nguy gõy viờm loột giác mạc nấm thường gặp chấn thương (chủ yếu 1à tác nhân thực vật) Theo nghiên cứu Phạm Ngọc Đơng (2007) chấn thương yếu tố nguy gặp nhiều nhóm VLGM nấm (71.2%) [3] Những chấn thương tác nhân thực vật thường gặp nông dân người lao động trời Ngoài cũn cú cỏc bệnh mạn tính bề mặt nhãn cầu, sử dụng kính tiếp xúc, phẫu thuật, cảm giác giác mạc suy giảm miễn dịch [56], [59], [20], yếu tố nguy gây VLGM nấm Ở Việt Nam theo nghiên cứu Lê Anh Tâm (2008), tỉ lệ VLGM nấm đứng hàng đầu có xu hướng ngày tăng, điều việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, số nhân viên y tế phần lớn người dân tự điều trị thuốc bao vây chưa xác định nguyên nhân gây bệnh xét nghiệm vi sinh, đặc biệt việc sử dụng corticoid chỗ cách tùy tiện làm cho tỉ lệ mức độ bệnh nghiêm trọng [10] Nghiên cứu Sun X.G Trung Quốc (2004)cho thấy có đến 213 số trường hợp viờm loột giác mạc nấm gặp từ tháng đến tháng l2 thời điểm cuối mùa hè mùa thu, thời gian thu hoạch mùa nông dân 10 [58].Theo thống kê gần khoa xét nghiệm bệnh viện mắt trung ương, tỉ lệ bệnh tăng lên vào tháng đầu mùa xuân, cuối mùa hè mùa đông [5] Ở miền Bắc nước Mỹ, viờm loột giỏc mạc nấm thường xảy bệnh nhân có bệnh giác mạc từ trước người suy giảm miễn dịch Người nhiễm HIV có nguy viêm loét giác mạc nấm tự phát bên hai bên [56] Nhiều nhà khoa học xác định, việc sử dụng corticoid mắt yếu tố nguy chủ yếu làm cho nấm phát triển [21] 1.3.2 Triệu chứng lâm sàng Những đặc điểm lâm sàng bật viờm loột giác mạc nấm sợi mô tả năm l965 [41] Tuy nhiên triệu chứng kinh điển gặp giai đoạn định viờm loột giác mạc gây nên loại nấm sợi đặc trưng Những dấu hiệu khám bệnh nhân sinh hiển vi đèn khe thường gặp viờm loột giác mạc nấm bao gồm [4], [13], [26], [36], [41]: - Thâm nhiễm dạng sợi: số trường hợp, tổn thương bờ ổ loét xuất điển hình Trong nhu mơ giác mạc có thâm nhiễm dạng sợi tỏa theo hình nan hoa từ bờ ổ loét, nhánh tạo thành bờ không ổ loét thường xuất trước tổn thương vệ tinh - Tổn thương gồ cao: toàn phần lớn đáy ổ loét gồ cao giác mạc xung quanh, thô ráp, khô - Phản ứng viêm nặng mắt: nhiễm trùng giác mạc nấm điển hình thường gây nên phản ứng viêm dội mắt Thậm chí ổ loét bề mặt thường thấy xuất nếp gấp màng Descemet, kèm theo dấu hiệu Tyndall tiền phòng - Mủ tiền phòng: dấu hiệu thường gặp viờm loột giác mạc nấm, biểu phản ứng viêm nặng Nấm xuyên qua màng Descemet vào Đỗ Thu Nhàn, Nguyễn Thị Ngân Hà (1991), “Điều trị 80 ca viêm loét giác mạc nấm tháng cuối năm 1990”, Kỷ yếu hội nghị khoa học kỹ thuật ngành Mắt 1991, tr 55-59 10 Lê Anh Tâm (2008), “Nghiên cứu tình hình viờm loột giác mạc bệnh viện mắt trung ương 10 năm (1998-2007)”, Luận văn thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 11 Phạm Văn Tần (2005), “Nhận xét tình hình viờm loột giác mạc nấm điều trị Bệnh viện Mắt Trung ương năm 2004”, Kỷ yếu Đại hội- hội Nhãn khoa Việt Nam, tháng 10/2005, tr 100 12 Trần Thị Phương Thu, Nguyễn Thúy Lan, Lâm Kim Phụng (1995), “Sporal uống điều trị viêm loột giác mạc nấm”, Kỷ yếu cơng trình NCKH Hội nghị Nhãn khoa tồn quốc, tháng 11/1995, tr 41-44 Tiếng Anh 13 Alfonso E C., Rosa R H., Miller D (2005), “Fungal keratitis”, Cornea, 2nd edition, Vol 1, Eisevier, pp 1101- 1113 14 Asbell P., Stenson L S (1982), “Ulcerative keratitis: survey of 30 years laboratory experience”, Arch Ophthalmol, 100, pp 77-82 15 Basak S K., Basak S., Mohanta A., et al (2005), “Epidemiological and microbiological diagnosis of suppurative keratitis in Gangetic West Bengal, Eastem India”, Indian J Ophthalmol, 53, pp 17-22 16 Basak S K., Mohanta A., Bhowmick A (2004), “Intracameral Amphotericin B in deep keratomycosis with hypopyon: a randomized controlled clinical trial”, Final programe, American Academy of Ophthalmology, pp 176 17 Behrens-Baumann W., Uter W., Ansorq R (1987), “Experimental studies of 1ocal therapy of Candida keratomycosis with Amphotericin B”, Klin Monatsbl Augenheikd, 191 (2), pp 125-128 18 Borgers M., Van De Ven M A (1989), “Mode action of Itraconazole”, Mycoses, 32 (1), pp 53-59 19 Burda C D., Fisher E (1960), “Corneal destruction by extracts of Cephalosporium mycelium”, Am J Ophthalmol, 50, pp 926-937 20 Chin G N., Hyndiuk R A., Kwasny G P., et al (1975), “Keratomycosis in Wisconsin”, 79 (1), Am J Ophthalmol, pp 121-125 21 Choi D M., Goldstein M H., Salierno A, (2001), “Fungal keratitis in a daily disposable soft contact lens wearer ”, CLAO J, pp.111 – 112 22 De Rosso J Q., Gupta A K (1999), “Oral Itraconazole therapy for superficial, subcutaneous and systemic infections”, Postqrad Med, Jun, pp 46-52 23 Espinel – Ingroff A (2001), “In vitro fungicide activities of Voriconazole, Itraconazole and Amphotericin B against opportunistic Moniliaceous and Dematiaceous fungi”, J Clin Microbiol, 39, pp 954-958 24 Forster C S , Lass J H , Giovanoni R (1981), “Ocular toxicity of topical antifungal agents”, Arch Ophthalmol, 99, pp 1081-1084 25 Forster R K., Rebell G (1975), “The diagnosis and management of keratomycosis II: medical and surgical management'', Arch Ophthalmol, 93, pp 1134- 1136 26 Forster R K., Rebell G (1975), “The diagnosis and management of keratomycoses I: cause and diagnosis”, Arch Ophthalmol, 93, pp 975978 27 Garcia M L., Herreras J M., Dios E (2002), “Evaluation of lectin staining in the diagnosis of fungal keratitis in an experimental rabbit model”, Mol Vis, 8, pp 10-16 28 Garcia–Valenzuela, MD, PhD ; C Diane Song, MD (2005), “Intracorneal Injection of Amphotericin B for Recurrent Fungal keratitis and Endophthalmitis’’, Arch Ophthalmol, 123(12):1721-3 29 Gaurav Prakash, Namrata Sharma, Manik Goel, Jeewan s TiTiyal, Rasik B.Vajpayee (2008) “Evalution of Intrastromal Injection of Voriconazole as a therapeutic adjunctive for the management of deep recalcitrant fungal keratitis”, Am J Ophthalol, 146(1):56-59 30 Gopinathan U., Garq P., Femandes M., et (2002), “The epidemiological results of fungal keratitis: a 10-year review at a referral eye care center in South India”, Cornea, 21 (6), pp 555-559 31 Hahn Y H., Aheanl D G., Wilson L A (1993), “Comparative efficacy of Amphotericin B, Clotrimazole and Itraconazole againts Aspergillus spp An invitro study” , Mycopathologia, 123 (3), pp 135-140 32 Hirose H., Terasaki H., Awaya S., et al (1997), “Treatment of fungal comea ulcer with Amphotericin B ointment”, Am J Ophthalmol, 124 (6), pp 836-838 33 Ishibashi Y (1983), “Oral Ketoconazole therapy for keratomycosis”, Am J Ophthalmol, 95, pp 342-345 34 Ishibashi Y., Matsumoto Y (1984), “Intravenous Miconazole in the treatment of keratomycosis”, Am J Ophthalmol, 97, pp 646-647 35 Johns K J., O’DAY D M (1988), “Pharmacologic management of keratomycosis”, Surv Ophthalmol, 33, pp 178-188 36 Jones B R (1975), “Principles in the management of oculomycosis”, Am J Ophthalmol, 79 (5), 719-751 37 Jones D B (1982), “Decision-making in the management of microbial keratitis”, Ophthalmology, 88, pp 814-820 38 Jones D B., Foster R K., Rebell G (1972), “Fusarium solani keratitis treated with Natamycin”, Arch Ophthalmol, 88, pp 147-154 39 Kalavathy C M., Pamlar P., Kaliamurthy J (2005), “Comparison oftopical Itraconazole 1% with topical Natamycin 5% for the treatment of filamentous fungal keratitis”, Cornea, 24 (4), pp 449-452 40 Kaufman H E., Banon B A., McDonald M.B (1998), “Fungal keratitis”, The cornea, 2nd edition, Boston: butterworth-Heinamann, pp.219-245 41 Kaufman H E., Wood R M (1965), “Mycotic keratitis”, Am J Ophthalmol, 59, pp 993-1000 42 Kaushik, Sushmita MD; Ram, Jagat MD; Brar, Gagandeep Singh, MD; Jain, Arun Kumar MD; Chakraborti, Arunaloke MD; Gupta, Amod MD (2001), “Intracameral Amphotericin B: initial experience in severe keratomycosis”, Cornea, 20 (7), pp 715-719 43 Kyung-Chul Yoon, MD, PhD* In-Young Jeong, MD* Seong-Kyu Im, MD* Hong-Jae Chare, MD and Sung-Yeul yang, MD, PhD.(2007) “Therapeutic Effect of Intracameral Amphoterecin B Injection in the treatment of Fungal keratitis”, Corenea Volume 26, number 7, August 2007 44 Liesegang T J., Foster R F (1980), “Spectrum of microbial keratitis in south Florida”, Am J Ophthalmol, 90, pp 38-47 45 Lin H C., Chu P H., Shen S C (2005), “Clinical experience in managing Fusarium solani keratitis”, Int J Clinical Pratice, 59, pp 549-554 46 Mendicute J., Ondarla A., Edet F., et al (1995), “The use of collagens impregnated with Amphotericin B to treat Aspergillus keratomycosis”, CLAO J, 21(4), pp 252-255 47 Newmark E., Ellison A C., Kaufman H E (1970), “Pimaricin therapy of Cephalosporium and Fusanum keratitis”, Am J Ophthalmol, 69 (3), pp 458-466 48 Nobuyo A., Kosuke T (1982), “Fungal flora of the conjunctival sac”, Am J Ophthalmol, 94, pp 67-74 49 O'DAY D M., Akrabouvi P L., Head W S., et al (1979), “Laboratory isolation techniques in human and experimental fungal infection”, Am J Ophthalmol, 87, pp 688-693 50 O'DAY D M., Ray W A., Robinson R D., et al (1987), “Correlation of in vitro and invivo susceptibility of Candida albicans to Amphotericin B and Natamycin”, Invest Ophthalmol Vis Sci, 28 (3), pp 596-603 51 O'DAY D M., Robinson R., Head W S, (1983), “Efficacy of antifungal agents in the comea”, Invest Ophthalmol Vis Sci, 24, pp 1098-1105 52 Player U., Legmann A., Mondino B J (1992), “Use of collagen shields containing Amphotericin B in the treatment of experimental Candida albicans-induced keratomycosis in rabbits'', Am J Ophthalmol, 113, pp 303-307 53 Polack F M., Kaufman H E., Newmark E (1971), “Keratomycosis: medicai and surgical treatment”, Arch Ophthalmol, 85, pp 410-416 54 Rajasekaran J., Thomas P A., Kalavathy C M., et al (1987), “Itraconazole therapy for fungal keratitis”, India J Ophthalmol, 35, pp 157-160 55 Robert C A., Isaac A., Kaufman H E (1985), “Calcofluor and inkpotassium hydroxide preparations for identifying fungi'', Am J Ophthalmol,100, pp 719-723 56 Rosa R H., Miller D., Alfonso E C (1994), “The changing spectrum of fungal keratitis in South Florida”, Ophthalmology, 101, pp 1005-1013 57 Sridhar M S., Shamla S., Gopinathan U., et al (2002), “Anterior chamber tap: diagnostic and therapeutic indications in the management of ocular infection”, Cornea, 21 (7), pp 718-722 58 Sun S G., Zhang Y., Li R., et al (2004), “Etiological analysis on ocular fungal infection in the period of 1989-2000”, Chin Med J, 117 (4), pp 598-600 59 Tanure M A., Cohen E J., Sudesh S., et al (2000), “Spectrum of fungal keratitis at Wil1s Eye Hospital, Philadelphia, Pennsylvania”, Cornea, 19 (3), pp 307-312 60 Thomas P A., Abraham B J., Kalavathy C M., et al (1988), “Oral Itraconazole therapy for mycotic keratitis”, Mycoses, 31, pp 271-275 61 Torres M A., Mohamed J., Martinez L A (1985), “Topical Ketoconazole for fungal keratitis”, Am J Ophthalmol, 100, pp 293-298 62 Van Cutsem J (1992), “In vitro antifungai spectrum of Itraconazole and treatment of systemic mycoses with old and new antimycotic agents”, Chemotherapy, 38, pp 3- 11 63 Wood T O., W.dliford W (1976), “Treatment of keratomycosis with amphotericin B 0.15%’’, Am J Ophthalmol, 81, pp 847-849 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU, SINH LÝ GIÁC MẠC 1.1.1 Biểu mô 1.1.2 Màng Bowman 1.1.3 Nhu mô .4 1.1.4 Màng Descemet 1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC LOÀI NẤM GÂY VIấM LOẫT GIÁC MẠC 1.2.1 Đặc điểm vi sinh vật 1.2.2 Phân loại nấm .5 1.2.3 Các loài nấm chủ yếu gõy viờm loột giác mạc 1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM .8 1.3.1 Các yếu tố nguy gõy viờm loột giác mạc nấm 1.3.2 Triệu chứng lâm sàng .10 1.4 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM 12 1.4.l Soi nhuộm 12 1.4.2 Nuôi cấy 13 1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM 14 1.5.1 Điều trị nội khoa .14 1.5.2 Điều trị ngoại khoa 17 1.6 AMPHOTERICIN B VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ VIấM LOẫT GIÁC MẠC DO NẤM .19 1.6.1 Cụng thức hoá học 19 1.6.2 Cơ chế tác dụng 19 1.6.3 Phổ tác dụng .20 1.6.4 Dược động học 20 1.6.5 Dạng trình bày 20 1.6.6 Tác dụng không mong muốn 21 1.6.7 Ứng dụng Amphotericin B điều trị viờm loột giác mạc nấm 21 1.7 THUỐC CHỐNG NẤM ĐƯỜNG UỐNG ITRACONAZOLE 24 1.7.1 Cơng thức hóa học chế tác dụng .24 1.7.2 Phổ tác dụng .24 l.7.3 Dược động học 24 1.7.4 Tác dụng không mong muốn 25 1.7.5 Nghiên cứu sử dụng Itraconazole điều trị viờm loột giác mạc nấm giới Việt Nam 25 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 26 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu: 27 2.2.4 Cách thức nghiên cứu .27 2.2.5 Xử lý số liệu .32 2.2.6 Đạo đức nghiên cứu 33 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 34 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 34 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp địa dư .34 3.1.3 Yếu tố thuận lợi gây bệnh 35 3.1.4 Thời gian xuất triệu chứng đến vào viện 37 3.1.5 Thuốc điều trị trước vào viện .37 3.1.6 Tình trạng thị lực vào viện 38 3.1.7 Mức độ lâm sàng bệnh nhân vào viện 39 3.1.8 Các đặc điểm lâm sàng chủ yếu .39 3.1.9.Vị trí ổ loét thâm nhiễm 40 3.1.10 Kết nuôi cấy nấm mức độ lâm sàng theo kết nuôi cấy 41 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 42 3.2.1 Hiệu thuốc triệu chứng lâm sàng 42 3.2.2 Sự biến đổi mức độ lâm sàng theo thời gian 42 3.2.3 Kết điều trị chung 44 3.2.4 Thời gian điều trị theo mức độ lâm sàng 45 3.2.5 Số lần tiêm Amphoterecin B 5àg/0,1ml 46 3.2.6 Kết thị lực 47 3.2.7 Biến chứng di chứng theo mức độ lâm sàng .47 3.2.8 Các phương pháp điều trị phối hợp theo mức độ lâm sàng 49 3.3 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 49 3.3.1 Kết điều trị nhóm tuổi khác 49 3.3.2 Kết điều trị theo giới 49 3.3.3 Kết điều trị thời gian đến viện 50 3.3.4 Kết điều trị nhúm cú điều trị bệnh viện mắt trung ương nhúm khụng điều trị bệnh viện mắt trung ương trước vào nhóm nghiên cứu 51 3.3.5 Kết điều trị theo số đặc điểm lâm sàng 52 3.3.6 Kết điều trị theo vị trí ổ thâm nhiễm: 54 3.3.7 Kết điều trị theo nguyên nhân 54 3.3.8 Cỏc tác dụng không mong muốn ghi nhận 55 BÀN LUẬN .56 4.1 BÀN LUẬN VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 56 4.1.1 Hiệu thuốc việc giải triệu chứng lâm sàng 56 4.1.2 Sự thay đổi mức độ lâm sàng theo thời gian 57 4.1.3 Kết điều trị chung: .58 4.1.4 Thời gian điều trị 60 4.1.5 Kết thị lực 62 4.1.6 Biến chứng di chứng 62 4.1.7 Các phương pháp điều trị phối hợp 63 4.2 BÀN LUẬN VỀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỂU TRỊ .64 4.2.1 Tuổi: 64 4.2.2 Giới 66 4.2.3 Thời gian mắc bệnh 67 4.2.4 Hình thái lâm sàng, mức độ lâm sàng 68 4.2.5 Loại nấm phân lập 69 4.2.6 Các tác dụng không mong muốn ghi nhận 70 KẾT LUẬN 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi giới .34 Bảng 3.2: Yếu tố thuận lợi gây bệnh 36 Bảng 3.3: Các đặc điểm lâm sàng chủ yếu 39 Bảng 3.4: Kết nuôi cấy nấm 41 Bảng 3.5: Mức độ lâm sàng theo kết nuôi cấy 41 Bảng 3.6: Hiệu thuốc triệu chứng lâm sàng .42 Bảng 3.7 Mức độ lâm sàng thời điểm vào viện sau ngày điều trị 43 Bảng 3.8 Mức độ lâm sàng thời điểm vào viện sau tuần điều trị 43 Bảng 3.9 Mức độ lâm sàng thời điểm vào viện sau tuần điều trị 43 Bảng 3.10 Mức độ lâm sàng thời điểm sau tháng .44 Bảng 3.11 Kết điều trị chung 44 Bảng 3.12 Thời gian điều trị theo mức độ lâm sàng 46 Bảng 3.13: Kết thị lực theo thời gian 47 Bảng 3.14: Biến chứng di chứng theo mức độ lâm sàng .47 Bảng 3.15: Điều trị phối hợp theo mức độ lâm sàng 49 Bảng 3.16: Kết điều trị theo nhóm tuổi .49 Bảng 3.17: Kết điều trị theo giới 50 Bảng 3.18: Kết điều trị theo thời gian đến viện 50 Bảng 3.19: Kết điều trị nhúm cú không điều trị viện mắt TW trước nhóm nghiên cứu .51 Bảng 3.20: Kết điều trị theo số đặc điểm lâm sàng 52 Bảng 3.21 Kết điều trị theo vị trí ổ thâm nhiễm 54 Bảng 3.22 Kết điều trị theo loại nấm phân lập 54 Bảng 4.1:Tỉ lệ khỏi VLGM số tác giả 59 Bảng 4.2:Kết số ngày điều trị số tác giả 61 Bảng 4.3: Tuổi trung bình nghiên cứu VLGM số tác giả 64 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 35 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo địa dư 35 Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh .37 Biểu đồ 3.4: Thuốc điều trị trước vào viện 38 Biểu đồ 3.5: Tình trạng thị lực vào viện 38 Biểu đồ 3.6: Mức độ lâm sàng bệnh nhân vào viện 39 Biểu đồ 3.7: Vị trí ổ thâm nhiễm 40 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu tạo vách tế bào nấm .5 Hình 1.2 Cơ chế tác dụng Amphotericin B 20 ... pháp điều trị viờm loột giác mạc nấm nhằm nâng cao hiệu điều trị tiến hành nghiên cứu đề tài: ? ?Nghiên cứu hiệu điều trị viêm loét giác mạc nấm phối hợp tiêm Amphotericin B nhu mô giác mạc Itraconazole. .. trường hợp thất b? ??i phải ghép giác mạc điều trị [9] Nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu Amphotericin B tiêm vào ổ nấm sâu nhu mô giác mạc Behrens-Baumann W chứng minh khả xâm nhập vào giác mạc. .. Itraconazole toàn thân. ” nhằm mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị viờm loét giác mạc nấm phối hợp tiêm Amphotericin B nhu mô giỏc mạc Itraconazole tồn thân Phân tích số y? ??u tố ảnh hưởng đến kết điều trị