ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh thường gặp tại Trung tâm Chống độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấy lượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% trên tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tử vong lên tới 50-67% khi tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18]. Về nguyên nhân, trên thế giới đa phần do ngộ độc thuốc, đặc biệt là ngộ độc paracetamol và kháng sinh; ở Việt Nam, nguyên nhân phong phú và khác biệt hơn như ngộ độc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7], [18]; nấm độc [14], [19]... Về chẩn đoán, hiện nay chưa có phương pháp nào được coi là tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ vẫn là phương pháp tốt nhất [105]. Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng trên thế giới cũng như ở nước ta còn ít. Tại Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu mô tả VGNĐ [7], [22], thiếu các nghiên cứu về phương pháp điều trị mới giúp giảm tỷ lệ tử vong. Điều trị VGNĐ cần ngừng ngay chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu [43], [53], đồng thời sử dụng các biện pháp hỗ trợ chức năng cho gan có thêm thời gian và cơ hội để phục hồi. Một số bệnh viện lớn ở nước ta, khi VGNĐ cấp nặng có biểu hiện suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, đã được ứng dụng những biện pháp hỗ trợ gan ngoài cơ thể cao cấp như lọc máu bằng hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn, tuy nhiên kết quả còn hạn chế [12], [23]. Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc [19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cải thiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hòa miễn dịch [68]... trở thành biện pháp có triển vọng hơn cả trong điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan mà không quá tốn kém. Biện pháp này cần tiếp tục được nghiên cứu, cải tiến để ngày càng nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị. Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp nặng có biến chứng” đã ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trị VGNĐ nặng có suy gan cấp [18]. Qua nghiên cứu này, các tác giả nhận thấy cấp độ mỗi cuộc thay huyết tương còn chậm so với diễn tiến của suy gan cấp. Nhiều trường hợp sau một lần thay huyết tương thường qui (thông thường) một thể tích không nâng được prothrombin lên trên 40% và giảm bilirubin toàn phần dưới 250 µmol/L, những chỉ dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện, bệnh nhân có thể tử vong vì các biến chứng như xuất huyết não, hôn mê gan... do chức năng gan không được bảo đảm. Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhóm nghiên cứu đưa ra khuyến cáo để nâng cao hiệu quả điều trị suy gan cấp cần thay huyết tương tích cực hơn [18]. Tính tích cực của thay huyết tương có thể thực hiện bằng cách tăng thể tích huyết tương ở một lần thay (thay huyết tương thể tích cao) [62], [80], hoặc tăng số lần thay huyết tương bằng cách thực hiện sớm, rút ngắn hơn nữa khoảng cách giữa các lần thay một cách phù hợp dựa vào theo dõi xét nghiệm và đặt ra kế hoạch thay các cuộc tiếp theo (thay huyết tương tích cực). Vì vậy, giả thuyết trong nghiên cứu này là thay huyết tương sớm điều trị VGNĐ cấp nặng sẽ góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắn khoảng cách giữa các lần thay sẽ giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyết tương tích cực hỗ trợ gan suy một cách hợp lý sẽ hạn chế các biến chứng như rối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng... giúp gan có thêm thời gian và khả năng để phục hồi tốt hơn so với thay huyết tương thường qui. Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực”, được tiến hành với mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng và kết quả điều trị thay huyết tương ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng. 2. So sánh hiệu quả điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng bằng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng và tiên lượng bệnh nhân điều trị bằng biện pháp này.
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 *** LÊ QUANG THUẬN NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC CẤP NẶNG BẰNG BIỆN PHÁP THAY HUYẾT TƯƠNG TÍCH CỰC LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội - 2017 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) bệnh thường gặp Trung tâm Chống độc (TTCĐ) Bệnh viện Bạch Mai, thống kê từ năm 2009 đến 2011 cho thấy lượng VGNĐ tăng từ 5,0% lên 8,7% tổng số bệnh nhân nhập viện, tỷ lệ tử vong lên tới 50-67% tiến triển thành suy gan cấp [3], [10], [18] Về nguyên nhân, giới đa phần ngộ độc thuốc, đặc biệt ngộ độc paracetamol kháng sinh; Việt Nam, nguyên nhân phong phú khác biệt ngộ độc thuốc điều trị [17]; hóa chất bảo vệ thực vật [18]; nọc ong, mật cá [7], [18]; nấm độc [14], [19] Về chẩn đoán, chưa có phương pháp coi tiêu chuẩn vàng; hỏi bệnh sử kết hợp với chẩn đoán loại trừ phương pháp tốt [105] Nghiên cứu điều trị VGNĐ cấp nặng giới nước ta Tại Việt Nam có số nghiên cứu mô tả VGNĐ [7], [22], thiếu nghiên cứu phương pháp điều trị giúp giảm tỷ lệ tử vong Điều trị VGNĐ cần ngừng chất gây độc, sớm dùng thuốc giải độc đặc hiệu [43], [53], đồng thời sử dụng biện pháp hỗ trợ chức cho gan có thêm thời gian hội để phục hồi Một số bệnh viện lớn nước ta, VGNĐ cấp nặng có biểu suy gan, không đáp ứng với điều trị nội khoa, ứng dụng biện pháp hỗ trợ gan thể cao cấp lọc máu hệ thống hấp phụ phân tử tái tuần hoàn, nhiên kết hạn chế [12], [23] Trước tình hình đó, thay huyết tương với ưu điểm: đào thải chất độc [19], [129]; hỗ trợ gan suy [29], [131]; thải bỏ cytokin [62], [106], [127]; cải thiện tình trạng tưới máu não [80]; điều hòa miễn dịch [68] trở thành biện pháp có triển vọng điều trị hỗ trợ viêm gan nặng, suy gan mà không tốn Biện pháp cần tiếp tục nghiên cứu, cải tiến để ngày nâng cao hiệu điều trị Giai đoạn 2007-2011, đề tài nghiên cứu khoa học cấp Bộ Y tế “Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật lọc máu thể điều trị ngộ độc cấp nặng có biến chứng” ứng dụng kỹ thuật thay huyết tương vào điều trị VGNĐ nặng có suy gan cấp [18] Qua nghiên cứu này, tác giả nhận thấy cấp độ thay huyết tương chậm so với diễn tiến suy gan cấp Nhiều trường hợp sau lần thay huyết tương thường qui (thông thường) thể tích khơng nâng prothrombin lên 40% giảm bilirubin tồn phần 250 µmol/L, dấu cho thấy tổn thương gan chưa cải thiện, bệnh nhân tử vong biến chứng xuất huyết não, hôn mê gan chức gan không bảo đảm Nhằm khắc phục tình trạng trên, nhóm nghiên cứu đưa khuyến cáo để nâng cao hiệu điều trị suy gan cấp cần thay huyết tương tích cực [18] Tính tích cực thay huyết tương thực cách tăng thể tích huyết tương lần thay (thay huyết tương thể tích cao) [62], [80], tăng số lần thay huyết tương cách thực sớm, rút ngắn khoảng cách lần thay cách phù hợp dựa vào theo dõi xét nghiệm đặt kế hoạch thay (thay huyết tương tích cực) Vì vậy, giả thuyết nghiên cứu thay huyết tương sớm điều trị VGNĐ cấp nặng góp phần đào thải chất độc nhanh, rút ngắn khoảng cách lần thay giúp đào thải chất độc nhiều hơn; thay huyết tương tích cực hỗ trợ gan suy cách hợp lý hạn chế biến chứng rối loạn đông máu gây xuất huyết, phù não gây tụt kẹt cấu trúc, giảm hội chứng đáp ứng viêm hệ thống gây suy đa tạng giúp gan có thêm thời gian khả để phục hồi tốt so với thay huyết tương thường qui Chính vậy, đề tài “Nghiên cứu hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng biện pháp thay huyết tương tích cực”, tiến hành với mục tiêu: Mô tả đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, số xét nghiệm cận lâm sàng kết điều trị thay huyết tương bệnh nhân viêm gan nhiễm độc cấp nặng So sánh hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thông thường, biến chứng tiên lượng bệnh nhân điều trị biện pháp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương viêm gan nhiễm độc 1.1.1 Khái niệm dịch tễ học Viêm gan nhiễm độc cấp viêm gan phản ứng với tác nhân gây độc với gan (hepatotoxin) người trước hồn tồn bình thường Tác nhân gây độc cho gan thuốc, hóa chất, thực phẩm chức năng, nọc độc Thời gian nhiễm độc viêm gan cấp thay đổi diễn biến 24 tuần Tỷ lệ VGNĐ khó xác định khơng biết xác số phơi nhiễm, thiếu cơng cụ chẩn đốn đặc hiệu báo cáo có hệ thống, đồng thời nghiên cứu không đồng phương pháp [91] Ở Châu Âu ước tính tỷ lệ mắc thơ 14-19 ca/100.000 dân/năm [38], [125] Tại Việt Nam, theo thống kê TTCĐ Bệnh viện Bạch Mai năm (2009 đến 2011) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân VGNĐ tăng từ 5,0%, lên 8,7% tổng số vào điều trị, tử vong suy gan cấp VGNĐ 50-66,7%, [10], [18] Về nguyên nhân, giới thường gặp ngộ độc paracetamol, kháng sinh, thuốc điều trị lao thảo dược Tỷ lệ thảo dược gây VGNĐ thường gặp châu Á Hàn Quốc (63%) [135], Trung Quốc (19%) [158]; Mỹ (2,8%) [44], Tây Ban Nha (2%) [31] Về tình hình suy gan cấp VGNĐ, William Bernal đưa thống kê Anh từ năm 1987 đến 2006 gặp 212 trường hợp, ba loại thuốc thường gặp gây viêm gan isoniazid 48 BN (22,6%), phenytoin 20 BN (9,4%), propylthiouracil 19 BN (8,9%) [149] Reuben nghiên cứu từ năm 1990 đến 2002 Hoa Kỳ phát 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan ngộ độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, 51% viêm gan đặc ứng), ước tính chung 11% ca suy gan cấp ngộ độc thuốc [118] 1.1.2 Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc Việt Nam với đặc điểm nước phát triển, trình độ dân trí khơng đồng đều, nhiều vùng dân trí thấp, dẫn tới sử dụng thuốc thực phẩm chưa kiểm sốt Vì vậy, VGNĐ gặp nhiều nguyên nhân đa dạng VGNĐ ngộ độc thuốc điều trị; hóa chất; độc tố tự nhiên độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A, nọc rắn, nọc ong, mật cá 1.1.2.1 Ngộ độc thuốc Có nhiều thuốc gây VGNĐ Trên giới ngộ độc paracetamol nguyên nhân hàng đầu Ở Hoa Kỳ ngộ độc thuốc chiếm khoảng 42% ca suy gan cấp, tử vong lên tới 27% không ghép gan [89] Mặc dù paracetamol an tồn liều điều trị (3-4 g/ngày), gây VGNĐ tăng liều Liều thấp gây độc người lớn 7,5-10 g/ngày, tổn thương gan nặng uống 15-25 g/ngày; trẻ em 150 mg/kg Kháng sinh nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ, hay gặp amoxicillin/clavulanate, cotrimoxazole tỷ lệ thấp nhóm macrolide, tetracycline, fluoroquinolone nhóm thuốc điều trị bệnh lao [116] VGNĐ kháng sinh thường chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho gan Ngoài ra, nhiều thuốc khác chống viêm không steroid, chống động kinh, thuốc YHCT thực phẩm chức gây VGNĐ Các thuốc khơng rõ nguồn gốc (KRNG) trộn thêm kim loại nặng (chì, asen), paracetamol, aspirin, steroid Ma hoàng vị thuốc nam nhắc tới nhiều có khả gây nhiễm độc gan 1.1.2.2 Ngộ độc hóa chất Các hố chất ngoại sinh chuyển hoá gan qua nhiều giai đoạn kết hình thành nên gốc tự có hoạt tính cao nguyên nhân gây tổn thương tế bào gan Paraquat hoá chất diệt cỏ gây tổn thương gan thường gặp TTCĐ Chất gây độc cho thể thường nạn nhân tự độc đường uống Khi ngộ độc triệu chứng sớm xuất hệ tiêu hoá đau bụng, nơn; sau lt miệng họng, thực quản, dày Tổn thương gan tuỳ thuộc mức độ, nặng có biểu gan to, vàng da kèm theo triệu chứng suy tế bào gan Nguyên nhân trực tiếp gây tử vong ngộ độc paraquat xơ hóa phổi không hồi phục dẫn tới suy hô hấp Thay huyết tương không coi điều trị chuẩn cho ngộ độc paraquat Do vậy, nghiên cứu đưa bệnh nhân viêm gan nặng, suy gan ngộ độc paraquat vào tiêu chuẩn loại trừ Các hóa chất dùng cơng nghiệp gây VGNĐ nhóm fluor, chlor halogen thường gây nên hoại tử, thối hóa mỡ tế bào gan 1.1.2.3 Ngộ độc độc tố tự nhiên Rất nhiều độc tố có tự nhiên gây VGNĐ Ở Việt Nam thường gặp ngộ độc độc tố nấm amatoxin, ochratoxin A, mật cá - Độc tố amatoxin tìm thấy lồi Amanita, Galerina, Lepiota Độc tố gồm loại α, β, γ, ε Độc tố α, β γ chất độc gây tử vong Ở nước ta thường gặp hai loài Amanita virosa A verna gây nên vụ ngộ độc gây chết nhiều người đồng bào dân tộc miền núi phía Bắc [5] Cơ chế gây độc amatoxin amatoxin vào thể, độc tố nhanh chóng gắn vào enzym ARN polymerase II ức chế mARN không hồi phục, dẫn đến giảm tổng hợp protein gây chết tế bào Cơ quan đích màng nhày ruột, tế bào gan ống lượn gần thận Độc tố amatoxin qua đường tiêu hóa nhanh chóng hấp thu phân bố toàn thể, phát amatoxin máu sau ngộ độc 36-48 [66], [86] - Độc tố vi nấm ochratoxin A, độc tố từ loài nấm Aspergillus Ngộ độc chất dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong vòng vài ngày Loại ngộ độc thường gặp vụ ngộ độc nhiều người, đặc biệt đồng bào dân tộc miền núi phía bắc nước ta Lào Cai, Hà Giang ăn bánh ngô, gạo, khoai, sắn có chứa nấm mốc [5] Hiểu biết chế bệnh sinh tiến điều trị tạo nên thành công vượt bậc kiểm soát điều trị ngộ độc loại [19] Ochratoxin A có trọng lượng phân tử 403,8 Dalton, hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa gắn với protein huyết tương, sau phân bố tới quan thể đặc biệt gan, thận Ochratoxin A xuất qua thận phần qua phân Điều trị suy gan ngộ độc ochratoxin A thay huyết tương vừa có ý nghĩa đào thải chất độc, vừa có tính chất hỗ trợ gan suy, hiệu [19] - Ngộ độc ong đốt: Thành phần nọc ong gồm amin sinh học, phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, peptid gây tan tế bào mast, kinin Nọc ong gây đau chỗ, trực tiếp gây tan máu, ngồi gây hoại tử trung tâm tiểu thuỳ viêm ống mật ngoại vi Viêm gan ong đốt thường lẫn bệnh cảnh bị ong đốt nhiều nốt dẫn tới tan máu, tiêu vân, tổn thương tim, thận suy đa tạng [27] - Ngồi VGNĐ ngộ độc độc tố tự nhiên khác mật cá, mật động vật khác 1.1.2.4 Ngộ độc rượu Rượu ethanol gây tổn thương gan cấp tính, gây suy gan cấp trừ trường hợp phối hợp với rượu ngâm chất gây độc cho gan Nghiện rượu yếu tố nguy gây VGNĐ, làm viêm gan nặng [105] 1.1.3 Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc Có nhiều chế gây VGNĐ, thuốc gây độc cho gan phụ thuộc vào liều lượng phản ứng mẫn số chế khác 1.1.3.1 Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs) Paracetamol điển hình thuốc gây VGNĐ phụ thuộc liều, tạo chất chuyển hóa trung gian hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI), chất độc với tế bào gan [109] Paracetamol chuyển hóa chủ yếu qua gan phản ứng liên hợp pha II với sulfation glucuronidation thành chất chuyển hóa ổn định tiết (acid mercapturic) Một lượng nhỏ paracetamol chuyển hóa phản ứng pha II - oxy hóa hệ cytochrome P450 (CYP) sau phản ứng liên hợp pha II Oxy hóa paracetamol CYP2E1 isoenzym CYP3A4 để tạo thành lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau chất liên hợp với glutathion khử độc để thành acid mercapturic, chất khơng độc (Hình 1.1) Hình 1.1 Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [126] Khi ngộ độc paracetamol, đường chuyển hóa thơng qua sulfation glucuronidation tải, NAPQI tăng lên nhanh dẫn tới giảm lượng glutathion dự trữ gan, làm giảm khả khử độc [94] Sử dụng N-acetylcystein sớm, tốt trước sau ngộ độc paracetamol giúp phục hồi lượng glutathion phòng ngừa tổn thương gan tăng thêm [26] Trong nghiên cứu tất viêm gan ngộ độc paracetamol sử dụng N-acetylcystein 1.1.3.2 Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic drug induced liver injury) Hầu hết VGNĐ thuốc qui theo chế đặc ứng - tổng hợp đặc điểm thống đặc hiệu với cá thể không liên quan tới loại thuốc, đường dùng thời gian dùng thuốc Phản ứng đặc ứng phụ thuộc vào ba yếu tố thuốc (liều, dược học, tương tác), thể (tuổi, giới, có thai, suy dinh dưỡng, b o phì, đái tháo đường bệnh kèm theo khác) tiền sử (hút thuốc, uống rượu) [105] 1.1.3.3 Cơ chế tắc mật (Cholestatic mechanisms) VGNĐ thể tắc mật dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật tế bào gan Tác động gây độc tế bào acid mật gây nên tổn thương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật gây nên suy gan cấp mạn tính [92], [144] Cơ chế tắc mật chất độc với gan thuốc (ví dụ closporin, rifampicin estradiol ) trực tiếp gián tiếp ức chế protein bơm xuất muối mật, thuốc gắn vào protein vận chuyển làm thay đổi khả vận chuyển để đào thải chất gây độc [79], [138] Trong VGNĐ thể tắc mật, lượng bilirubin tăng cao, tương ứng với tình trạng bệnh nặng, biện pháp điều trị nội khoa không đạt kết quả, thay huyết tương vừa giúp đào thải độc chất, vừa có tác dụng hỗ trợ chức gan, giúp gan phục hồi [104] Hình 1.2 Chức chất vận chuyển mật chế gây viêm gan nhiễm độc tắc mật [126] 1.1.3.4 Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial injury) Cơ chế gây độc ty thể VGNĐ ức chế tái tổng hợp DNA ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể; tổn thương tế bào gan xơ hóa, tắc mật với đặc trưng tích tụ nang mỡ nhỏ tế bào gan [37], điển hình viêm gan tetracycline, amiodarone, valproate, nucleoside diệt virus [37], [98] Một số thuốc tham gia vào ức chế q trình β oxy hóa ty thể acid béo, dẫn tới suy chức ty thể [67], valproate ức chế trực tiếp chuỗi hơ hấp tế bào làm giảm tổng hợp ATP gây VGNĐ [130] 1.1.3.5 Cơ chế miễn dịch (Immune mechanisms) Đáp ứng miễn dịch thể với thuốc chất gây độc với gan theo chế miễn dịch chế quan trọng gây VGNĐ Gần Kotoh cs đưa lý thuyết bước tác động làm tổn thương tế bào gan gây suy gan cấp, nhấn mạnh tới chế đáp ứng miễn dịch Kotoh phân biệt rõ hai lần tác động chất độc tới tế bào gan, cho lần tác động (gọi tắt HIT-1), tác động mạnh gây suy gan nhanh chóng tử vong Tuy nhiên, HIT-1 thường không đủ mạnh để gây nên suy gan cấp; đó, sau HIT-1, xuất chế hoạt hóa đại thực bào khởi động đáp ứng hệ miễn dịch coi lần tác động thứ hai (HIT-2) HIT-2 dẫn tới rối loạn vi tuần hoàn gan làm tế bào gan tiếp tục tổn thương, tế bào hàng loạt Tựu chung, mức độ tổn thương gan xác định tổng hai lần tác động HIT-1 HIT-2 [83] Hình 1.3 Vai trò tế bào Kuffer đáp ứng miễn dịch tổn thương gan [112] Số lần thay huyết tương: Khoảng cách lần thay: E Sự cố kỹ thuật biến chứng thay huyết tương Chỉ định lọc máu liên tục sau thay huyết tương: Suy gan cấp: Có Suy thận vơ niệu: Khơng Có Chỉ số: Không Chỉ số: Toan ch/hố: Có Khơng Chỉ số: Quá tải dịch: Có Khơng Chỉ số: Tăng creatinin: Có Khơng Chỉ số: Tăng ure máu: Có Khơng Chỉ số: Loại bỏ chất độc khác: Có Suy đa tạng: Có Không Tên chất độc: Không Lọc máu định khác: 10 Kiềm ch/hố: Có 11 Đặt nội khí quản: Khơng Chỉ số: Có Khơng 12 Mở khí quản: Có Khơng 13 Thở máy: Khơng Có 14 Số ngày thở máy: ngày 15 Đặt catheter TMTT Có Khơng 16 Tổng số lần lọc máu: Khoảng cách lọc: Biến chứng lọc máu liên tục: Các thông số lâm sàng thời điểm trước sau thay huyết tương: Thông số Cân nặng Phù M T HA Loạn nhịp tim SpO2 Nhịp thở Rale phổi Bọt hồng Co giật Đái máu Ngứa Đỏ da Mề đay Nôn, buồn nôn Xuất huyết Nôn máu Ỉa máu Bụng chướng Đau bụng Dịch dày Chảy máu chân catheter T-PEX1 S-PEX1 T-PEX2 S-PEX2 T-PEX3 S-PEX3 1501 5015 Bảng theo dõi thông số cận lâm sàng trước sau thay huyết tương: Thông số Ure Glucose Creatinin Billi TP Bili TT Billi GT + Na + K Cl - CaTP/ion GT/TT AST ALT CK GGT PT/INR Fibrinogen APTTs APTT (b/c) NF rượu D-dimer pH pCO2 pO2 HCO3 T-PEX1 S-PEX1 T-PEX2 S-PEX2 T-PEX3 S-PEX3 Lactat Hồng cầu Hemoglobin Hematocrit Bạch cầu Trung tính Lympho Tiểu cầu NH3 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1.1 Đại cương viêm gan nhiễm độc 1.1.1 Khái niệm dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc 1.1.3 Cơ chế gây viêm gan nhiễm độc 1.1.4 Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc 10 1.2 Điều trị viêm gan nhiễm độc nặng suy gan cấp 14 1.2.1 Nguyên tắc điều trị viêm gan nhiễm độc 14 1.2.2 Thuốc giải độc đặc hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc 15 1.2.3 Điều trị kiểm soát biến chứng suy gan cấp 16 1.2.4 Một số hướng ứng dụng điều trị suy gan cấp viêm gan nhiễm độc 20 1.2.5 Phẫu thuật ghép gan 23 1.2.6 Tiên lượng điều trị viêm gan nhiễm độc suy gan cấp 23 1.3 Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc 25 1.3.1 Đại cương thay huyết tương 25 1.3.2 Nguyên lý điều trị thay huyết tương 26 1.3.3 Tác động biến chứng thay huyết tương 28 1.3.4 Thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc 29 CHƯƠNG 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu 36 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 36 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 36 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 38 2.3 Tiến hành nghiên cứu 39 2.3.1 Điều trị theo phác đồ hồi sức gan giải độc đặc hiệu 39 2.3.2 Thực can thiệp thay huyết tương 40 2.3.3 Thực lọc máu liên tục phối hợp sau thay huyết tương 46 2.4 Cách thu thập số liệu 47 2.5 Các tiêu nghiên cứu 49 2.5.1 Các tiêu cho mục tiêu 49 2.5.2 Các tiêu cho mục tiêu 49 2.6 Phương tiện nghiên cứu 52 2.7 Xử lý số liệu 53 2.8 Đạo đức nghiên cứu 54 CHƯƠNG 56 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 56 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 56 3.1.2 Đặc điểm nghề nghiệp 56 3.2 Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng 57 3.2.1 Đặc điểm nguyên nhân 57 3.2.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 58 3.2.3 Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng 58 3.3 Kết điều trị thay huyết tương cho viêm gan nhiễm độc cấp nặng 61 3.3.1 Kết điều trị thay huyết tương 61 3.3.2 Ảnh hưởng thay huyết tương 64 3.4 So sánh hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui 67 3.4.1 Tính tương đồng mức độ nặng hai nhóm thay huyết tương tích cực thay huyết tương thường qui 67 3.4.2 So sánh hiệu thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui 69 3.5 Biến chứng tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị thay huyết tương tích cực 77 3.5.1 Biến chứng thay huyết tương tích cực 77 3.5.2 Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị biện pháp thay huyết tương tích cực 79 CHƯƠNG 82 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 82 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 82 4.1.2 Đặc điểm nghề nghiệp 83 4.2 Đặc điểm nguyên nhân, lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan nhiễm độc cấp nặng 83 4.2.1 Đặc điểm nguyên nhân 83 4.2.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 84 4.2.3 Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng 85 4.3 Kết thay huyết tương điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng 87 4.3.1 Kết điều trị thay huyết tương 87 4.3.2 Ảnh hưởng thay huyết tương 94 4.4 So sánh hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui 97 4.4.1 Tính tương đồng mức độ nặng hai nhóm thay huyết tương thường qui thay huyết tương tích cực 97 4.4.2 So sánh hiệu thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thường qui 98 4.5 Biến chứng tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị thay huyết tương tích cực 113 4.5.1 Biến chứng thay huyết tương tích cực 113 4.5.2 Tiên lượng viêm gan nhiễm độc cấp nặng điều trị biện pháp thay huyết tương tích cực 116 4.6 Các hạn chế nghiên cứu 122 KẾT LUẬN 123 KIẾN NGHỊ 125 TÀI LIỆU THAM KHẢO 126 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT STT Viết tắt Phần viết đầy đủ ALNS Áp lực nội sọ ALP Alkaline Phosphatase (Phosphatase kiềm) ALT Alanine Amino Transferase AST Aspartate Amino Transferase ANA Anti-Nuclear Antibodies (Kháng thể kháng nhân) ANCA Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies (Kháng thể kháng tương bào bạch cầu trung tính) APTT Activated Partial Thromboplastin Time (Thời gian thromboplastin phần hoạt hóa) ASGPR Asialoglycoprotein Receptor (Kháng thể kháng thụ thể glycoprotein màng tế bào gan người châu Á) AU-ROC Area Under Curve (Diện tích đường cong) 10 b/c bệnh/chứng 11 CLVT Cắt lớp vi tính 12 CVVH Continuous Veno-Venous Hemofiltration 13 DILI Drug Induced Liver Injury (Tổn thương gan thuốc) 14 DNA Deoxyribonucleic Acid 15 Ds-DNA Double stranded Deoxyribonucleic Acid 16 ĐMCB Đông máu 17 GGT Gamma-Glutamyl Transferase 18 GPB Giải phẫu bệnh 19 HAV Hepatitis A Virus (Virus viêm gan A) 20 HBsAg Hepatitis B surface Antigen 21 HBV Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B) 22 HCV Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C) 23 HEV Hepatitis E Virus (Virus viêm gan E) 24 HSV Herpes simplex virus (Virus herpes simplex) 25 IFN-α Interferon α 26 LC-1 Liver Cytosolic Antigen Type 27 LDH Lactate Dehydrogenase 28 LKM-1 Liver Kidney Microsomal 29 LMLT Lọc máu liên tục 30 MELD Model For End-Stage Liver Disease 31 MRI Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) 32 N, n Number (Số lượng) 33 NAC N-acetylcystein 34 NC Nghiên cứu 35 PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 36 PELD Pediatric End-Stage Liver Disease 37 PEX Plasma exchange (Thay huyết tương) 38 RLYT Rối loạn ý thức 39 RLĐM Rối loạn đông máu 40 SOFA Sepsis-related Organ Failure Assessment 41 TASIT Transcatheter-Arterial-Steroid Injection Therapy 42 TLPT Trọng lượng phân tử 43 TNFα Tumor Necrosis Factor α (Yếu tố hoại tử u α) 44 TTCĐ Trung tâm chống độc 45 TV Tử vong 46 VGNĐ Viêm gan nhiễm độc 47 WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) 48 YHCT Y học cổ truyền DANH MỤC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 X t nghiệm chẩn đoán loại trừ viêm gan nhiễm độc 11 Bảng 1.2 Các thể viêm gan nhiễm độc 12 Bảng 1.3 Phân loại viêm gan nhiễm độc theo WHO 13 Bảng 1.4 Phân loại mức độ viêm gan nhiễm độc theo Fontana 13 Bảng 1.5 Liều số thuốc giải độc viêm gan nhiễm độc 15 Bảng 1.6 Đặc điểm cấp độ suy gan 16 Bảng 1.7 Phân loại giai đoạn bệnh não gan 17 Bảng 1.8 Phân loại tổn thương gan theo Kotoh 21 Bảng 1.9 Kế hoạch theo dõi định thay huyết tương tích cực theo mức độ viêm gan, suy gan 10 Bảng 2.1 Kế hoạch theo dõi định thay huyết tương tích cực theo mức độ viêm gan, suy gan 11 12 35 Bảng 2.2 Bảng theo dõi biến chứng cách xử trí thay huyết 40 45 tương Bảng 2.3 Bảng theo dõi cố kỹ thuật cách xử trí thay huyết tương 46 13 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới 56 14 Bảng 3.2 Đặc điểm nghề nghiệp 56 15 Bảng 3.3 Nguyên nhân gây viêm gan nhiễm độc 57 16 Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng vào viện 58 17 Bảng 3.5 Đặc điểm công thức máu vào viện 58 18 Bảng 3.6 Một số đặc điểm đơng máu sinh hóa vào viện 59 19 Bảng 3.7 Các thể viêm gan nhiễm độc 59 20 Bảng 3.8 Độ viêm gan giai đoạn bệnh não gan vào viện 60 21 Bảng 3.9 Kết thay huyết tương số triệu chứng lâm 61 sàng 22 Bảng 3.10 Kết thay huyết tương điều chỉnh tình trạng giảm đơng 23 24 25 26 Bảng 3.11 Kết thay huyết tương điều trị giảm men gan đào thải độc tố nội sinh (Bilirubin, NH3, lactat) 63 Bảng 3.12 Ảnh hưởng thay huyết tương lên số huyết học Bảng 3.13 Ảnh hưởng thay huyết tương lên tiêu 64 đánh giá chức thận 65 Bảng 3.14 Ảnh hưởng thay huyết tương tới đường huyết điện giải 27 68 Bảng 3.17 Đặc điểm thay huyết tương tích cực thay huyết tương thường qui 30 67 Bảng 3.16 So sánh định lọc ban đầu hai nhóm thay huyết tương tích cực thay huyết tương thường qui 29 66 Bảng 3.15 Tương đồng độ nặng lúc vào viện nhóm thay huyết tương thường qui thay huyết tương tích cực 28 62 69 Bảng 3.18 So sánh hiệu cải thiện tỷ lệ prothrombin bilirubin toàn phần thay huyết tương tích cực thay huyết tương thường qui 31 Bảng 3.19 Hiệu giảm tỷ lệ tử vong thay huyết tương tích cực so với thay huyết tương thường qui 32 71 Bảng 3.21 Hiệu thay huyết tương tích cực nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin < 40% 34 70 Bảng 3.20 Hiệu thay huyết tương tích cực nhóm bệnh nhân suy gan cấp viêm gan nhiễm độc (INR ≥ 1,5) 33 70 72 Bảng 3.22 Hiệu thay huyết tương tích cực nhóm bệnh nhân lúc vào viện có tỷ lệ prothrombin ≥ 40% 73 35 Bảng 3.23 Hiệu thay huyết tương tích cực nhóm bệnh nhân có bilirubin tồn phần ≥ 250 µmol/L 36 Bảng 3.24 Hiệu thay huyết tương tích cực nhóm bệnh nhân có bilirubin tồn phần < 250 µmol/L 37 42 43 44 45 46 78 Bảng 3.28 Đặc điểm biến chứng xuất huyết khi thay huyết tương tích cực 41 77 Bảng 3.27 Đặc điểm dị ứng liên quan với dự phòng thay huyết tương tích cực 40 76 Bảng 3.26 Đặc điểm chung biến chứng thay huyết tương tích cực 39 75 Bảng 3.25 So sánh độ nặng hiệu điều trị thay huyết tương nhóm ngộ độc amatoxin không amatoxin 38 74 Bảng 3.29 Diện tích đường cong số số cận lâm 78 80 sàng thời điểm nặng tiên lượng tử vong VGNĐ cấp nặng Bảng 3.30 Diện tích đường cong bảng điểm tiên lượng tử vong VGNĐ nhiễm độc nặng 81 Bảng 4.1 So sánh mức độ giảm AST, ALT nghiên cứu Bảng 4.2 So sánh nồng độ NH3 trung bình tỷ lệ giảm sau 91 lần thay huyết tương số nghiên cứu Bảng 4.3 So sánh số lần thay huyết tương tỷ lệ tử vong Bảng 4.4 Minh họa phương pháp thay huyết tương tích cực điều 93 103 108 DANH MỤC HÌNH STT Tên hình Hình 1.1 Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol Hình 1.2 Chức chất vận chuyển mật chế gây viêm gan nhiễm độc tắc mật Trang Hình 1.3 Vai trò tế bào Kuffer đáp ứng miễn dịch tổn thương gan Hình 1.4 Mơ tả ngun lý kỹ thuật thay huyết tương 26 Hình 2.1 Các máy thay huyết tương 52 Hình 4.1 Con đường dẫn tới suy gan tối cấp ngộ độc ochratoxin A phương pháp điều trị Hình 4.2 Chẩn đốn điều trị suy gan cấp ngộ độc độc tố nấm amatoxin 112 Hình 4.3 Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan ngộ độc độc tố nấm amatoxin 120 Hình 4.4 Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan ngộ độc giom 10 109 121 Hình 4.5 Hình ảnh giải phẫu bệnh viêm gan nhiễm độc ngộ độc phối hợp ketoconazole, paracetamol 122 DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ STT TÊN BẢNG Sơ đồ 2.1 Mơ tả tóm tắt thiết kế, nội dung nghiên cứu Biểu đồ 3.1 Diện tích đường cong số yếu tố lâm sàng vào viện tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng Trang 48 79 Biểu đồ 3.2 Diện tích đường cong số bảng điểm tiên lượng tử vong VNGĐ cấp nặng 81 ... suy gan cấp cần thay huyết tương tích cực [18] Tính tích cực thay huyết tương thực cách tăng thể tích huyết tương lần thay (thay huyết tương thể tích cao) [62], [80], tăng số lần thay huyết tương. .. cấp nặng So sánh hiệu điều trị viêm gan nhiễm độc cấp nặng biện pháp thay huyết tương tích cực với thay huyết tương thơng thường, biến chứng tiên lượng bệnh nhân điều trị biện pháp CHƯƠNG TỔNG... trình thay huyết tương tính lọc 1.3.2 Nguyên lý điều trị thay huyết tương Cơ chế điều trị thay huyết tương: Do loại bỏ thay lượng lớn huyết tương thể (1-1,5 thể tích huyết tương) , nên thay huyết tương