Nghiên cứu hiệu quả điều trị của phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn Helicobacter pylori dương tính (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm dạ dày mạn là một bệnh thường gặp. Ở Việt Nam, viêm dạ dày mạn chiếm 31-65% các trường hợp nội soi đường tiêu hóa trên. Bệnh lý này thường tiến triển âm thầm từ viêm dạ dày đến viêm teo tuyến, dị sản rồi loạn sản, và cuối cùng là ung thư biểu mô tuyến [23]. Vi khuẩn Helicobacter pylori đã được thừa nhận là một nguyên nhân quan trọng gây viêm dạ dày mạn, loét dạ dày, u MALT và ung thư dạ dày [38]. Trong đó viêm dạ dày mạn do Helicobacter pylori là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thư dạ dày. Cơ quan quốc tế nghiên cứu về ung thư (International Agency for Research on Cancer) xếp Helicobacter pylori là tác nhân gây ung thư type 1. Vì vậy điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori là cần thiết nhằm giảm tỷ lệ ung thư dạ dày [31]. Năm 1993 một liệu pháp ba thuốc có hiệu quả cao- gồm Omeprazole, Tinidazole và Clarithromycin lần đầu tiên được báo cáo. Ở Châu Á, một báo cáo tổng kết của tác giả Makoto Sasaki và cộng sự tại Nhật Bản năm 2010, tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori khi dùng phác đồ chuẩn trong vòng 12 năm (1997-2008) giảm một cách rõ rệt từ 90,6% đến 80,2%, tiếp tục xuống 76,0% đến 74,8%, tỷ lệ nghịch với kháng thuốc Clarithromycin nguyên phát ngày càng tăng từ 8,7% đến 23,5%, tiếp tục tăng 26,7% đến 34,5% [47]. Sau phác đồ ba thuốc chuẩn, nhiều phác đồ mới ra đời như phác đồ 4 thuốc chứa Bismuth, phác đồ nối tiếp, phác đồ đồng thời. Nhưng việc điều trị vẫn còn gặp nhiều khó khăn do tình trạng kháng thuốc ngày càng gia tăng. Phác đồ nối tiếp được Maastricht IV năm 2012 công nhận là một trong ba phác đồ đầu tay trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở vùng kháng Clarithromycin cao, trong đó có Việt Nam [57]. Ban đầu các nghiên cứu tại Châu Âu và Châu Á chứng tỏ phác đồ này có hiệu quả tiệt trừ > 90%, 89% ở Italy [73] và 95,2% ở Hồng Kông [44]. Gần đây phác đồ này kém hiệu quả ở một số nước như ở Mỹ La Tinh (76,5%) [28] . Trước tình trạng gia tăng tỷ lệ kháng Clarithromycin, một số tác giả đưa ra phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin với 5 ngày đầu phối hợp thuốc ức chế bơm proton và Amoxyciline; 5 ngày sau phối hợp một ức chế bơm proton, Levofloxacin và Tinidazole. Kết quả ban đầu cho thấy phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin hiệu quả hơn so với phác đồ nối tiếp chứa Clarithromycin và phác đồ ba thuốc chuẩn, và có thể được sử dụng làm phác đồ đầu tiên, đặc biệt ở vùng có tỷ lệ Helicobacter pylori kháng Clarithromycin > 15% [58], [61]. Trong khi đó ở nước ta vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả cũng như tác dụng phụ của phác đồ này. Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị của phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn Helicobacter pylori dương tính” với hai mục tiêu: 1.Khảo sát tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin (RA-RLT)10 ngày ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn Helicobacter pylori dương tính và một số tác dụng phụ của phác đồ này. 2.Đánh giá hiệu quả của phác đồ này về mặt lâm sàng, nội soi và hoạt độ viêm trên mô bệnh học.

Trang 1

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN PHAN HỒNG NGỌC

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ CñA PH¸C §å NèI TIÕP

Cã CHøA LEVOFLOXACIN ë BÖNH NH¢N VI£M D¹ DµY M¹N

HELICOBACTER PYLORI D¦¥NG TÝNH

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HUẾ - 2016

Trang 2

CagA (cytotoxin associated gene A product): gen sản xuất protein có

in vitro: trong ống nghiệm

in vivo: trên cơ thể thống

ITT (intention to treat): Theo ý định điều trị

MALT (mucosa-associated lymphoid tissue): Mô bạch huyết niêm mạc NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug): Thuốc kháng viêmkhông steroid

OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment): Nhóm hợp tác đánhgiá viêm dạ dày

PP (per protocol): Theo đề cương nghiên cứu

PPI (Proton-pump inhibitors): Thuốc ức chế bơm proton

Trang 3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 VIÊM DẠ DÀY MẠN 3

1.1.1 Đại cương viêm dạ dày mạn 3

1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố làm dễ 3

1.1.4 Phân loại 5

1.1.5 Tiến triển viêm dạ dày mạn 9

1.2 HELICOBACTER PYLORI TRONG VIÊM DẠ DÀY MẠN 10

1.2.1 Đặc điểm vi sinh vật của Helicobacter pylori 10

1.2.2 Dịch tễ học nhiễm Helicobacter pylori 11

1.2.3 Sự lây nhiễm Helicobacter pylori 13

1.2.4 Tái nhiễm Helicobacter pylori sau tiệt trừ 13

1.2.5 Cơ chế bệnh sinh của viêm dạ dày mạn do Helicobacter pylori 14

1.2.6 Chẩn đoán 15

1.3 ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI 17

1.3.1 Tình trạng đề kháng kháng sinh của Helicobacter pylori 17

1.3.2 Chỉ định tiệt trừ Helicobacter pylori 19

1.3.3 Các phác đồ tiệt trừ Helicobacter pylori 20

1.3.4 Phác đồ nối tiếp 21

1.3.5 Phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin : 22

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC CÓ LIÊN QUAN .24 1.4.1 Nghiên cứu ngoài nước 24

1.4.2 Nghiên cứu trong nước 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 26

Trang 4

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Sơ đồ nghiên cứu 28

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 29

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 39

2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 40

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 41

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 41

3.1.1 Phân bố giới tính và địa dư 41

3.1.2 Phân bố tuổi bệnh nhân 41

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng 42

3.1.4 Đặc điểm tổn thương trên nội soi 43

3.1.5 Đặc điểm tổn thương trên mô bệnh học 45

3.2 HIỆU QUẢ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ NỐI TIẾP CHỨA LEVOFLOXACIN 46

3.2.1 Tình hình theo dõi bệnh nhân 46

3.2.2 Hiệu quả tiệt trừ của phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin 46

3.2.3 Các tác dụng phụ của phác đồ nối tiếp có chứa levofloxacin 47

3.3 TÁC ĐỘNG CỦA TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI LÊN ĐÁP ỨNG VỀ LÂM SÀNG, NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC 48

3.3.1 Sự thay đổi các triệu chứng lâm sàng 48

3.3.2 Sự thay đổi về mặt nội soi trước và sau điều trị 50

3.3.3 Sự thay đổi mô bệnh học trước và sau điều trị 52

Chương 4 BÀN LUẬN 55

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 55

Trang 5

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng 56

4.1.4 Đặc điểm tổn thương trên nội soi 57

4.1.5 Đặc điểm mô bệnh học 58

4.2 HIỆU QUẢ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ 58

4.2.1 Tình hình theo dõi bệnh nhân 58

4.2.2 Hiệu quả tiệt trừ của phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin 59

4.2.3 Tác dụng phụ của phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin 65

4.3 HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ VỀ MẶT LÂM SÀNG, NỘI SOI VÀ MÔ BỆNH HỌC SAU TRIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI THÀNH CÔNG 67

4.3.1 Triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 67

4.3.2 Thay đổi hình ảnh tổn thương trên nội soi trước và sau điều trị 69

4.3.3 Thay đổi mô bệnh học trước và sau điều trị 70

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Trang 6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm dạ dày mạn là một bệnh thường gặp Ở Việt Nam, viêm dạ dàymạn chiếm 31-65% các trường hợp nội soi đường tiêu hóa trên Bệnh lý nàythường tiến triển âm thầm từ viêm dạ dày đến viêm teo tuyến, dị sản rồi loạn

sản, và cuối cùng là ung thư biểu mô tuyến Vi khuẩn Helicobacter pylori đã

được thừa nhận là một nguyên nhân quan trọng gây viêm dạ dày mạn, loét dạ

dày, u MALT và ung thư dạ dày Trong đó viêm dạ dày mạn do Helicobacter

pylori là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thư dạ dày Cơ quan quốc tế

nghiên cứu về ung thư (International Agency for Research on Cancer) xếp

Helicobacter pylori là tác nhân gây ung thư type 1 Vì vậy điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori là cần thiết nhằm giảm tỷ lệ ung thư dạ dày

Năm 1993 một liệu pháp ba thuốc có hiệu quả cao- gồm Omeprazole,Tinidazole và Clarithromycin lần đầu tiên được báo cáo Ở Châu Á, một báocáo tổng kết của tác giả Makoto Sasaki và cộng sự tại Nhật Bản năm 2010, tỷ

lệ tiệt trừ Helicobacter pylori khi dùng phác đồ chuẩn trong vòng 12 năm

(1997-2008) giảm một cách rõ rệt từ 90,6% đến 80,2%, tiếp tục xuống 76,0%đến 74,8%, tỷ lệ nghịch với kháng thuốc Clarithromycin nguyên phát ngàycàng tăng từ 8,7% đến 23,5%, tiếp tục tăng 26,7% đến 34,5% Sau phác đồ

ba thuốc chuẩn, nhiều phác đồ mới ra đời như phác đồ 4 thuốc chứa Bismuth,phác đồ nối tiếp, phác đồ đồng thời Nhưng việc điều trị vẫn còn gặp nhiều khókhăn do tình trạng kháng thuốc ngày càng gia tăng Phác đồ nối tiếp đượcMaastricht IV năm 2012 công nhận là một trong ba phác đồ đầu tay trong điều

trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở vùng kháng Clarithromycin cao, trong đó có

Việt Nam Ban đầu các nghiên cứu tại Châu Âu và Châu Á chứng tỏ phác đồnày có hiệu quả tiệt trừ > 90%, 89% ở Italy và 95,2% ở Hồng Kông Gần đâyphác đồ này kém hiệu quả ở một số nước như ở Mỹ La Tinh (76,5%) Trước

Trang 7

tình trạng gia tăng tỷ lệ kháng Clarithromycin, một số tác giả đưa ra phác đồnối tiếp chứa Levofloxacin với 5 ngày đầu phối hợp thuốc ức chế bơm proton

và Amoxyciline; 5 ngày sau phối hợp một ức chế bơm proton, Levofloxacin vàTinidazole Kết quả ban đầu cho thấy phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin hiệuquả hơn so với phác đồ nối tiếp chứa Clarithromycin và phác đồ ba thuốcchuẩn, và có thể được sử dụng làm phác đồ đầu tiên, đặc biệt ở vùng có tỷ lệ

Helicobacter pylori kháng Clarithromycin > 15% Trong khi đó ở nước ta vẫn

chưa có nhiều nghiên cứu về hiệu quả cũng như tác dụng phụ của phác đồ này

Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu hiệu quả điều trị của

phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn Helicobacter pylori dương tính” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin (RA-RLT)10 ngày ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn Helicobacter pylori dương tính và một số tác dụng phụ của phác đồ này.

2 Đánh giá hiệu quả của phác đồ này về mặt lâm sàng, nội soi và hoạt

độ viêm trên mô bệnh học.

Trang 8

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 VIÊM DẠ DÀY MẠN

1.1.1 Đại cương viêm dạ dày mạn

Viêm dạ dày mạn (VDDM) là quá trình viêm được đặc trưng bởi sựmất cấu trúc tuyến của dạ dày và được thay thế bởi mô liên kết (không dị sảnteo) hoặc bởi cấu trúc tuyến không phù hợp vị trí (dị sản teo)

VDDM thường có triệu chứng nghèo nàn và không đặc hiệu Đa số đếnkhám vì đau thượng vị là chủ yếu, kế đến là đầy bụng khó tiêu, ợ hơi, ợ chua

và buồn nôn, nôn Các triệu chứng có thể kéo dài vài ngày đến vài tuần, điềutrị đỡ nhưng hay tái phát

Theo một nghiên cứu đa trung tâm tại Nhật Bản, tỷ lệ VDDM tăng từ9,4% ở người dưới 20 tuổi lên 70% ở người trên 60 tuổi, trong đó 82,9% có

nhiễm H pylori và 9,8% không nhiễm H pylori Ở Đức tỷ lệ VDDM là 6,3% Tỷ lệ VDDM tăng theo tuổi và tình trạng nhiễm H pylori Tỷ lệ mắc

VDDM hàng năm từ 0%-10,9% Tỷ lệ này cao ở các nước Châu Á Điều nàyphần nào lý giải cho tỷ lệ ung thư dạ dày cao ở khu vực này

1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố làm dễ

VDDM có thể do nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng Trên cùng mộtbệnh nhân có thể do một hoặc nhiều nguyên nhân phối hợp

-Helicobacter pylori: vi khuẩn này được công nhận là nguyên nhân phổ

biến nhất của nhiễm trùng mạn tính ở người, ảnh hưởng đến 50% dân số thếgiới Nhóm có đời sống kinh tế xã hội thấp, nhất là vệ sinh môi trường và nhà

ở kém có tỷ lệ nhiễm H pylori cao Đa số bệnh nhân nhiễm H pylori thường

mắc phải từ lúc nhỏ và không biểu hiện bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào có ý

nghĩa Nhiễm H pylori thường liên quan với bệnh đường tiêu hóa trên

Trang 9

- Helicobacter heilmannii: H heilmannii là một nguyên nhân hiếm gặp

của viêm dạ dày, 0,5-6% bệnh nhân viêm dạ dày có sự hiện diện của vi khuẩnnày

-Yếu tố di truyền: viêm teo dạ dày type A có thiếu máu ác tính vàkháng thể kháng tế bào thành được cho là do di truyền Những người thân bậc

1 của bệnh nhân bị bệnh Biermer có tần số cao hơn những người bình thường

về thiếu máu ác tính, vô toan, kém hấp thu vitamin B12 và tự kháng thể.Những nhóm HLA-A3, B7 rất hay gặp các trường hợp này Gần đây cácnhóm HLA-A1,B8 cũng có tần số tăng cao

-Yếu tố nội tiết: viêm teo niêm mạc dạ dày có thể gặp trong các bệnh viêmtuyến giáp Hashimoto, suy giáp, cường giáp, đái tháo đường typ 2, bệnh Addison

-Bệnh hệ thống: viêm dạ dày mạn còn hay gặp trong bệnh viêm da thểherpes, bạch biến, hội chứng Sjoren, xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp, lupusban đỏ

- Nguyên nhân bên trong dạ dày: Ứ trệ và trào ngược Ứ đọng trong dạdày lâu ngày dù do nguyên nhân nào cũng sẽ gây viêm, thường là viêm teohay viêm trợt Trào ngược dịch tá tràng sẽ gây viêm dạ dày mạn do các muốimật phá vỡ hàng rào niêm mạc và ion H+ khuếch tán ngược trở lại

- Các yếu tố miễn dịch: ngoài yếu tố tự kháng thể đặc hiệu trong bệnhBiermer, thì còn gặp các kháng thể kháng tế bào thành trong VDDM, songcũng có trường hợp VDDM không có kháng thể này

-Các yếu tố ngoại lai: rượu, chế độ ăn thiếu đạm, mỡ, thiếu các vitamin,thói quen dùng nhiều chất gia vị cay, chua, một số thuốc điều trị như: aspirin,các thuốc chống viêm không steroid

-Tuổi: VDDM teo tăng lên theo độ tuổi Viêm dạ dày lympho có thểgặp ở trẻ em nhưng chủ yếu là gặp ở những người trưởng thành Điều nàyđược giải thích bởi sự nhiễm trùng là một quá trình thu thập suốt thời kỳ ấuthơ cho đến lúc trưởng thành

Trang 10

1.1.4 Phân loại

1.1.4.1 Hệ thống phân loại Sydney

Có nhiều cách phân loại VDDM, phổ biến nhất là hệ thống phân loại Sydneycải tiến của Dixon và cộng sự (1996) dựa vào vị trí, hình thái, nguyên nhân:

Bảng 1.1 Phân loại VDDM dựa vào vị trí, hình thái, nguyên nhân

+ Thân vị+ Toàn dạdày

+ Typ A+ Typ AB

+ Tia xạ

+ Bệnh lý đường ruột nhạycảm Gluten, vô căn

+ Crohn, sarcoidosis, u hạtWengener, hội chứngChurg-Strauss, vô căn+ Nhạy cảm thức ăn, vôcăn

+ Vi khuẩn không H.

pylori, virus, nấm, kí sinh

trùng

Hang,thân vị

Typ C, tràongược dịchmật, sauphẫu thuật

- Phân loại theo nội soi

Định khu tổn thương viêm: hang vị, thân vị hay toàn bộ dạ dày Mô tả 7 loạitổn thương trên nội soi;

+ Viêm dạ dày xung huyết: niêm mạc dạ dày mất tính nhẵn bóng, hơi lầnsần, có từng mảng xung huyết, dễ chảy máu khi chạm đèn

Trang 11

+ Viêm dạ dày trợt phẳng: Trên niêm mạc dạ dày có nhiều trợt nông trên

có giả mạc bám, hoặc có các trợt nông chạy dài trên các nếp niêm mạc

+ Viêm dạ dày trợt lồi: khi có các nếp nổi gồ trên bề mặt niêm mạc dạdày, ở đỉnh hơi lõm xuống hoặc có các nếp niêm mạc phù nề phì đại trên cótrợt nông

+ Viêm dạ dày teo: nhìn thấy các nếp niêm mạc mỏng và các mạch máuhiện rõ khi bơm hơi căng

+ Viêm dạ dày xuất huyết: Có những đốm xuất huyết hoặc những đámbầm tím do chảy máu trong niêm mạc, hoặc có thể chảy máu vào lòng dạ dày.+ Viêm dạ dày phì đại: niêm mạc mất tính nhẵn bóng và các nếp niêmmạc nổi to,không xẹp khi bơm căng hơi (nếp niêm mạc dày > 5mm) trên cócác đốm giả mạc bám

+ Viêm dạ dày trào ngược dịch mật: niêm mạc phù nề xung huyết, cácnếp niêm mạc phù nề phì đại và có dịch mật trong dạ dày

- Phân loại theo mô bệnh học [45]

+ Viêm mạn nông: khi chủ yếu tế bào lympho và tương bào xâm nhập

mô đệm

+ Viêm mạn teo: niêm mạc mỏng do teo tuyến, số lượng và thể tíchtuyến giảm vừa hoặc mất hoàn toàn Tế bào chính, tế bào thành có thể bị hốchoá, hoại tử hoặc bị tiêu, mô liên kết tăng sinh ở những tuyến bị teo, khoảngcách giữa các tuyến bị đẩy ra xa Mức độ viêm teo niêm mạc dạ dày là mộtyếu tố hết sức quan trọng liên quan đến sự hình thành dị sản ruột (DSR)

Phân độ phổ biến để đánh giá là hệ thống Sydney và Sydney cải tiến củaDixon (1996) dựa trên mô bệnh học của VDDM phân thành 3 mức độ Hoạt

độ viêm dựa trên độ tập trung tế bào viêm ở khe tuyến niêm mạc

Trang 12

(Nguồn: Schiller K.F.R., Cockel R., Warren B.F (2002), a Blackwell

Publishing company )

+ Dị sản ruột: DSR ở niêm mạc dạ dày là sự biến đổi từ biểu mô dạ dàysang biểu mô ruột với sự hiện diện của các tế bào hình ly chế nhầy và tế bàohấp thu DSR có thể được phân thành 2 loại: hoàn toàn và không hoàn toàn và

được xem là tổn thương tiền ung thư dạ dày Dự phòng lây nhiễm H pylori là

cần thiết để ngăn chặn dị sản ruột và làm giảm quá trình chuyển đổi các tế bàoDSR thành các tế bào ung thư ,

+ Loạn sản: Đó là sự phát triển không bình thường của tổ chức, có thểchuyển biến thành ung thư Các thay đổi tế bào học gồm: có những tế bàokhông điển hình, không đều về hình dạng, kích thước; tăng nhiễm sắc, tăng tỷ lệnhân, mất tính lưỡng cực của bào tương và nhân; giảm tiết nhầy, tăng số lượng

tế bào không biệt hóa; thay đổi về cấu trúc: khe và tuyến ít nhiều bị biếndạng, bờ không đều, có những nụ chồi vào lòng ống Có 2 mức độ loạn sản:loạn sản mức độ thấp và loạn sản mức độ cao

1.1.4.2 Hệ thống phân loại OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment)

Dựa trên kiến thức về sinh bệnh học của VDDM và kinh nghiệm trên

15 năm sử dụng hệ thống Sydney cải tiến, một nhóm chuyên gia nghiên cứubệnh học (nhóm hợp tác đánh giá viêm dạ dày-OLGA) đã đưa ra một hệ

Trang 13

thống đánh giá giai đoạn viêm dạ dày (hệ thống phân loại OLGA) với mụcđích thống nhất hệ thống phân loại giai đoạn trong chẩn đoán mô bệnh họcVDDM

Bảng 1.2 Giai đoạn viêm dạ dày mạn theo OLGA

THÂN VỊ

Không teo (0đ)

Nhẹ (1đ)

Vừa (2đ)

Nặng (3đ)

(Nguồn: Rugge(2008),OLGA staging for gastritis,

Digestive and Liver Disease )

Bảng 1.3: Hoạt độ viêm dạ dày mạn theo OLGA

THÂN VỊ

Không viêm (0đ)

Nhẹ (1đ)

Vừa (2đ)

Nặng (3đ)

(Với các mức độ nhẹ, vừa, nặng dựa vào phân độ của hệ thống Sydney)

(Nguồn: Rugge(2008),OLGA staging for gastritis,

Digestive and Liver Disease )

Trang 14

1.1.5 Tiến triển viêm dạ dày mạn

Những bệnh nhân VDDM nếu tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ trong thờigian dài mà không được điều trị, quá trình viêm sẽ tiến triển từ từ, hình thái niêmmạc thay đổi từ viêm phù nề sung huyết sang viêm teo nhẹ đến viêm teo nặng(có thể teo đơn thuần hoặc kèm dị sản, loạn sản), trên cơ sở đó ung thư dạ dày cóthể phát triển Quá trình này được mô tả như một dòng thác: viêm dạ dày

→viêm teo →dị sản ruột→loạn sản Mặc dù cơ chế ung thư dạ dày vẫn chưa

được biết rõ, nhưng nhiễm H pylori là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong quá trình này Nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh vai trò của nhiễm H pylori

trong dòng thác dẫn đến ung thư dạ dày Các biểu hiện biến đổi gen của IL-1β(một cytokin tiền viêm và ức chế acid) ở tế bào thành gây ra quá trình viêm tựphát, huy động các tế bào ức chế nguồn gốc tuỷ xương và dẫn đến loạn sản, cuối

cùng là ung thư dạ dày Vì vậy tiệt trừ H pylori là biện pháp hữu hiệu dự phòng

ung thư dạ dày “Điểm không trở lại” có thể tồn tại trong thác mô bệnh học từ

viêm dạ dày mạn đến ung thư biểu mô tuyến mặc dù đã tiệt trừ H pylori Điểm

này được thiệt lập khi xuất hiện DSR, mặc dù có thể làm chậm tiến triển củaDSR, nhưng không thể hoàn toàn ngăn được ung thư dạ dày Điều này khônghoàn toàn đúng với viêm teo dạ dày Việc điều trị nhiễm khuẩn ở giai đoạn sớmtrong quần thể có yếu tố nguy cơ cao, trước khi xuất hiện viêm teo và DSR, cóthể giảm nguy cơ ung thư dạ dày

( Nguồn: James G Fox and Timothy C Wang (2007), The Journal of Clinical

Investigation )

Trang 15

1.2 HELICOBACTER PYLORI TRONG VIÊM DẠ DÀY MẠN

1.2.1 Đặc điểm vi sinh vật của Helicobacter pylori

Năm 1979, nhà giải phẫu bệnh Warren (Australia) đã công bố sự có

mặt của các vi khuẩn hình xoắn ở niêm mạc dạ dày có liên quan đến tìnhtrạng VDDM Năm 1981, Marshall tìm cách phân lập vi khuẩn này và đã

thành công vào năm 1983 Vi khuẩn này được gọi lại là Helicobacter

pylori (H pylori)

H pylori là xoắn khuẩn Gram âm vi hiếu khí, có hình cong xoắn nhẹ,

đường kính 0,3-1,0 µm, dài 1,5-5 µm, với 5-7 lông mảnh ở đầu, mỗi sợi dàikhoảng 30nm và dài 2-3 µm Dưới kính hiển vi điện tử, vi khuẩn này có hình

như cánh quạt (tiếp đầu ngữ “Helico” nghĩa là cánh quạt) H pylori thường cư

trú trong lớp màng nhầy của niêm mạc dạ dày, ngay sát cực tự do hoặc trongkhoảng kẽ giữa các tế bào tuyến, phân bố ở hang vị nhiều hơn các vùng kháccủa dạ dày Nhờ có roi, nó có thể di chuyển trong lớp chất nhầy của niêm mạc

dạ dày Vi khuẩn tiết các men urease, catalase, oxydase, phosphatase kiềm,lipase, phospholipase… Trong đó urease là men chiếm ưu thế về số lượng,men này thủy phân ure tạo nên amoniac và cacbamat Sau đó cacbamat phânhủy thành amoniac và acid carbonic Chính amoniac làm kiềm hóa môi

trường, tạo điều kiện cho H pylori xâm nhập vào thành dạ dày, làm tổn

thương niêm mạc và sản xuất ra protein bề mặt có tính hóa hướng động đốivới bạch cầu đơn và đa nhân

Diễn tiến tự nhiên của nhiễm H pylori: H pylori thường mắc phải thời

thơ ấu Tình trạng nhiễm cấp hiếm khi được chẩn đoán Quá trình nhiễm mạn

sẽ dẫn đến viêm dạ dày mạn, trong đó 90% không có triệu chứng Biểu hiện

lâm sàng của nhiễm H pylori rất đa dạng, phụ thuộc yếu tố vi khuẩn và vật

chủ (di truyền và đáp ứng miễn dịch) Những người có tình trạng tăng tiếtacid dễ đưa đến viêm hang vị và loét tá tràng Những người giảm tiết acid có

Trang 16

nguy cơ viêm thân vị, loét dạ dày, teo dạ dày, dị sản ruột, loạn sản, và cuốicùng, một số ít trường hợp đưa đến ung thư dạ dày Hậu quả này thường gặp

ở những người lớn tuổi Có trường hợp nhiễm H pylori làm hình thành u

MALT (mucosa-associated lymphoid tissue), đây là biến chứng hiếm gặp của

nhiễm H pylori

(Nguồn : Vincenza Conteduca et al, international journal of oncology )

1.2.2 Dịch tễ học nhiễm Helicobacter pylori

H pylori được công nhận là vi khuẩn gây nhiễm trùng mạn tính cho

người phổ biến nhất Hơn 50% dân số nhiễm H pylori Nhiễm H pylori thường

im lặng, chỉ có < 20% tổng số người nhiễm có triệu chứng Vi khuẩn này đóngvai trò chủ yếu trong bệnh sinh của viêm dạ dày, loét dạ dày, u MALT và ungthư dạ dày

Dịch tễ học của H pylori đã thay đổi trong thập kỉ qua Ở Châu Âu, tỷ lệ nhiễm H pylori ở Bắc Âu thấp hơn so với các nước Nam và Đông Âu Ở Châu

Trang 17

Á, các nghiên cứu trong những năm 2013-2014 cho thấy tỷ lệ nhiễm H pylori

vẫn còn cao Nghiên cứu đa trung tâm tại Hàn Quốc trên 10.000 người không có

triệu chứng và tiền sử nhiễm H pylori cho thấy tỷ lệ nhiễm là 54,4% Kết quả

này thấp hơn có ý nghĩa so với hai nghiên cứu tương tự năm 1998 và 2005 , với

tỷ lệ nhiễm H pylori lần lượt là 66,9% và 59,6% Tại Nhật Bản, tỷ lệ VDDM teo nhiễm H pylori chiếm 82,9%

Nhiều nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm H pylori được thực hiện trên trẻ em Nghiên cứu của Zhang (2012) cho thấy tỷ lệ nhiễm H pylori trong khoảng

3-7 tuổi, 8-12 tuổi và 13-16 tuổi lần lượt là 39,5%, 41,0% và 54,5% Nhiều

nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ nhiễm H pylori ở trẻ em có xu hướng

giảm ở các nước đang phát triển mặc dù điều kiện kinh tế xã hội và vệ sinhcòn thấp Một nghiên cứu ở Thổ Nhĩ Kỳ trong 10 năm cho thấy tỷ lệ nhiễm

H pylori ở trẻ em là 78,5% năm 1990 và 66,3% năm 2000

Tại Việt Nam, tác giả Lê Trung Thọ và cộng sự báo cáo tỷ lệ nhiễm

H pylori trong VDDM là 46,98% và số lượng H pylori tỷ lệ thuận với

mức độ hoạt động của VDDM [8] Theo Quách Trọng Đức tỷ lệ VDDM

do H pylori là 61,9% [3], còn tác giả Hồ Đăng Quý Dũng, tỷ lệ này là

69,2% [2] Nghiên cứu của tác giả Nguyen TL và cộng sự trên 270 bệnh

nhân cho thấy tỷ lệ nhiễm H pylori khoảng 65,6%, tỷ lệ mắc cao có ý

nghĩa ở nhóm tuổi > 40 tuổi so với ≤ 40 tuổi VDDM hiện diện ở tất cả

các trường hợp nhiễm H pylori, trong đó 83% viêm dạ dày hoạt động,

85,3% có viêm teo và 14,7% dị sản ruột [51]

Bên cạnh bệnh lý dạ dày tá tràng, H pylori còn có vai trò trong cơ chế

bệnh sinh của thiếu máu thiếu sắt, xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, thiếu

vitamin B12 [28] Nhiễm H pylori không hoàn toàn có hại Một số nghiên cứu gợi ý vai trò phòng bệnh của H pylori trong bệnh lý trào ngược dạ dày

thực quản, ung thư biểu mô tuyến thực quản, hen phế quản [20]

Trang 18

1.2.3 Sự lây nhiễm Helicobacter pylori

Yếu tố kinh tế xã hội có liên quan với nhiễm vi khuẩn H pylori Đặc

biệt, những người có đời sống kinh tế, xã hội thấp, mức sống thấp, có nguy cơnhiễm cao hơn Nhiều nghiên cứu chỉ ra mối tương quan nghịch giữa trình độ

học vấn và nhiễm H pylori Các yếu tố khác có liên quan với nhiễm H pylori

như sống ở vùng nông thôn, sống đông đúc và nguồn nước bị ô nhiễm

Con đường lây nhiễm H pylori là vấn đề còn tranh cãi Phần lớn các

nghiên cứu cho thấy sự lây nhiễm thường xảy ra giữa các thành viên trong giađình, có mỗi quan hệ gần gũi Con đường lây nhiễm chủ yếu là miệng- miệng,

dạ dày- miệng và phân- miệng Nhiều nghiên cứu sử dụng phản ứng chuỗipolymerase từ nước bọt và mảng bám răng đã chứng minh có sự hiện diện của

H pylori ở khoang miệng Sự tiếp xúc miệng- miệng là yếu tố nguy cơ của

sự lây truyền miệng- miệng Urita và cộng sự nghiên cứu sự lây nhiễm H.

pylori trong gia đình bằng cách kiểm tra 838 trẻ em và các thành viên trong

gia đình trẻ Tác giả khẳng định sự lây nhiễm mẹ sang con, cũng như bà sang

cháu là cơ chế quan trọng trong nhiễm H pylori Người mẹ có thể lây nhiễm

thông qua chất tiết ở miệng, sử dụng chung muỗng, nếm thức ăn của trẻ Vikhuẩn này cũng được nuôi cấy thành công từ dịch dạ dày và chất nôn Sự lâynhiễm dạ dày - miệng diễn ra thông qua chất nôn từ dạ dày Các bằng chứng

về lây nhiễm qua đường phân – miệng được báo cáo ở nhiều nghiên cứu đã

xác định có sự hiện diện của H pylori trong phân người nhiễm.

Còn con đường lây nhiễm này thường xảy ra ở các nước đang phát triển

do các điều kiện vệ sinh còn hạn chế

1.2.4 Tái nhiễm Helicobacter pylori sau tiệt trừ

Tái nhiễm sau tiệt trừ thành công H pylori ít gặp Yan và cộng sự phân tích các nghiên cứu gần đây về tỷ lệ tái nhiễm H pylori, gồm những nghiên

cứu trên người lớn, với cỡ mẫu đủ lớn và theo dõi ít nhất 6 tháng Phân tích

Trang 19

77 nghiên cứu với 16.827 bệnh nhân, kết quả cho thấy tỷ lệ tái nhiễm là 2,8%mỗi năm và những nơi điều kiện kinh tế xã hội thấp thì tỷ lệ tái nhiễm cao

hơn Tại Mỹ Latin có tỷ lệ tái nhiễm H pylori cao Nghiên cứu trong phạm vi

7 nước, gồm 1000 người được theo dõi sau tiệt trừ vi khuẩn 1 năm, có tỷ lệ táinhiễm 11,5%

1.2.5 Cơ chế bệnh sinh của viêm dạ dày mạn do Helicobacter pylori

Yếu tố độc lực virus có vai trò quan trọng trong quá trình nhiễm H pylori +CagA (cytotoxin associated gene A product): là gen sản xuất protein

có độc tính của vi khuẩn H pylori, được H pylori chuyển vào tế bào vật chủ qua quá trình phosphoryl hóa Sự xuất hiện các protein này của H pylori ảnh

hưởng đến các yếu tố tiền viêm, quá trình phân bào, hợp bào, phá vỡ tễ bào…làm dễ cho quá trình ung thư hóa

+VacA (vacuolating cytotoxin) là độc tố gây rỗng tế bào được mã hoá bởi gen VacA, hiện diện ở tất cả các chủng Độc tố này của H pylori làm tổn

thương thoái hoá tế bào dạng hốc, phá vỡ chức năng hàng rào niêm mạc dạ

dày VacA làm giảm giải phóng cytochrome từ ty thể, hoạt hoá caspase 8 và 9,

gây chết theo chu trình

Sau khi vào dạ dày, H pylori sử dụng men urease để trung hoà acid dạ dày, tạo môi trường thuận lợi để sống sót H pylori sử dụng các roi để di

chuyển đến tế bào biểu mô dạ dày, có sự tương tác đặc hiệu giữa adhesin của

vi khuẩn với thụ thể tế bào niêm mạc dạ dày, giúp cho vi khuẩn cư ngụ thành

công và bắt đầu quá trình nhiễm mạn H pylori giải phóng rất nhiều độc tố gồm cytotoxin-associated gene A (CagA), và vacuolating cytotoxin A (VacA),

gây tổn thương dạ dày Ngoài ra, lớp tế bào biểu mô dạ dày, nơi tiếp xúc giữa

vi khuẩn H pylori và cơ thể, tiết ra chemokin, làm khởi phát đáp ứng miễn

dịch bẩm sinh và hoạt hoá bạch cầu trung tính, gây tổn thương niêm mạc dạdày, cuối cùng gây ra các bệnh cảnh viêm dạ dày mạn, loét dạ dày Tóm lại, 4

Trang 20

bước quan trọng của quá trình nhiễm H pylori: (1) Sống trong điều kiện dạ

dày có tính acid, (2) di chuyển đến tế bào biểu mô dạ dày nhờ roi, (3) gắnadhesin của vi khuẩn với thụ thể của tế bào biểu mô dạ dày, (4) giải phóngđộc tố gây tổn thương niêm mạc

1.2.6 Chẩn đoán

Các phương pháp chẩn đoán nhiễm H pylori chia ra làm hai nhóm: Các

thử nghiệm xâm nhập, được thực hiện qua nội soi dạ dày tá tràng Và các thửnghiệm không xâm nhập

- Các thử nghiệm xâm nhập:

+ Xét nghiệm tế bào học: qua chải, quệt hoặc áp mảnh sinh thiết trênlam kính để khô tự nhiên rồi cố định bằng cồn sau đó nhuộm Gram hoặcnhuộm Giemsa và đọc dưới kính hiển vi quang học Phương pháp này chophép nhận dạng vi khuẩn, thời gian cho kết quả nhanh sau 15-30 phút, độnhạy từ 85-90% tùy từng tác giả

+ Xét nghiệm nhanh urease: nhằm phát hiện men urease của vi khuẩn

H pylori (gần như là loại vi khuẩn duy nhất trong dạ dày tiết men urease với

khối lượng lớn) Thử nghiệm dương tính khi có sự hiện diện men urease của

H pylori làm giải phóng NH3, làm tăng pH và biểu hiện bằng việc đổi màuchỉ thị từ vàng sang đỏ tía theo phản ứng sau:

nên chưa áp dụng thường quy trênlâm sàng Tuy nhiên, trong những trường

hợp tiệt trừ thất bại thì nuôi cấy H pylori để đánh giá độ nhạy với kháng sinh

là cần thiết

Trang 21

+ Chẩn đoán mô bệnh học: là thử nghiệm được sử dụng rộng rãi để

chẩn đoán nhiễm H pylori với phương pháp nhuộm Giemsa, Warthin-Starry

Độ nhạy 93% và độ đặc hiệu của thử nghiệm này là trên 87% Để tăng độnhạy, có thể dùng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch

+ Phản ứng chuỗi polymerase : là một xét nghiệm hiện đại với độ nhạy

cao 94-100%, độ đặc hiệu rất cao 100%, có giá trị trong cả các trường hợp mà

tỉ trọng H pylori thấp Phương pháp này cho phép xác định đề kháng của H.

pylori với clarithromycin và/hoặc fluoroquinolone

- Các thử nghiệm không xâm nhập:

+ Nghiệm pháp thở C13 hoặc C14: cho bệnh nhân uống ure được đánh

dấu C13 hoặc C14 Trong đó C13 là chất không gây phóng xạ, nên nó được sửdụng nhiều hơn Nghiệm pháp thở là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy cao90-100% và độ đặc hiệu cao 88-100% Đây là thử nghiệm thường được sửdụng để đánh giá sau điều trị, thuận tiện cho chẩn đoán ở bệnh nhân trẻ em vàcho những nghiên cứu cộng đồng

+ Chẩn đoán huyết thanh bằng phương pháp ELISA: là thử nghiệm được

sử dụng để phát hiện kháng thể IgG kháng H pylori Đây là một xét nghiệm

thích hợp cho nghiên cứu dịch tễ học với độ nhạy trên 90% Nhưng chẩn đoán

huyết thanh ít sử dụng để theo dõi sau khi điều trị tiệt trừ H pylori vì kháng thể

vẫn tồn tại phải 6-12 tháng sau mới hết

+ Phương pháp chẩn đoán nhiễm H pylori qua phân: trong những năm gần đây xét nghiệm kháng nguyên H pylori trong phân sử dụng kháng thể

đơn dòng thay cho kháng thể đa dòng mang lại độ chính xác cao, tươngđương nghiệm pháp thở

Nhìn chung, các xét nghiệm không xâm nhập cũng chính xác như các

xét nghiệm xâm nhập Do đó, lựa chọn xét nghiệm nào để xác định nhiễm H.

pylori là tùy điều kiện cụ thể của từng địa phương và từng trường hợp.

Trang 22

1.3 ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI

1.3.1 Tình trạng đề kháng kháng sinh của Helicobacter pylori

Sự đề kháng của vi khuẩn thay đổi theo những vùng địa lý khác nhau

và tăng theo thời gian ở nhiều quốc gia Tại Mỹ, tỷ lệ mắc H pylori tương tự

ở các nghiên cứu 2000-2010, nhưng tỷ lệ tiệt trừ H pylori giảm dần theo thời

gian Nguyên nhân chính dẫn đến sự thất bại điều trị là sự đề kháng một hoặc

nhiều loại kháng sinh của H pylori

+Kháng Clarithromycin: sự tiêu thụ Clarithromycin và tỷ lệ đề khángkháng sinh này tăng tương tự nhau ở Nhật trong khoảng thời gian 1993-2000.Trái lại, sự sử dụng macrolide thận trọng ở các nước Bắc Âu trong những

thập niên qua kết hợp với tỷ lệ H.pylori kháng Clarithromycin thấp hơn các

nước Nam Âu, nơi mà Clarithromycin được sử dụng rộng rãi Tổng hợp 31nghiên cứu từ 1993- 2009, tỷ lệ đề kháng Clarithromycin 17,2%, trong đó ởChâu Âu là 11,1%, Châu Á 18,9% và Châu Mỹ 29,3%, sự khác biệt có ýnghĩa thống kê giữa ba khu vực địa lý Ở Châu Á, một báo cáo tổng kết của

tác giả Makoto Sasaki và cộng sự tại Nhật Bản năm 2010, tỷ lệ tiệt trừ H.

pylori khi dùng phác đồ chuẩn trong vòng 12 năm (1997-2008) giảm một

cách rõ rệt từ 90,6% đến 80,2%, tiếp tục xuống 76,0% đến 74,8%, tỷ lệnghịch với kháng thuốc Clarithromycin nguyên phát ngày càng tăng từ 8,7%đến 23,5%, tiếp tục tăng 26,7% đến 34,5% Tại Việt Nam, theo tác giả Binh

TT và cộng sự (2013), tỷ lệ đề kháng Clarithromycin tiên phát là 33% Tỷ lệ

H pylori đề kháng chung, tiên phát, thứ phát với Clarithromycin theo tác giả

Đặng Ngọc Quý Huệ (2013) là 71,4%- 64,1%- 100% , theo tác giả TrungNam Phan (2015) là 42,4%- 34,2%- 73,7% Nguyên nhân chủ yếu của đềkháng Clarithromycin là do đột biến điểm vị trí 2142 ( A2142G và A2142C)

và 2143 (A2143G) gen 23S rRNA của vi khuẩn H pylori Nghiên cứu của

tác giả Hà Thị Minh Thi và cộng sự cho thấy tỷ lệ đột biến điểm ở bệnh nhân

Trang 23

VDDM là 35,4%, trong đó đột biến A2143G chiếm 92,5%, đột biến A2142Gchiếm 7,5%, không có đột biến A2142C

+Kháng Metronidazole tiên phát: tỷ lệ kháng Metronidazole là 26,7%,

tỷ lệ theo thứ tự giảm dần là châu Phi (92,4%), châu Mỹ (44,1%), châu Á(37,1%) rồi đến châu Âu (17%) Ở Châu Á tỷ lệ kháng Metronidazole cao tạiHàn Quốc (29,6%) và thấp tại Nhật Bản (14,7%) Nghiên cứu của tác giảBinh TT có tỷ lệ kháng Metronidazole tiên phát là 69,9% Còn theo tác giảTrung Nam Phan, tỷ lệ này là 76,1% Các chủng đề kháng Metronidazole chủ

yếu do đột biến gen rdxA, dẫn đến bất hoạt nitroreductases (enzym cần thiết

hoạt hoá tiền chất thành dạng hoạt động) Không có sự tương quan trên invitro và in vivo về sự đề kháng Metronidazol, nên sự đề kháng với thuốc này

ít ảnh hưởng đến điều trị Ngoài ra tăng liều Metronidazole (1g/ngày lên 1,5g/

ngày) và kéo dài thời gian điều trị là những chiến lược điều trị các chủng H.

pylori kháng Metronidazole

+Kháng Amoxicilllin tiên phát: ở Châu Âu , nghiên cứu trên 599 bệnhnhân cho thấy tỷ lệ kháng <1% Tại Đài Loan tìm thấy tỷ lệ khángAmoxicillin rất thấp 0,9%, tại Hàn Quốc tỷ lệ này là 8,8% KhángAmoxicillin tương tự nhau ở bệnh nhân nam và nữ Ở Việt Nam, tỷ lệ nàytheo tác giả Binh TT và Trung Nam Phan lần lượt là 0% và 1,1% Cơ chế

chính dẫn đến đề kháng Amoxicilline của H pylori là sự thay đổi protein gắn

penicillin hoặc giảm tính thấm màng tế bào với thuốc kháng sinh hoặc phốihợp các cơ chế trên

+Kháng Fluoroquinolone tiên phát: Đột biến điểm trên gen gyrA, mã

hoá cho DNA gyrase được xác định là cơ chế đề kháng Fluoroquinolone của

H pylori Phần lớn các đột biến xảy ra ở các vị trí codon mã hoá cho acid

amin 87, 88, 91, 97

Trang 24

Tỷ lệ kháng Levofloxacin đang tăng trên thế giới, trong đó có nước ta.Đây là hậu quả của việc dùng kháng sinh quá phổ biến Tỷ lệ kháng ở Châu

Âu cao hơn so với Châu Á (24,1% so với 11,6%) Tại Việt Nam, theo tác giảĐặng Ngọc Quý Huệ tỷ lệ kháng Levofloxacin chung, tiên phát, thứ phát lầnlượt là 30,6%- 29,2%- 100% Theo tác giả Phan Trung Nam, tỷ lệ này lầnlượt là 41,3%- 35,6%- 63,2%

Trovafloxacin, chưa được giới thiệu trên thị trường, đã được xác nhận

có sự kháng chéo giữa các thuốc khác trong nhóm Điều này cũng cho thấynguy cơ cao của chon lọc các chủng kháng thuốc có thể gây nguy hiểm chocác phương pháp điều trị đầy hứa hẹn có chứa Fluoroquinolone Tuy nhiêncác nghiên cứu cho thấy Sitafloxacin và Gemifloxacin có thể tránh khỏi cơchế đề kháng do đột biến điểm

+Kháng tiên phát với nhiều kháng sinh: Clarithromycin vàMetronidazole là thuốc kháng sinh thường được sử dụng với Amoxicillin.Tỷ

lệ này còn thấp ở Châu Âu (0,8-9,1%), Châu Á (2-3%), và cao hơn nhiều ởcác nước đang phát triển như Mexico (18%) Theo Lamouliatte và công sự,

tỷ lệ kháng Clarithromycin và Metronidazole là 6,4% Còn nghiên cứu củatác giả Đặng Ngọc Quý Huệ và Trần Văn Huy báo cáo tỷ lệ đề khángClarithromycin và Levofloxacin là 22,4% Nghiên cứu của Trung Nam Phanbáo cáo tỷ lệ kháng Clarithromycin và Levofloxacin là 5,4%; Clarithromycin

và Metronidazole là 15,2%; Levofloxacin và Metronidazole 19,6%;Clarithromycin , Levofloxacin và Metronidazole 15,2% và 4 thuốcAmoxicilline, Clarithromycin, Levofloxacin, Metronidazole 1,1%

1.3.2 Chỉ định tiệt trừ Helicobacter pylori.

Tỷ lệ nhiễm H pylori hiện vẫn còn khá cao trong cộng đồng và trong

nhiều thể bệnh lý dạ dày-tá tràng ở Việt Nam Vì vậy Hội Khoa Học Tiêu

Hoá Việt Nam khuyến cáo nên xác định nhiễm H pylori cho các thể có bệnh

Trang 25

lý ở dạ dày-tá tràng, khó tiêu mà nội soi không thấy loét Nếu H pylori (+) thì nên điều trị tiệt trừ H pylori

Theo Maastricht IV, ở vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin thấp, phác

đồ 3 thuốc chứa Clarithromycin được khuyến cáo là phác đồ đầu tay trong

điều trị tiệt trừ H pylori Ở vùng có tỷ lệ kháng Clarithromycin cao, phác đồ

4 thuốc chứa Bismuth được lựa chọn là phác đồ đầu tay Nếu không có sẵnbismuth, phác đồ nối tiếp hoặc phác đồ đồng thời được khuyến cáo

H pylori nên được kiểm tra và tiệt trừ trong các trường hợp:

-Loét dạ dày-tá tràng

-Viêm dạ dày mạn teo

-Có người thân quan hệ huyết thống trực tiếp bị ung thư dạ dày

-Sau phẫu thuật điều trị ung thư dạ dày

-Bệnh nhân mong muốn

-Khó tiêu

-Trước khi bắt đầu điều trị NSAID hoặc Aspirin và bệnh nhân sửdụng NSAID hoặc Aspirin kéo dài có tiền sử loét dạ dày tá tràng hoặc nguy

cơ loét cao

-Bệnh nhân điều trị PPI kéo dài

-Bệnh trào ngược dạ dày-thực quản cần điều trị PPI kéo dài

PPI + Amoxycilline + Clarithromycin dùng trong 7-14 ngày

Hoặc PPI + Metronidazole + Clarithromycin dùng trong 7-14 ngày-Phác đồ 4 thuốc có bismuth: 10-14 ngày

PPI + Bismuth + Tetracycline + Metronidazole (Tinidazole)

Trang 26

-Phác đồ nối tiếp :

5 ngày đầu: PPI + Amoxycilline

5 ngày tiếp theo: PPI + Clarithromycin +Tinidazole

-Phác đồ nối tiếp chứa levofloxacin

5 ngày tiếp theo: PPI + Levofloxacin +Tinidazole

-Phác đồ đồng thời: 10 ngày

PPI + Amoxicilline + Clarithromycin + Metronidazole (Tinidazole)-Phác đồ Lai :

7 ngày đầu: PPI + Amoxicillin

7 ngày tiếp theo: PPI + Amoxicillin + Clarithromycin + Metronidazole-Phác đồ 3 thuốc chứa levofloxacin (phác đồ cứu vãn): 10 ngày

PPI + Amoxicilline + Levofloxacin

-Phác đồ chứa rifabutin: 10 ngày

PPI + Amoxicilline + Rifabutin

-Một số phác đồ mới được áp dụng, bước đầu cho hiệu quả tiệt trừ caonhư: Phác đồ hai thuốc liều cao (High-dose dual therapy): PPI + Amoxicilline

14 ngày; phác đồ: Levofloxacin +PPI + Nitazoxanide + Doxycycline 7-10ngày; phác đồ 4 thuốc chứa Furazolidone, phác đồ chứa Sitafloxacin

1.3.4 Phác đồ nối tiếp

5 ngày đầu: PPI + Amoxycillin

5 ngày tiếp theo: PPI + Clarithromycin +Tinidazole

Phác đồ nối tiếp lần đầu tiên được công bố bởi Zullo và cộng sự.Nhược điểm của Clarithromycine và Tinidazole là chủng vi khuẩn đột biếnlàm cho 2 kháng sinh không thấm qua được vách tế bào vào trong nội bào.Việc sử dụng Amoxicillin trước Clarithromycin nhằm tránh sự đề khángClarithromycin Theo phác đồ này, 5 ngày đầu tiên dưới sự hỗ trợ của PPI,

Trang 27

Amoxicillin phá vỡ vách vi khuẩn và ngăn chặn hoạt động của kênh có khảnăng bơm thuốc ra khỏi tế bào vi khuẩn, một trong những cơ chế kháng

Clarithromycin của H pylori Sau đó đến phần 2 của phác đồ điều trị

Clarithromycin và Tinidazole sẽ xâm nhập vào nội bào tiêu diệt vi khuẩn

H pylori Bằng cách kết hợp như vậy hiệu quả tiệt trừ được gia tăng

Nghiên cứu của Vaira (2007), tỷ lệ tiệt trừ H Pylori của phác đồ nối

tiếp cao hơn so với phác đồ 3 thuốc cổ điển (89% so với 77%), tỷ lệ xuất hiệntác dụng phụ, bệnh nhân bỏ trị thấp Đồng thời nghiên cứu cũng chỉ ra rằng:

sự khác biệt về hiệu quả tác dụng của phác đồ nối tiếp càng rõ khi điều trị

chủng H Pylori kháng Clarithromycin (89%/29%) Năm 2012 Hội nghị đồng thuận Maastricht IV về H Pylori dựa trên nhiều nghiên cứu phân tích có giá

trị đã thống nhất hiệu quả triệt trừ của phác đồ nối tiếp cao hơn phác đồ cổđiển và khuyến cáo sử dụng phác đồ này thay thế phác đồ 3 thuốc cho những

bệnh nhân lần đầu điều trị H Pylori, đặc biệt ở khu vực có tỷ lệ kháng

Clarithromycin cao Năm 2013, tác giả Lê Minh Tân báo cáo hiệu quả tiệt trừcủa phác đồ nối tiếp là 73,8% theo phân tích ITT và 88,6% theo phân tích PP Gần đây hiệu quả của phác đồ này không hằng định, có xu hướng giảm TạiThổ Nhĩ Kỳ, phác đồ này cho hiệu quả tiệt trừ là 61% theo ITT và 70,1% theo

PP Từ đó phác đồ nối tiếp cải tiến ra đời, như phác đồ nối tiếp 14 ngày chứaTetracycline, phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin, cho thấy hiệu quả tiệt trừcao hơn phác đồ ba thuốc kinh điển và cao hơn phác đồ nối tiếp

1.3.5 Phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin :

5 ngày tiếp theo: PPI + Levofloxacin +Tinidazole

- PPI: Thuốc ức chế bơm proton hoạt động bằng cách ức chế bơm H + /

K + ATPase của tế bào thành Thuốc ức chế tiết acid dạ dày và có thời gian tác

dụng dài PPI tác động trực tiếp lên H pylori (ức chế sản xuất urease), cải thiện

Trang 28

hoạt tính kháng sinh, cải thiện quá trình giao thuốc đến vị trí Theo khuyến cáo

của Maastricht IV, PPI hiện diện trong tất cả các phác đồ tiệt trừ H pylori

Nghiên cứu của Villoria và CS (2008) cho thấy sử dụng PPI liều cao

(2lần/ngày) làm tăng hiệu quả tiệt trừ H pylori so với liều chuẩn

Hiện tại đã có bằng chứng cho thấy tính đa hình CYP2C19 có ảnh

hưởng đến kết quả tiệt trừ H pylori với tỷ lệ tiệt trừ thấp hơn khi người bệnh

có kiểu gen chuyển hoá PPI nhanh qua hệ thống men CYP2C19 khi điều trịcùng một phác đồ Có thể làm tăng hiệu quả điều trị bằng cách sử dụng nhómPPI ít chuyển hoá qua CYP2C19 (Rabeprazole) hoặc sử dụng nhóm PPI khácnhưng ở liều cao gấp đôi so với liều chuẩn được khuyến cáo trong các phác

đồ tiệt trừ H pylori trước đây

- Amoxicilin: là amino penicillin thuộc họ β lactamin của Penicillinnhóm A, ức chế tổng hợp mucopeptid của thành tế bào vi khuẩn Thuốc bềnvững trong môi trường acid, có tác dụng tại chỗ và hệ thống, sau khi hấp thu

vào máu sẽ đến dạ dày H pylori cho thấy nhạy cảm với kháng sinh này trên

in vitro

-Clarithromycin: là kháng sinh nhóm Macrolid bán tổng hợp, có hoạt

tính với vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), có hoạt tính với H pylori tại dạ dày.

Thuốc có tác dụng kìm khuẩn do ức chế tổng hợp protein ở vi khuẩn bằngcách gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom

-Tinidazole : là kháng sinh thuộc nhóm Imidazole, có phổ tác dụng đốivới amip, Giardia, vi khuẩn kỵ khí Cơ chế tác dụng của Metronidazole chưa

rõ ràng; người ta cho rằng nhóm 5-nitro imidazole bị khử thành chất độc tếbào do liên kết được với cấu trúc xoắn AND của tế bào vi khuẩn làm phá vỡcấu trúc tế bào

- Levofloxacin là đồng phân quang học dạng L của Ofloxacin thuộcnhóm kháng khuẩn Quinolon Hoạt tính kháng khuẩn của Ofloxacin chủ yếu

Trang 29

do đồng phân dạng L Cơ chế tác động của Levofloxacin và các thuốc khángkhuẩn nhóm Fluoroquinolon khác liên quan đến sự ức chế topoisomerase IV

và DNA gyrase của vi khuẩn, là các men cần thiết cho sự tái tạo, sao chép,sửa chữa và tái tổ hợp DNA Levofloxacin có hoạt tính kháng khuẩn rộng đốivới vi khẩn Gram (-) và Gram (+) trên in vitro Levofloxacin thường diệt khẩn

ở nồng độ bằng hoặc cao hơn không đáng kể so với nồng độ kiềm khuẩn

Các Fluoroquinolon, kể cả Levofloxacin, có cấu trúc hóa học và cơ chếtác động khá với các kháng sinh nhóm Aminoglycosid, Macrolid, Beta-lactam, kể cả Penicillin Do đó, các Fluoroquinolon có thể có hiệu lực chốnglại các vi khuẩn đề kháng với các thuốc này

Ở vùng có tỷ lệ đề kháng Clarithromycin cao, phác đồ nối tiếp cải tiếnchứa Levofloxacin thay cho Clarithromycin mang lại hiệu quả tiệt trừ cao hơn

có ý nghĩa Theo Romano và cộng sự (2010), tỷ lệ tiệt trừ H pylori của phác

đồ nối tiếp là 80,8%, của phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin-250 là 96% vàcủa phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin-500 là 96,8% Nghiên cứu của tácgiả Ozdil K và CS (2011) có tỷ lệ thành công lên đến 95,5% , theo tác giảFederico A và CS (2012) tỷ lệ này là 93,3%

Hạn chế của phác đồ này là khá phức tạp làm bệnh nhân khó tuân thủ.Nếu điều trị thất bại, người bệnh rất dễ kháng đa thuốc Ngoài ra, phác đồ nối

tiếp sử dụng những kháng sinh chính có hiệu quả chống lại H pylori, làm hạn

chế việc lựa chọn các phác đồ thay thế sau đó

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC CÓ LIÊN QUAN 1.4.1 Nghiên cứu ngoài nước

+Qian và công sự (2012) nghiên cứu hiệu quả diệt H pylori trên 345 bệnh nhân H pylori (+) bằng các phác đồ 3 thuốc chứa Levofloxacin, phác đồ nối tiếp và phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin Tỷ lệ tiệt trừ H pylori lần

lượt là 80,9%, 82,6% và 86,5%

Trang 30

+Tác giả Polat và cộng sự (2011) so sánh hiệu quả tiệt trừ H pylori của

phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin và phác đồ 3 thuốc cổ điển Tỷ lệ này lầnlượt là 90% và 57%

+Theo Romano và cộng sự (2010), tỷ lệ tiệt trừ H pylori của phác đồ

nối tiếp là 80,8%, của phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin-250 là 96% và củaphác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin-500 là 96,8%

+Molina- Infante và CS (2010) nghiên cứu 460 bệnh nhân, chia thành

4 nhóm (mỗi nhóm 115 người) điều trị theo các phác đồ: 3 thuốc cổ điển, 3thuốc chứa Levofloxacin, nối tiếp và nối tiếp có chứa Levofloxacin, tỷ lệ tiệt

trừ H pylori lần lượt là 66%, 82%, 80%, 85% theo PP và 64%, 80%, 76% và

82% theo ITT, cho thấy phác đồ nối tiếp có chứa Levofloxacin hiệu quả hơnphác đồ 3 thuốc cổ điển

1.4.2 Các nghiên cứu trong nước

- Năm 2009 tác giả Trần Thiện Trung, Đỗ Trọng Hải điều trị tiệt trừ H.

pylori đầu tay bằng phác đồ ba thuốc cổ điển, và phác đồ ba thuốc phối hợp

với kháng sinh mới Levofloxacin, đều có tỷ lệ tiệt trừ H pylori thành công

thấp dưới 70% Hiệu quả điều trị của 2 phác đồ được so sánh không khác biệt

có ý nghĩa thống kê

- Theo nghiên cứu của tác giả Lê Minh Tân, phác đồ nối tiếp cổ điển

có hiệu quả tiệt trừ H pylori là 88,6% cao hơn phác đồ chuẩn (51,5%)

-Về điều trị H pylori bằng phác đồ nối tiếp chứa Levofloxacin: một vài

năm gần đây, vấn đề này đã được đề cập đến khá nhiều trong các tạp chí khoahọc Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu cụ thể về tác dụng của phác đồcũng như so sánh hiệu quả của nó với phác đồ cổ điển

Trang 31

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân đến khám và điều trị tạibệnh viện trường Đại học Y Dược Huế, được chẩn đoán viêm dạ dày mạn,

Helicobacter pylori (+), trên 18 tuổi, trong thời gian 4/2015 – 8/2016.

- Test nhanh urease (CLO test) dương tính

- Bệnh nhân lần đầu tiên được điều trị tiệt trừ H pylori.

- Không dùng các thuốc kháng sinh trong vòng 4 tuần và kháng tiết trongvòng 2 tuần

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu: n = z2p(1-p)/e2

Mức tin cậy mong muốn là 95%, ta có z = 1,96

Chấp nhận mức chính xác của nghiên cứu là 0,1

Theo các nghiên cứu hiệu quả tiệt trừ của phác đồ nối tiếp chứalevofloxacin trong khoảng 78-95% Ta chọn tỷ lệ thấp nhất tính cỡ mẫu Tacó:

Trang 32

n = 1,96 0,78(1-0,78)/0,1 = 66 Vậy ta chọn cỡ mẫu lớn hơn 66 Cỡmẫu nghiên cứu của chúng tôi là 102.

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có thai, cho con bú hoặc đang điều trị một bệnh kháckèm theo

- Bệnh nhân suy gan, suy thận

- Bệnh nhân có sử dụng kháng sinh trong vòng 4 tuần và kháng tiết trongvòng 2 tuần trước khi nội soi

- Bệnh nhân có tiền sử dị ứng với các thuốc điều trị

- Bệnh nhân không có điều kiện theo dõi sau điều trị

- Bệnh nhân có kết quả CLO test lần thứ nhất (-)

- Bệnh nhân có CLO test lần 3 (+)

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu

Trang 33

2.2.2 Sơ đồ nghiên cứu

Điều trị theo phác đồ RA-RLT 10 ngày (n=102)

Tái khám sau điều trị 1 tháng (n=92)

Lâm sàng Nội soi CLO test lần 2

CLO test (-) CLO test (+)

Tái khám sau điều trị 6 tháng (n=44)

Lâm sàng Nội soi CLO test lần 3

Mô bệnh học

Mô bệnh học có thâm nhiễm lypho ở mô đệm

CLO test (-) CLO test (+)

Trang 34

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

2.2.3.1 Thu thập số liệu về lâm sàng

Đối với những bệnh nhân thỏa mãn những tiêu chuẩn trên thu thập cácthông số:

- Tên

- Tuổi

- Giới

- Ngày khám

- Triệu chứng lâm sàng: Ghi nhận các triệu chứng lâm sàng có, không

và cho điểm 1, 2 tương ứng

1 Không (1 điểm) 2.Có (2 điểm)

+ Buồn nôn, nôn

+ Nóng rát thượng vị

2.2.3.2 Nội soi dạ dày

- Các trang thiết bị sử dụng:

+ Máy nội soi dạ dày tá tràng: là ống nội soi mềm hiệu 530 NWFUJIFILM NHẬT BẢN

+ Kìm sinh thiết có trục xoay đường kính 2mm

+ Thuốc tê dạng xịt để gây tê họng

+ Dụng cụ ngáng miệng

+ Dung dịch formol để ngâm mẫu bệnh phẩm

Trang 35

+ Kính hiển vi quang học.

- Chuẩn bị bệnh nhân:

+ Nhịn ăn uống trước khi soi dạ dày ít nhất 6 giờ

+ Giải thích cho bệnh nhân về thủ thuật

+ Gây tê họng bằng Xylocain dạng xịt trước khi gây tê 10 phút

- Kỹ thuật soi:

+ Đưa dụng cụ ngáng miệng vào giữa 2 cung răng của bệnh nhân + Đưa máy soi qua miệng vào thực quản, xuống dạ dày tới đoạn II tátràng Xác định tổn thương tổn thương ở dạ dày

- Đánh giá tổn thương dạ dày qua nội soi:

1.Không có tổn thương: 1 điểm

1 Không có tổn thương: 1 điểm

+ Trợt lồi

Trang 36

Trang 37

Không (1 điểm): không có tổn thương

Nhẹ (2 điểm): thương tổn rải rác ở niêm mạc vùng dạ dày quan sát.Trung bình (3 điểm): thương tổn nhiều không quá 2/3 niêm mạc vùng

dạ dày quan sát

Nặng (4 điểm): thương tổn chiếm trên 2/3 niêm mạc vùng dạ dàyquan sát

2.2.3.3 Sinh thiết lấy mẫu bệnh phẩm

- Kỹ thuật sinh thiết:

+ Số lượng mẫu lấy: 6 mẫu (2 mẫu làm CLO test, 4 mẫu làm môbệnh học)

+ Vị trí lấy mẫu sinh thiết: 3 mẫu hang vị cách lỗ môn vị 2-3 cm, 3 mẫu

ở thân vị

+ Kích thước: 2-3mm, không vấy máu

Trang 38

+ Tiến hành: đưa kìm sinh thiết vào đến vị trí cần lấy mẫu, bấm lấymẫu sau đó rút dần dụng cụ ra 2 mẫu (một ở hang vị và một ở thân vị) làmCLO test, 4 mẫu còn lại được ngâm trong dung dịch formol 10% để gửi khoagiải phẫu bệnh (có đánh dấu và ghi rõ họ tên).

- Các phương tiện làm mô bệnh học (theo quy trình nến)

+ Máy chuyển nến tự động Citadel 1000 (Shandon, Anh)

+ Tủ sấy Memmert (Đức)

+ Kính hiển vi quang học (Nikon, Nhật)

+ Máy cắt nến: Microtome HM 325 (Đức)

+ Máy nhuộm tiêu bản tự động: Varistain 24-4 (Shandon, Anh)

- Kết quả bệnh học được đọc bởi bác sỹ của Bộ môn Giải phẫu bệnh

Trường Đại học Y Dược Huế

+ Hình ảnh mô bệnh học của niêm mạc dạ dày bình thường: có <5 bạchcầu đơn nhân rải rác trên một vi trường với độ phóng đại 400 lần, có thể cóvài lympho và tương bào, vùng dưới niêm mạc thân vị có thể gặp những đámnhỏ lympho bào, chỉ có bạch cầu đa nhân trung tính

+ Hình ảnh mô bệnh học VDDM: ghi nhận hoạt độ viêm, giai đoạnviêm theo phân loại OLGA

Dị sản ruột: 1 Không (1 điểm) 2 Có (2 điểm)

Loạn sản độ thấp: ít tế bào không biệt hoá, nhân nhỏ, tiết nhầy vừa,khe kéo dài chia nhánh, đường viền không đều, các tuyến có ít nang nhỏ, tỷ lệbiểu mô trên mô liên kết bình thường

Loạn sản độ cao: nhiều tế bào không biệt hoá, nhân hình hạt đậu,không đều, sẫm màu, tiết nhầy rất nhiều hoặc không tiết nhầy, khe kéo dàichia nhánh, đường viền không đều, có các nụ chồi vào lòng ống, tỷ lệ biểu môtrên mô liên kết tăng rõ rệt

Chấm điểm loạn sản như sau: Không loạn sản (1 điểm), loạn sản độthấp (2 điểm), loạn sản độ cao (3 điểm)

 Giai đoạn viêm:

Trang 39

Bảng 2.1: Giai đoạn viêm dạ dày mạn theo OLGA

THÂN VỊ

Không teo (0đ)

Nhẹ (1đ)

Vừa (2đ)

Nặng (3đ)

(Nguồn:Rugge(2008),OLGA staging for gastritis, Digestive and Liver Disease)

1 Giai đoạn 0 (1 điểm)

 Hoạt độ viêm: