Nghiên cứu mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa công thức viên nén dập trực tiếp đỗ trọng – dành dành

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TĨM TẮT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN NHÂN QUẢ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN DẬP TRỰC TIẾP ĐỖ TRỌNG – DÀNH DÀNH Mã số: Chủ nhiệm đề tài: TS Nguyễn Đức Hạnh TP Hồ Chí Minh, ngày 28 tháng năm 2019 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TĨM TẮT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN NHÂN QUẢ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN DẬP TRỰC TIẾP ĐỖ TRỌNG – DÀNH DÀNH Mã số: Chủ nhiệm đề tài Nguyễn Đức Hạnh TP Hồ Chí Minh, ngày 28 tháng năm 2019 MỤC LỤC TÓM TẮT………………………………… ……………… I ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………… II NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……… .2 III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU…………………………………………………… IV KẾT LUẬN …………… ………………………………………………… 16 V TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………… 17 NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN NHÂN QUẢ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN DẬP TRỰC TIẾP ĐỖ TRỌNG – DÀNH DÀNH Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu: Viên nén chứa cao khô sấy phun Đỗ trọng Dành dành bào chế phương pháp dập trực tiếp Tá dược trộn với hỗn hợp cao khô sấy phun với tỷ lệ khác để cải thiện khả chảy, khả nén hỗn hợp bột dập viên bào chế viên nén đạt tiêu chuẩn Mục tiêu nghiên cứu mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén EG chứa hỗn hợp cao khô sấy phun Đỗ trọng Dành dành sử dụng phương pháp dập trực tiếp Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Tính chất vật lý tá dược độn dibasic calcium phosphate anhydrous (DCPA), silicified microcrystalline cellulose (SMCC), lactose sấy phun (SDL) hoạt chất (hỗn hợp cao khô sấy phun Đỗ trọng Dành dành) khảo sát riêng biệt Hoạt chất trộn với tá dược độn (DCPA, SMCC, SDL) tỷ lệ khác đánh giá số Hausner Mơ hình thiết kế thử nghiệm D-optimal dựa biến độc lập (% DCPA, % croscarmellose sodium (CCNa); % SMCC) sử dụng để nghiên cứu mối liên quan nhân tối ưu hóa công thức viên nén chứa 67 mg cao khô sấy phun Đỗ trọng 173 mg cao khô sấy phun Dành dành Độ đồng khối lượng, thời rã, độ cứng độ mài mòn viên biến phụ thuộc khảo sát tối ưu hóa Kết phát chính: Khả chảy cao khô sấy phun tá dược độn chịu ảnh hưởng phân bố kích thước hạt, hình dạng hạt tỷ trọng bột Cả tá dược độn cải thiện đáng kể khả chảy hỗn hợp cao khô sấy phun Tất biến độc lập ảnh hưởng đến biến phụ thuộc Tăng % SMCC làm giảm biến thiên khối lượng viên, giảm độ cứng tăng độ mài mòn viên Thời gian rã kéo dài giảm % CCNa Độ cứng viên nén tỷ lệ thuận với % DCPA Công thức tối ưu viên nén EG chứa % DCPA, 35 % SMCC 14 % CCNa tính theo tổng khối lượng tá dược Độ đồng khối lượng, thời gian rã, độ cứng độ mài mòn viên nén EG tối ưu 1,8 %; 11,7 phút; 61,4 N 0,5% Kết luận kiến nghị: Đây nghiên cứu ghi nhận mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén EG Cao khơ sấy phun Đỗ trọng Dành dành dập viên theo phương pháp dập trực tiếp đạt tiêu chuẩn quy định Từ khóa: cao khơ sấy phun; dập viên trực tiếp; tối ưu hóa; liên quan nhân quả; phần mềm BCPharSoft OPT Abstract CAUSE-EFFECT RELATIONS AND FORMULATION OPTIMIZATION OF DIRECT COMPRESSION TABLETS CONTAINING EUCOMMIA ULMOIDES AND GARDENIA JASMINOIDES SPRAY-DRIED EXTRACTS Background: The tablets containing E ulmoides and G jasminoides spray-dried extracts were prepared by employing the direct compression method Due to the poor flowability and compressibility of the two spray-dried extracts, various excipients were added at different ratios so that the mixtures of powder can be compressed into tablets with the required standards This study aimed at the causeeffect relations and optimization of the EG tablet formulation containing spraydried extracts of E ulmoides and G jasminoides using direct compression method Materials and methods: Different diluents including dibasic calcium phosphate anhydrous (DCPA), silicified microcrystalline cellulose (SMCC), spray-dried lactose (SDL) and the active ingredients (mixture of E ulmoides and G jasminoides spray-dried extract) were separately investigated their physical properties The powder mixtures of the active ingredients with different ratios of DCPA, SMCC, SDL were evaluated their Hausner's ratios D-optimal design based on three independent variables (% DCPA, % croscarmellose sodium (CCNa); % SMCC) was applied to evaluate the cause-effect relations and optimize the EG tablet formulation containg 67 mg E ulmoides and 173 mg G jasminoides spray-dried extracts The weight variation, disintegration time, hardness and friability were investigated as four dependent variables Results: The flowability of active ingredients and diluents was found to be related to the particle size distribution, particle morphology and the density of the powder The three diluents could improve the flowability of the active ingredients significantly All independent variables had significant effects on the dependent variables An increase in % SMCC reduced the weight variation, hardness and increased the friability of the tablets The results exhibited the negative relations between disintegration time and % CCNa The tablet hardness was in positive relations with % DCPA The optimized EG tablet formulation composed of % DCPA, 35 % SMCC and 14 % CCNa of the excipient mixture The weight variation, disintegration time, hardness and friability of the optimized EG tablet were found to be 1,8 %; 11,7 min; 61,4 N and 0,5 %, respectively Conclusion: The cause-effect relations and optimization of EG tablet formulation were investigated and reported for the first time The E ulmoides and G jasminoides spray-dried extracts could be formulated into tablet by using direct compression method with good mechanical properties Keywords: Spray-dried extract; direct compression; optimization; cause-effect relations; BCPharSoft OPT software ĐẶT VẤN ĐỀ VÀ MỤC TIÊU Viên nén dạng bào chế phổ biến, chiếm hai phần ba lượng thuốc thị trường nay, dễ sử dụng bảo quản [1] Phương pháp dập viên trực tiếp, xát hạt ướt xát hạt khô ba phương pháp sản xuất viên nén [2] Trong đó, phương pháp dập viên trực tiếp có nhiều ưu điểm quy trình đơn giản, dễ đầu tư sản xuất, hoạt chất ổn định Hàm lượng hoạt chất đơn vị phân liều phương pháp dập viên trực tiếp lên đến 40 % sử dụng loại lượng tá dược phù hợp Viên nén hai thành phần chứa 67 mg cao khô sấy phun Đỗ trọng 173 mg cao khô sấy phun Dành dành bào chế với mục đích hỗ trợ điều trị cao huyết áp Cao khô sấy phun thường có độ chảy khả chịu nén Đề tài nhằm mục tiêu nghiên cứu ảnh hưởng tá dược dập trực tiếp lên tính chất viên nén xây dựng công thức tối ưu cho viên nén chứa hỗn hợp cao sấy phun Đỗ trọng Dành dành ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu Cao khô sấy phun Đỗ trọng cao khô sấy phun Dành Dành công ty BV Pharma cung cấp SMCC (Prosolv® SMCC 90) CCNa (Vivasol®) cung cấp JRS Pharma (Rosenberg, Đức) phân phối công ty Sapharchem Co., Ltd Magnesium stearat cung cấp cơng ty Brenntag (Denmark) DCPA (ATab®) tá dược Innophos (Cranbury, NJ) phân phối công ty Asia Shine Co Ltd Hình thái bột nguyên liệu bột dập viên Bột phân tán mỏng băng dính kích thước cm x1 cm gắn đế mẫu, gạt bỏ hạt dư tiến hành phủ dẫn điện vịng phút Chụp hình mẫu kính hiển vi điện tử quét (SEM) máy JSM-IT100 (Nhật), sử dụng chùm điện tử hẹp quét bề mặt mẫu tạo từ nguồn đèn Tungsten môi trường chân không Phương pháp xác định phân bố kích thước hạt Phân bố kích thước hat xác định phương pháp nhiễu xạ laser, sử dụng máy Malvern Mastersizer 3000 (Anh) Mẫu cho vào buồng chứa phân tán dịng khí nén áp suất lớn Chùm tia laser chiếu qua mẫu cường độ ánh sáng tán xạ phân tích để tính tốn phân bố kích thước hạt Khảo sát ảnh hưởng tá dược lên khả chảy hỗn hợp cao khô sấy phun Trộn tá dược độn (SMCC, DCPA, SDL) với hỗn hợp cao khô sấy phun tỷ lệ tá dược độn khác (40 %, 50 %, 60 % 70 %) magnesium stearat (tỷ lệ %) Hỗn hợp bột đánh giá khả chảy dựa số Hausner Đánh giá khả chảy bột Khả chảy bột đánh giá dựa số Hausner Cho 10 g bột vào ống đong 100 ml gõ đến thể tích khơng đổi Đọc thể tích khối bột ban đầu (Vo), thể tích cuối (V) Mỗi thử nghiệm tiến hành ba lần xác định giá trị trung bình Chỉ số nén số Hausner tính theo công thức sau: H=Vo/V Độ đồng khối lượng Cân riêng biệt 20 viên nén (lấy ngẫu nhiên), tính khối lượng trung bình viên, giới hạn trên, giới hạn so sánh với yêu cầu Dược điển Việt Nam IV Độ cứng Độ cứng viên nén xác định máy đo độ cứng Erweka (Đức) Tiến hành với 10 viên cho công thức ghi nhận lực gây vỡ viên Độ mài mòn Lấy số lượng viên nén cho tổng khối lượng viên > 6,5 g cho vào lồng quay máy TA3B (Erweka, Đức) tốc độ 25 vòng/phút thời gian phút Ghi nhận khối lượng Độ mài mòn = ban 𝑀0 −𝑀𝑠 𝑀0 đầu Mo sau thử nghiệm mài mòn Ms 𝑥100% Độ rã Độ rã tiến hành máy ZT501 (Erweka, Đức) môi trường nước cất nhiệt độ 37 ± 0,5oC Mỗi lần thử viên Xác định thời gian rã hoàn toàn viên Phương pháp bào chế viên nén dập trực tiếp Đỗ trọng – Dành dành Cân cao sấy phun Đỗ trọng, cao sấy phun Dành dành tá dược gồm SMCC, DCPA, SDL, CCNa magnesium stearat với tỷ lệ khác theo thiết kế thí nghiệm (Bảng 1) trộn đến hỗn hợp bột đồng Tiến hành dập viên trực tiếp máy dập viên tâm sai Riva mini press (Pharma Test Apparatebau GmbH, Đức) đường kính chày 11 mm Vị trí chày trên, vị trí chày tốc độ máy dập viên trì khơng đổi tất thử nghiệm Thiết kế thí nghiệm phân tích liệu Mối liên quan nhân tá dược tính chất viên nén dập trực tiếp Đỗ trọng – Dành dành nghiên cứu với biến độc lập gồm % DCPA (X1), % SMCC (X2), % CCNa (X3) biến phụ thuộc gồm độ biến thiên khối lượng (Y1), thời gian rã (Y2), độ cứng (Y3), độ mài mòn (Y4) Mười bốn công thức (F1-F14) thiết kế phần mềm Design Expert theo mơ hình D-optimal trình bày Bảng Mỗi công thức lặp lại ba lần kết trình bày dạng trung bình ± độ lệch chuẩn Mối liên quan nhân tá dược tính chất viên nén dập trực tiếp Đỗ trọng- Dành dành việc tối ưu hóa cơng thức viên nén thực phần mềm BCPharSoft OPT Công thức tối ưu kiểm chứng lần so sánh với kết dự đoán phần mềm BCPharSoft OPT sử dụng phép kiểm One Sample T – Test với độ tin cậy 95 % KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Tính chất cao sấy phun Đỗ trọng cao sấy phun Dành dành (a) (b) (c) (d) Hình SEM (a) cao khơ sấy phun Đỗ Trọng, (b) cao khô sấy phun Dành dành phân bố kích thước hạt (c) cao khơ sấy phun Đỗ Trọng (d) cao khô sấy phun Dành dành Hình dạng phân bố kích thước hạt cao khô sấy phun Đỗ trọng cao khơ sấy phun Dành dành trình bày Hình Đường kính trung bình hạt cao khơ sấy phun Đỗ trọng hạt cao khô sấy phun Dành dành 22,4 µm 30,1 µm Cao khô Đỗ trọng cao khô Dành dành sản xuất phương pháp sấy phun nên có dạng hình cầu gần hình cầu Tính chất giúp hỗ trợ khả chảy phù hợp với phương pháp dập viên trực tiếp Tuy nhiên, kích thước nhỏ nên lực cố kết lớn, hạt cao sấy phun có xu hướng kết tụ với nhau, làm giảm khả chảy tự bột cao sấy phun Ảnh hưởng tá dược độn lên khả chảy hỗn hợp cao khô sấy phun 1.7 Chỉ số Hausner 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 Tá dược độn Tốt Rất Khá tốt SDL Lactose Khá Kém SMCC DCPA Rất Hình Ảnh hưởng tá dược độn lên khả chảy hỗn hợp cao khơ sấy phun Hình cho thấy, tỷ lệ tá dược độn (SMCC, DCPA, SDL) tăng, số Hausner giảm chứng tỏ khả chảy hỗn hợp bột cải thiện Trong hỗn hợp cao sấy phun, hạt cao có kích thước nhỏ, tỷ lệ diện tích bề mặt / thể tích lớn, lực hấp dẫn hạt cao chiếm ưu tăng ma sát hạt cao khiến hỗn hợp cao khô sấy phun Đỗ trọng Dành dành chảy không tốt Khi trộn với tá dược độn có kích thước lớn (kích thước hạt tá dược SMCC, DCPA SDL 121 μm, 178 μm 135 μm), hỗn hợp bột có khả chảy tốt hơn, hạt tá dược theo hạt cao khô sấy phun giúp tăng khả chảy hỗn hợp bột SMCC có cấu trúc nhiều góc cạnh (Hình 4), giúp hạt cao khơ sấy phun dễ bám lên làm tăng khả chảy hỗn hợp bột tốt SDL DCPA tỷ lệ tá dược độn 40 % Tuy nhiên, tăng tỷ lệ tá dược độn lên 60 % 70 % SDL DCPA làm tăng khả chảy hỗn hợp bột tốt SMCC Điều giải thích hình dạng gần hình cầu (Hình 4) tỷ trọng SDL (d = 0,71 g/ml) DCPA (d = 0,82 g/ml) cao SMCC (d = 0,47 g/ml) Các hạt SDL DCPA chiếm tỷ lệ cao hỗn hợp bột tự lăn dẫn tới làm tăng độ chảy hỗn hợp bột Do vậy, cần kết hợp tá dược độn với chế khác tỷ trọng, hình dạng, kích thước để cải thiện khả chảy hỗn hợp bột Mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén EG Giá trị biến độc lập biến phụ thuộc 14 công thức trình bày Bảng Bảng Dữ liệu 14 công thức Biến độc lập Biến phụ thuộc X1 X2 X3 Y1 (%) Y2 (phút) Y3 (N) Y4 (%) F1 35 2,123 ± 0,198 11,70 ± 0,83 95,5 ± 10,1 0,408 ± 0,134 F2 15 35 14 1,823 ± 0,473 12,71 ± 1,14 67,8 ± 5,3 0,432 ± 0,026 F3 15 55 14 1,501 ± 0,243 11,34 ± 0,79 58,1 ± 6,1 0,527 ± 0,055 F4 30 35 14 2,341 ± 0,998 13,88 ± 0,45 61,6 ± 4,1 0,414 ± 0,060 F5 30 55 14 1,447 ± 0,128 11,28 ± 0,61 53,5 ± 2,0 0,683 ± 0,082 F6 15 55 1,409 ± 0,407 21,42 ± 0,45 108,5 ± 3,7 0,216 ± 0,039 F7 35 14 1,827 ± 0,411 10,53 ± 0,46 61,8 ± 5,6 0,503 ± 0,042 F8 35 1,392 ± 0,366 16,60 ± 1,79 127,8 ± 13,7 0,194 ± 0,092 F9 15 35 1,668 ± 0,134 14,32 ± 1,37 96,7 ± 1,2 0,155 ± 0,179 F10 55 1,666 ± 0,706 19,40 ± 1,58 102,9 ± 0,9 0,197 ± 0,103 F11 15 35 1,485 ± 0,193 19,15 ± 2,18 134,7 ± 16,6 0,242 ± 0,062 F12 55 1,490 ± 0,269 12,88 ± 1,17 73,1 ± 1,5 0,259 ± 0,184 F13 30 55 1,555 ± 0,166 14,65 ± 1,85 75,7 ± 5,7 0,432 ± 0,062 F14 30 55 1,153 ± 0,225 11,70 ± 0,83 102,2 ± 8,5 0,222 ± 0,073 Công Thức Y = Giá trị trung bình ± SD Dữ liệu Bảng dùng làm đầu vào cho phần mềm BCPharSoft OPT để xác định mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén dập trực tiếp Đỗ trọng-Dành dành Mơ hình mối liên quan nhân thiết lập với điều kiện: - Nhóm thử : Y1(1,6), Y2(5,6), Y3(3,8),Y4(1,8) - Thuật toán: Back Propagation Learning Các giá trị R2luyện R2thử khoảng 0,99 – 1,00 nên biến độc lập biến phụ thuộc có tương quan cao, mơ hình thiết lập cho sở tốt để tối ưu hóa dự đoán Quy luật nhân liên quan đến độ biến thiên khối lượng viên (Y1) Biểu đồ 3D (Hình 3a) cho thấy, với % SMCC (X2) lớn 45 %, viên nén có độ biến thiên khối lượng (Y1) thấp, đó, % DCPA (X1) cơng thức ảnh hưởng không đáng kể đến độ biến thiên khối lượng (Y1) % SMCC (X2) tăng độ biến thiên khối lượng viên nén (Y1) giảm Điều giải thích bề mặt SMCC gồ ghề so với bề mặt gần hình cầu SDL DCPA (Hình 4) Bề mặt gồ ghề SMCC làm tăng tương tác với hạt cao khô sấy phun, tăng việc bắt dính hạt cao khơ sấy phun bề mặt SMCC, đó, hỗn hợp bột trộn với tốt làm giảm biến thiên khối lượng viên (a) (b) 10 Hình Ảnh hưởng (a) % DCPA (X1) % SMCC (X2) lên độ biến thiên khối lượng viên (Y1) ; (b) % SMCC (X2) % CCNa (X3) lên độ biến thiên khối lượng viên (Y1) a) (b) (c) (d) Hình Kết SEM (a) DCPA, (b) SMCC, (c) SDL, (d) CCNa 11 Khi % SMCC (X2) nhỏ 45 %, % DCPA (X1) cao độ biến thiên khối lượng viên (Y1) lớn Điều chứng minh nghiên cứu Zhang Y cộng [3] DCPA có kích thước hạt lớn tỷ trọng cao tá dược độn sử dụng Vì vậy, trường hợp % SMCC thấp 45 %, tăng % DCPA (X1) tạo nên chênh lệch tỷ trọng lớn thành phần bột dập viên, làm hỗn hợp bột chảy không đó, khối lượng viên cơng thức biến thiên nhiều Hình 3b cho thấy, trường hợp % SMCC (X2) nhỏ 45 %, % CCNa (X3) tăng làm tăng độ biến thiên khối lượng viên (Y1) CCNa có kích thước hạt nhỏ, hình dạng sợi dài (Hình 4d) tỷ trọng nhỏ nên khả chảy kém, gây nên chảy không thành phần hỗn hợp bột dập viên làm tăng khoảng biến thiên khối lượng viên (Y1) [4,5] Quy luật nhân liên quan đến thời gian rã (Y2) (a) (b) Hình Ảnh hưởng (a) % DCPA (X1) % SMCC (X2) lên thời gian rã (Y2); (b) % DCPA (X1) % CCNa (X3) lên thời gian rã (Y2) Khi % SMCC (X2) tăng thời gian rã (Y2) giảm (Hình 5a) SMCC có nguồn gốc cellulose, có khả thấm hút nước tốt tác dụng tá dược rã [6] Kết 12 tương tự tìm thấy nghiên cứu Kachrimanis K cộng [7] Hình 5b cho thấy, % CCNa (X3) tăng thời gian rã (Y2) giảm Khi tiếp xúc với nước, tá dược siêu rã CCNa trương nở, thay đổi thể tích hình dạng, làm tăng tốc độ hấp thu dịch vào bên viên, tăng áp lực bên viên làm viên rã nhanh [8] Điều ghi nhận nghiên cứu tương tự Shakar AAM cộng [6] Quy luật nhân liên quan đến độ cứng viên (Y3) (a) (b) Hình Ảnh hưởng (a) % DCPA (X1) % SMCC (X2) lên độ cứng viên (Y3); (b) % SMCC (X2) % CCNa (X3) lên độ cứng viên (Y3) Hình 6a cho thấy % DCPA (X1) tăng độ cứng viên (Y3) tăng Độ cứng viên tăng giải thích gia tăng bề mặt giảm kích thước hạt DCPA biến dạng đứt gãy trình nén làm tăng xếp lại hạt hỗn hợp bột Khi % SMCC (X2) tăng độ cứng viên (Y3) giảm Kết tương tự công bố nghiên cứu Van Veen B cộng [9] Điều giải thích SMCC với chế biến dạng dẻo, không giúp tạo bề mặt 13 trình nén, mặt khác silic phủ quanh hạt SMCC làm giảm tương tác hạt SMCC, vậy, làm giảm độ cứng viên Các công thức (F2, F3, F4, F5, F7) chứa 14 % CCNa cho kết độ cứng viên thấp (Bảng 4) CCNa làm giảm độ cứng viên ghi nhận nghiên cứu Ferrero C cộng [10] Điều giải thích CCNa có tính chịu nén hạt CCNa liên kết Do vậy, % CCNa (X3) cao độ cứng (Y3) thấp [10,11] (Hình 6b) Quy luật nhân liên quan đến độ mài mịn viên (Y4) Hình cho thấy, trường hợp % DCPA (X1) lớn 15 %, % SMCC (X2) tăng độ mài mịn (Y4) tăng Các hạt SMCC có dạng góc cạnh khơng đồng đều, khối bột có nhiều khoảng trống, dẫn đến việc nén viên không chặt tượng biến dạng dẻo SMCC gây độ mài mòn (Y4) cao Trường hợp % DCPA (X1) nhỏ 15 %, % DCPA (X1) tăng độ mài mòn (Y4) giảm Các hạt DCPA với chế biến dạng đứt gãy tạo thành mảnh nhỏ hơn, lấp đầy khoảng trống hạt, đồng thời tạo thành bề mặt mới, giúp liên kết thành phần viên tốt hơn, độ mài mòn (Y4) thấp Hình Ảnh hưởng % DPCA (X1) % SMCC (X2) lên độ mài mòn viên (Y4) 14 Tối ưu hóa cơng thức viên nén dập trực tiếp Đỗ trọng – Dành dành Với yêu cầu Y1 (độ biến thiên khối lượng viên) tối thiểu, Y2 (thời gian rã) tối đa, Y3 (độ cứng) tối thiểu Y4 (độ mài mịn) tối thiểu, cơng thức tối ưu tính tốn phần mềm BCPharSoft OPT gồm % DCPA, 35 % SMCC 14 % CCNa Công thức tối ưu tiến hành thử nghiệm lặp lại ba lần so sánh với kết dự đoán phần mềm BCPharSoft OPT Kết trình bày Bảng Các giá trị thực nghiệm cơng thức tối ưu kết dự đốn phần mềm BCPharSoft OPT khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Như vậy, công thức tối ưu thiết lập gồm 40 % hỗn hợp cao (gồm 67 mg cao khô sấy phun Đỗ trọng 173 mg cao khô sấy phun Dành dành cho viên nén) 60 % hỗn hợp tá dược DCPA, SMCC CCNa chiếm tỷ lệ khối lượng %, 35 % 14 % Kết SEM (Hình 8) cho thấy có tương tác học hạt hình dạng, kích thước độ gồ ghề bề mặt hạt Các hạt cao sấy phun kích thước nhỏ bắt vào lỗ, hốc bề mặt hạt tá dược lớn Chính bám dính cao sấy phun kích thước nhỏ lên hạt lớn làm giảm ma sát cho hạt tá dược thô, gồ ghề cải thiện khả chảy hỗn hợp cao khơ sấy phun Các hạt tá dược (kích thước lớn hơn) tách rời chịu tác động lực kết dính Việc sử dụng tá dược tạo hỗn hợp bột có kích thước hạt trải rộng, gồm hạt lớn nhỏ, làm tăng khả xếp lại cho hỗn hợp bột tăng diện tích tiếp xúc bề mặt hạt nhỏ lấp kín khoang trống hạt lớn, giúp dễ hình thành liên kết hạt trình nén viên Bảng Giá trị dự đoán kết thực nghiệm kiểm chứng Kết Y1 (%) Y2 (phút) Y3 (N) Y4 (%) Dự đoán 1,8 11,7 61,4 0,5 Thực nghiệm 1,66 ± 0,08 12,44 ± 1,18 61,97 ± 3,76 0,43 ± 0,05 Giá trị P 0,100 0,389 0,819 0,137 15 Hình Kết SEM hỗn hợp bột công thức tối ưu trước dập viên trực tiếp (x300) KẾT LUẬN Cao khô sấy phun Đỗ trọng cao khô sấy phun Dành dành dập viên trực tiếp với tổng hàm lượng hỗn hợp cao lên đến 40 % khối lượng viên Tất biến độc lập % DCPA, % SMCC, % CCNa ảnh hưởng đến tính chất viên nén thành phẩm (độ biến thiên khối lượng, độ cứng, độ mài mòn, độ rã) Mối liên quan nhân biến độc lập biến phụ thuộc công thức tối ưu viên nén 16 EG chứa cao khô sấy phun Đỗ trọng cao khô sấy phun Dành dành thiết lập ứng dụng vào nghiên cứu liên quan TÀI LIỆU THAM KHẢO Gallo L, Ramírez-Rigo MV, Piđa J, Palma S, Allemandi D, Bucalá V Valeriana officinalis dry plant extract for direct compression: preparation and characterization Sci Pharm 2012;80(4):1013-26 Erum S, Hassan F, Hasan SMF, Jabeen S Formulation of aspirin tablets using fewer excipients by direct compression Pak J Pharmcol 2011;28(2):31-7 Zhang Y, Law Y, Chakrabarti S Physical properties and compact analysis of commonly used direct compression binders AAPS PharmSciTech 2003;4:48999 Rojas J, Kumar V Comparative evaluation of silicified microcrystalline cellulose II as a direct compression vehicle Int J Pharm 2011;416(1):120-8 Rojas J, Kumar V Effect of silicification on the tableting performance of cellulose II: A novel multifunctional excipient Chem Pharm Bull 2012;60:603-11 Shakar AAM, Razzak MSMI, Hossain MM, Arif MH, Reza MS Effect of superdisintegrants on some physical attributes and release profile of paracetamol immediate release tablets Bangladesh Pharm J 2012;15(1):89-94 Kachrimanis K, Nikolakakis I, Malamataris S Tensile strength and disintegration of tableted silicified microcrystalline cellulose: influences of interparticle bonding J Pharm Sci 2003;92:1489-501 Mohanachandran PS, Sindhumol PG, Kiran TS Superdisintegrants: An overview Int J Pharm Sci Rev Res 2011;6:105-9 Van Veen B, Bolhuis GK, Wu YS, Zuurman K, Frijlink HW Compaction mechanism and tablet strength of unlubricated and lubricated (silicified) microcrystalline cellulose Eur J Pharm Biopharm 2005;59:133-8 17 10 Ferrero C, Muñoz N, Velasco MV, Muñoz-Ruiz A, R.Jiménez-Castellanos R Disintegrating efficiency of croscarmellose sodium in a direct compression formulation Int J Pharm 1997;147:11-21 11 Solaiman A, Suliman AS, Shinde S, Naz S, Elkordy AA Application of general multilevel factorial design with formulation of fast disintegrating tablets containing croscaremellose sodium and Disintequick MCC-25 Int J Pharm 2016;501:87-95 18 ... NHÂN QUẢ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN DẬP TRỰC TIẾP ĐỖ TRỌNG – DÀNH DÀNH Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu: Viên nén chứa cao khô sấy phun Đỗ trọng Dành dành bào chế phương pháp dập trực tiếp. .. MINH BÁO CÁO TĨM TẮT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN NHÂN QUẢ VÀ TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN DẬP TRỰC TIẾP ĐỖ TRỌNG – DÀNH DÀNH Mã số: Chủ nhiệm đề tài Nguyễn... mòn viên nén EG tối ưu 1,8 %; 11,7 phút; 61,4 N 0,5% Kết luận kiến nghị: Đây nghiên cứu ghi nhận mối liên quan nhân tối ưu hóa cơng thức viên nén EG Cao khơ sấy phun Đỗ trọng Dành dành dập viên