Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd và nhôm phosphat bào chế hai thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel thay thế sản phẩm nhập ngoại

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ - PHẠM THỊ HỒNG NGỌC NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ BA NGUYÊN LIỆU MAGNESI HYDROXYD, NHÔM HYDROXYD VÀ NHÔM PHOSPHAT- BÀO CHẾ HAI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU DẠ DÀY DẠNG GEL THAY THẾ SẢN PHẨM NHẬP NGOẠI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ PHẠM THỊ HỒNG NGỌC NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ BA NGUYÊN LIỆU MAGIE HYDROXYD, NHÔM HYDROXYD VÀ NHÔM PHOSPHAT- BÀO CHẾ HAI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU DẠ DÀY DẠNG GEL THAY THẾ SẢN PHẨM NHẬP NGOẠI Ngành: Công nghệ Dược phẩm & Bào chế thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS LÊ MINH TRÍ PGS TS TRẦN THÀNH ĐẠO Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Phạm Thị Hồng Ngọc Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học ii Luâ ̣n văn tốt nghiêp̣ Tha ̣c si ̃ dươ ̣c học- Khóa: 2016 – 2018 Ngành: Cơng nghệ dược phẩm bào chế thuốc MS: 8720202 Tên đề tài: “Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd, nhôm phosphat- bào chế hai thuốc điều trị đau dày dạng gel thay sản phẩm nhập ngoại” Phạm Thị Hồng Ngọc Giảng viên hướng dẫn: PGS.TS Lê Minh Trí PGS.TS Trần Thành Đạo Mở đầu đặt vấn đề Các thuốc dạng gel chứa thành phần bao vết loét (dưới dạng hỗn dịch gel) có tác dụng kháng acid (antacid) tốt Các sản phẩm antacid thị trường chủ yếu sản phẩm nhập ngoại, giá thành cao Các công ty dược phẩm nước sản xuất antacid phải nhập nguyên liệu dạng gel ướt với giá thành cao, chưa ổn định, cơng ty nhập ngun liệu Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu Nguyên liệu: gel ướt AlPO4 20%, Al(OH)3 13% Mg(OH)2 30% Hỗn dịch thành phẩm: hỗn dịch gel dạng gói 20 g chứa nhơm phosphat hỗn dịch dạng gói 10 g chứa nhôm hydroxyd, magie hydroxyd simethicon Phương pháp nghiên cứu Các nguyên liệu điều chế kiểm định tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn EP 8.0, USP 40 Theo dõi độ ổn định nguyên liệu (bảo quản nguyên liệu điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện bảo quản dài hạn) Xây dựng công thức, điều chế hỗn dịch thành phẩm sử dụng nguyên liệu điều chế được, chọn lựa thành phần tá dược hỗn dịch với nồng độ phù hợp Xây dựng tiêu chuẩn sở cho thành phẩm kiểm nghiệm chất lượng thành phẩm theo tiêu chuẩn sở Theo dõi độ ổn định thành phẩm (trong điều kiện bảo quản dài hạn) Kết Đề tài điều chế ba nguyên liệu dạng gel ướt: AlPO4 20% (từ AlCl3.6H2O Na3PO4.12H2O) đạt EP 8.0, Al(OH)3 13% (từ AlCl3.6H2O Na2CO3) đạt USP 40, Mg(OH)2 30% (từ MgSO4.7H2O NaOH) đạt USP 40 Các nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm Theo dõi độ ổn định nguyên liệu: điều kiện lão hóa cấp tốc (6 tháng) điều kiện bảo quản dài hạn (9 tháng) Kết quả: sau thời gian bảo quản nguyên liệu ổn định Đã điều chế thành công hai thành phẩm hỗn dịch gel, xây dựng tiêu chuẩn sở, kiểm định thành phẩm đạt tiêu chuẩn sở Theo dõi độ ổn định thành phẩm: hỗn dịch gel theo dõi điều kiện bảo quản dài hạn (9 tháng) Sau thời gian bảo quản, thành phẩm ổn định Kết luận Đề tài điều chế ba nguyên liệu dạng gel ướt: AlPO4 20% với hiệu suất 95% đạt tiêu chuẩn EP 8.0, Al(OH)3 13% với hiệu suất 90%, đạt tiêu chuẩn USP 40, Mg(OH)2 30% với hiệu suất 92%, đạt tiêu chuẩn USP 40 Đã điều chế hai thành phẩm hỗn dịch gel đạt tiêu chuẩn sở Từ khóa: AlPO4 20%, Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30%, hỗn dịch gel Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học iii Final assay for the Master degree of BS Pharm – Academic course: 2016 – 2018 Specialty: Pharmaceutical Technology and Pharmaceutics Specialty Code: 8720202 Title: “Study on preparation method of wet gel magnesium hydroxide, aluminium hydroxide and aluminium phosphate – Preparation of two gel products for stomach pain replaces imported products” by Phạm Thị Hồng Ngọc Supervisor: Assoc Prof Dr Lê Minh Trí Assoc Prof Dr Trần Thành Đạo Introduction Among drugs are used for treatment stomach pain, anctacid (contain gel components) as gel suspension, has good effect In Vietnam, antacid products are imported with large quantity every year and have been sold with high price to patients Domestic pharmaceutical companies have to import wet gel materials with high price, unstable and there’s only a few companies import Materials and methods Research subject Ingredients: wet gel AlPO4 20%, Al(OH)3 13% and Mg(OH)2 30% Oral suspension: 20 g sachet contains aluminium phosphate and 10 g sachet contains aluminium hydroxide, magnesium hydroxide and simethicone Research Method Preparation and quality testing of: aluminium phosphate grade EP 8.0, aluminium hydroxide grade USP 40, magnesium hydroxide grade USP 40 Stability testing for ingredients (real-time stability testing and accelerated stability testing) Preparation two gel suspensions with composition: self- produced ingredients (grade EP 8.0, USP 40), excipients with suitable concentration Establishment in-house standard for gel suspensions and testing quality according to inhouse standard Stability testing for suspensions (real-time stability testing) Results and discussion Prepared AlPO4 gel 20% (from AlCl3.6H2O and Na3PO4.12H2O) grade: EP 8.0, Al(OH)3 gel 13% (from AlCl3.6H2O and Na2CO3) grade USP 40, Mg(OH)2 paste 30% (from MgSO4.7H2O and NaOH) grade USP 40 Materials are cheap, easy to find Stability testing for ingredients: accelerated testing (6 months) and real-time testing (9 months) After storage time, ingredients were stable Established formulation of two gel suspensions with composition: self-prepared ingredients, excipients with suitable concentration Prepared two gel suspensions, estabished in-house standard for gel suspensions Stability testing for gel suspensions according to in-house standard Testing stability of gel suspensions for long-term storage (9 months) After storage time, products were stable Conclusion Prepared three wet gel ingredients: AlPO4 20% with efficiency 95% - grade EP 8.0, Al(OH)3 13% with efficiency 90% - grade USP 40, Mg(OH)2 30% with efficiency 92% grade USP 40 Prepared two gel suspensions, grade in-house standard Keyword: AlPO4 20%, Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30%, gel suspension Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học iv MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan i Tóm tắt ii MỤC LỤC iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii DANH MỤC CÁC HÌNH viii DANH MỤC CÁC BẢNG ix MỞ ĐẦU .1 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG 1.1.1 Bệnh lý đau dày .3 1.1.2 Điều trị bệnh đau dày 1.2 ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC KHÁNG ACID 1.3 KHÁI NIỆM VỀ KHẢ NĂNG TRUNG HÒA ACID .5 1.4 TỔNG QUAN VỀ NGUYÊN LIỆU 1.4.1 Nhôm phosphat 1.4.2 Nhôm hydroxyd 1.4.3 Magie hydroxyd 1.4.4 Simethicon [35], [20] .10 1.5 ĐẶC ĐIỂM VÀ THÀNH PHẦN CỦA HỖN DỊCH .11 1.6 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA HỖN DỊCH GEL .12 1.7 TÁ DƯỢC TREO DÙNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG 13 1.8 CHẤT BẢO QUẢN SỬ DỤNG TRONG HỖN DỊCH UỐNG .18 1.9 CÁC PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ HỖN DỊCH UỐNG .20 1.9.1 Phương pháp phân tán [6], [12], [34], [38] 20 1.9.2 Phương pháp ngưng kết [6], [12], [34], [38] 20 1.10 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ ỔN ĐỊNH HỖN DỊCH .21 1.11 KHÁI NIỆM VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC [18] 22 Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học v 1.12 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGỒI NƯỚC 23 Chương NGUYÊN VẬT LIỆU, MÁY MÓC, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .25 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, MÁY MÓC .25 2.1.1 Hoá chất, thuốc thử 25 2.1.2 Máy móc - thiết bị 26 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU 29 2.2.1 Nghiên cứu điều chế nhôm phosphat 20% .29 2.2.2 Nghiên cứu điều chế nhôm hydroxyd 13% 35 2.2.3 Nghiên cứu điều chế magie hydroxyd 30% .41 2.2.4 Nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu [18] 45 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM 46 2.3.1 Nghiên cứu bào chế hỗn dịch gói 20 g chứa AlPO4 gel 65% 46 2.3.2 Nghiên cứu quy trình bào chế hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% simethicon .52 2.3.3 Kiểm soát chất lượng hỗn dịch thuốc [6], [12], [38] 59 2.3.4 Theo dõi độ ổn định hỗn dịch thuốc [18] 60 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .61 3.1 KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU .61 3.1.1 Kết điều chế nguyên liệu nhôm phosphat 20% 61 3.1.2 Kết điều chế nguyên liệu nhôm hydroxyd 13% 65 3.1.3 Kết điều chế nguyên liệu magie hydroxyd 30% 69 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM 74 3.2.1 Kết quy trình bào chế thành phẩm gói 20g chứa nhôm phosphat gel 65% .74 3.2.2 Kết quy trình bào chế thành phẩm hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% simethicon 80 3.3 THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NGUYÊN LIỆU – CHẾ PHẨM .87 3.3.1 Theo dõi độ ổn định nguyên liệu .87 3.3.2 Theo dõi độ ổn định thành phẩm .97 Chương BÀN LUẬN 99 Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học vi 4.1 QUÁ TRÌNH ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU 99 4.2 QUÁ TRÌNH ĐIỀU CHẾ THÀNH PHẨM 101 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .104 TÀI LIỆU THAM KHẢO I PHỤ LỤC IV Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học vii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ tắt Chữ nguyên DĐVN Dược điển Việt Nam B.P British Pharmacopeia E.P European Pharmacopeia USP U.S Pharmacopeia TCCS In-house standard/ Tiêu chuẩn sở ANC Acid neutreulizing capacity/ Khả trung hịa acid kl/tt Khối lượng/thể tích kl/kl Khối lượng/khối lượng dd dung dịch NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug PPI Proton pump inhibitor TT Thuốc thử CĐ Chuẩn độ Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học viii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Sơ đồ điều chế AlPO4 20% quy mơ labo 29 Hình 2.2 Sơ đồ điều chế AlPO4 20% quy mô pilot 31 Hình 2.3 Sơ đồ điều chế Al(OH)3 13% quy mô labo .36 Hình 2.4 Sơ đồ điều chế Al(OH)3 13% quy mô pilot 38 Hình 2.5 Sơ đồ điều chế Mg(OH)2 30% quy mơ labo .41 Hình 2.6 Sơ đồ điều chế Mg(OH)2 30% quy mô pilot .42 Hình 2.7 Sơ đồ điều chế hỗn dịch gói 20 g chứa nhơm phosphat gel 47 Hình 2.8 Nhớt kế Oswald 49 Hình 2.9 Sơ đồ điều chế hỗn dịch gói 10 g chứa (Al(OH)3, Mg(OH)2 simethicon 53 Hình 3.1 Sự thay đổi hàm lượng AlPO4 điều kiện lão hóa cấp tốc/ tháng 89 Hình 3.2 Sự thay đổi hàm lượng Al(OH)3 điều kiện lão hóa cấp tốc/ tháng 92 Hình 3.3 Sự thay đổi hàm lượng Mg(OH)2 điều kiện lão hóa cấp tốc/ tháng 95 Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 103 Các ngun liệu đóng bảo quản thùng dung tích lớn (20-50 kg) nên khó để khuấy cân (phải làm hết lượng nguyên liệu thùng) Theo dõi độ ổn định Cần theo dõi độ ổn định chế phẩm (các tiêu chất lượng theo TCCS) điều kiện lão hóa cấp tốc (xác định hạn dùng chế phẩm) Theo dõi độ ổn định điều kiện dài hạn (các tiêu chất lượng theo TCCS) nhiệt độ thường theo hạn dùng đề nghị Từ kết thực nghiệm, chế phẩm chấp nhận ổn định khoảng tháng tiến hành theo dõi điều kiện bảo quản dài hạn do: • Khơng có thay đổi tính chất vật lý, hóa học, sinh học • Chế phẩm đáp ứng yêu cầu tiêu chuẩn Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 104 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ KẾT LUẬN Trong thời gian ngắn, đề tài thực mục tiêu: Đã nghiên cứu qui trình điều chế sản xuất gel AlPO4 20% từ nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm nước AlCl3 Na3PO4 với qui trình đơn giản Sản phẩm gel AlPO4 20% đạt tiêu chuẩn EP 8.0 dạng gel ướt Sản phẩm thích hợp để điều chế thành phẩm nhờ kích thước tiểu phân nhỏ, tốc độ lắng thấp Đã nghiên cứu qui trình điều chế sản xuất gel ướt nhôm hydroxyd 13% từ nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm nước AlCl3 Na2C03 với qui trình đơn giản Sản phẩm nhơm hydroxyd 13% đạt tiêu chuẩn USP 40, dạng gel ướt, sản phẩm thích hợp để điều chế thành phẩm nhờ kích thước tiểu phân nhỏ, tốc độ lắng thấp Đã nghiên cứu qui trình điều chế sản xuất magie hydroxyd 30% từ nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm nước MgSO4 NaOH với qui trình đơn giản Sản phẩm magie hydroxyd paste 30% đạt tiêu chuẩn USP 40, sản phẩm thích hợp để điều chế thành phẩm nhờ kích thước tiểu phân nhỏ, tốc độ lắng thấp Đã nghiên cứu điều chế thành phẩm hỗn dịch gói 20 g chứa nhơm phosphat 65%, sử dụng Vivapur (VIVAPUR® MCG 811 P) làm tá dược treo với nồng độ 0,1%, chất bảo quản sử dụng Nipagin nồng độ 0,1%, tìm qui trình pha chế thích hợp áp dụng triển khai sản xuất lớn tương lai tiêu chuẩn hoá sản phẩm Đã nghiên cứu điều chế thành phẩm hỗn dịch gói 10 g chứa nhơm hydroxyd, magie hydroxyd simethicon- sử dụng Vivapur (VIVAPUR® MCG 811 P) làm tá dược treo với nồng độ 0,5%, chất bảo quản sử dụng Nipagin nồng độ 0,1% Đã tìm qui trình pha chế thích hợp áp dụng triển khai sản xuất lớn tương lai tiêu chuẩn hoá sản phẩm Các sản phẩm triển khai sản xuất với hi vọng có giá thành nửa sản phẩm ngoại nhập, có tác dụng tốt, phù hợp với điều kiện kinh tế người Việt Nam Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 105 Đã tiêu chuẩn hoá chế phẩm nghiên cứu theo TCCS, kết cho thấy tất tiêu quan trọng khả trung hoà acid, hàm lượng hoạt chất đạt yêu cầu Các chế phẩm hồn tồn khơng có mầm vi sinh vật vi khuẩn hiếu khí, nấm mốc E coli Đã nghiên cứu độ ổn định nguyên liệu điều chế điều kiện lão hóa cấp tốc điều kiện bảo quản dài hạn khoảng tháng Kết cho thấy bảo quản điều kiện thử nghiệm dài hạn không làm thay đổi kết định lượng ngun liệu, khơng nhận thấy có biến đổi đáng kể độ ổn định vật lý hóa học Dữ liệu độ ổn định thu sau tháng điều kiện bảo quản: 30 oC ± oC, độ ẩm 75% ± 5% cho thấy nguyên liệu đạt chất lượng theo tiêu chuẩn EP 8,0, USP 40 Hạn sử dụng đề nghị nguyên liệu: năm Đã nghiên cứu độ ổn định hỗn dịch thành phẩm khoảng tháng, kết cho thấy độ ổn định mặt thể chất không tách lớp, hàm lượng hoạt chất khả trung hoà acid, đạt yêu cầu đề ĐỂ NGHỊ Quá trình sản xuất nguyên liệu Tiếp tục nghiên cứu phương pháp rửa ion Cl- để rút ngắn thời gian tinh chế tiết kiệm nước cất hay nước RO nhằm giảm giá thành sản xuất Với nguyên liệu điều chế (theo tiêu chuẩn EP 8.0, USP 40), dù hàm lượng nguyên liệu giảm sau khoảng thời gian theo dõi- sản phẩm vô phương pháp định lượng hoạt chất Complexon- đề nghị tiếp tục theo dõi điều kiện thường nhiệt độ phòng đủ 24 tháng theo dõi tiếp cảm quan màu sắc, biến đổi mùi vị nguyên liệu để hoàn chỉnh hơn, ổn định triển khai sản xuất Nên thêm chất bảo quản vào nguyên liệu thời gian bảo quản lâu dài làm nguyên liệu dễ nhiễm nấm mốc, vi khuẩn Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 106 Quá trình điều chế thành phẩm Khi tiến hành sản xuất quy mô lớn, đề nghị nhà sản xuất cung cấp lượng nguyên liệu theo mẻ sản xuất để lấy hết lượng nguyên liệu tham gia, giúp đảm bảo nồng độ nguyên liệu tham gia Nếu có thời gian xin tiến hành thử nghiệm lão hóa cấp tốc để xác định hạn dùng hỗn dịch điều chế được, sau thử độ ổn định điều kiện dài hạn theo hạn dùng đề nghị Nếu có thời gian xin tiếp tục nghiên cứu so sánh độ nhớt chế phẩm nghiên cứu so với chế phẩm có nồng độ, so sánh khả trung hoà acid chế phẩm nghiên cứu với chế phẩm thị trường (Phosphalugel, Almasane Stada ), để xử lí kết phương pháp thống kê nhằm có kết luận thuyết phục Do trình độ cịn nhiều hạn chế lĩnh vực nghiên cứu triển khai sản xuất thời gian, kinh phí giới hạn, chắn đề tài cịn nhiều thiếu sót Kính mong Thầy Cơ anh chị đồng nghiệp góp ý để đề tài hoàn chỉnh Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM I TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt [1] Bộ môn dược lâm sàng (1999), Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược khoa Hà Nội, NXB Y học, tr.313 [2] Bộ môn dược lâm sàng (2001), Dược lâm sàng điều trị, Trường Đại học Dược khoa Hà Nội, NXB Y học, tr.263 [3] Bộ môn nội (2001), Bệnh học nội khoa, Trường Đại học Y Hà Nội, NXB Y học, tập 2, tr.209 [4] Đại học Y khoa Ha Nội (1999), Dược lý học, NXB Y khoa, tr.400-406 [5] Dược điển Việt Nam V (2018), tr PL-164-166 [6] Lê Quang Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2010), Bào chế sinh dược học, Nhà xuất Y học, tr 32-48 [7] Lê Uyên Như (2005), Điều chế gel nhơm phosphat 20% tiêu chuẩn hóa chế phẩm, Luận văn cao học khóa 2003-2005, tr 52, 58 [8] Nguyễn Vĩnh Linh (2003), Nghiên cứu sản xuất tiêu chuẩn hoá hỗn dịch uống Calci-Vitaminin, Luận văn cao học khoá 2001-2003, tr.12 [9] Phạm Thị Xuân Hương (2006), Điều chế tiêu chuẩn hóa hỗn dịch có ba thành phần Al(OH)3, Mg(OH)2, simethicon, Luận văn cao học khóa 2004-2006, tr 41 [10] Phạm Thiệp Vũ Ngọc Thuý (2004), Thuốc biệt dược cách sử dụng thuốc, NXB Y học, tái lần thứ 13, tr.738 [11] Trần Thị Thu Hằng (1996), Dược lực học, NXB Y học, Tái lần thứ 2, tr.381 [12] Võ Xuân Minh, Phạm Ngọc Bùng (2006), Kĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, tr 273-286 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM II Tài liệu tham khảo tiếng nước [13] Ansel C., Allen L.V., Popovich N.G Eighth edition “Disperse systems” Pharmaceutical Dosage Forms & Drug Delivery Systems, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005, Page 387-389, 398 [14] American society of Health-System Pharmacists (1998), AHFS 98 drug information, US of America, pp 2374 [15] A.V.Kasture et S.G.Wadodkar, Pharmaceutical chemistry- I, 2015, pp 8.3- 8.4, pp 8.4-8.5 [16] Arthur H.Kibbe, Handbook of pharmaceutical expicients (2012), seventh edition, pp 126-130, 140-144, 144-146, 500-504, 679-682, 708-709, 776-779 [17] Aryeh Hurwitz, Antacid Therapy and Drug Kinetics, Clinical Pharmacokinetics, August 1977, Volume 2, Issue 4, pp 269–280 [18] Asean guidline on stability of drug product (2005), pp 3-7 [19] Aulton M.E., Second edition, “Suspension” PharmaceuticsThe Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, Edinburgh 2002, pp 84-86, 273 [20] Azpiroz F., Serra J., Treatment of Excessive Intestinal Gas, Curr Treat Options Gastroenterol, 2004 Aug; 7(4), pp 299-305 [21] Chen M.Y et al, “Gastritis: classification, pathology, and radiology”, Southern Medical Journal, Feb 2001; 94(2), pp 184-189 [22] Cooper & Gun, Sixth edition, “Dispersed system” Tutorial Pharmacy, pp 75-78 [23] Daniel C Sadowski, Drug Interactions with Antacids, Drug Safety, December 1994, Volume 11, Issue 6, pp 395–407 [24] Drake D, Hollander D “Neutralizing capacity and cost effectiveness of antacids”, Ann Intern Med, 1981; 109, pp 215–7 [25] European Pharmacopeia 8.0 (2016), pp 1522 [26] Green FW, Norton RA et Kaplan MM., “Pharmacology and clinical use of antacids”, Am J Hosp Pharm, 1975; 32, pp 425–9 [27] Herbert A Lieberman et al, Pharmaceutical dosage forms, Disperse Systems, Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM III Vol.2, New York : M Dekker, 1996 [28] J.M.Holbert, A study of antacid buffers: I The time factor in neutralization of gastric acidity, Journal of the American Pharmaceutical Association (Scientific ed.), Volume 36, Issue 5, May 1947, pp 149-151 [29] Maton PN and Burton ME, “Antacids revisited, a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use”, Drugs, 1999; 57(6), pp 855-70 [30] Merck Index (1996), Merk company, 12th edition, pp.371, 1877, 4889, 6120 [31] Morton I Grossman, Duration of action of antacids, The American Journal of Digestive Diseases, October 1956, Volume 1, Issue 10, pp 453-454 [32] R Gugler, Hubert Allgayer, “Effects of Antacids on the Clinical Pharmacokinetics of Drugs”, Clinical Pharmacokinetics, 1990, Vol 18, Issue 3, pp 210-219 [33] Remington’s Pharmaceutical sciences (1990), Mark publishing company, 18th editing, Vol I pp 774-799, Vol II, pp 1538 -1542 [34] Remington, Twentieth edition, “Colloidal Dispersions” The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2000, pp 298-307 [35] Rémy Meier et Michael Steuerwald, Review of the Therapeutic Use of Simethicone in Gastroenterology, Schweiz Zschr, GanzheitsMedizin, 2007;19(7/8), pp 380-387 [36] Pradyot Patnaik, Handbook of Inorganic Chemicals, McGraw-Hill, 2002, pp 13-14, 525-527 [37] Sean C Sweetman, “Martindale: The complete drug reference” (2005), Published by the Pharmaceutical Press, thirty-fourth edition, pp 1250-1 [38] Subramanyam C.V.S., Second edition, “Suspensions” Text Book of Physical Pharamaceutics, PageNo 374-387 [39] U.S.Pharmacopeia 40 (2017), pp 2682, pp 2684, pp 4944 Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM IV PHỤ LỤC Phụ lục TIÊU CHUẨN NGUYÊN LIỆU NHÔM PHOSPHAT 20%: EP 8.0 STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Thực tế không tan nước, Độ tan ethanol methylen clorid Tan dung dịch acid lỗng Định tính Nhơm phosphat pH 6-8 Peroxyd Không 150 ppm Clorid Không 500 ppm Phosphat tan Không 0,5% Sulfat Không 0,2% Nhôm tan Không 50 ppm Arsen Không ppm 10 Kim loại nặng Không 10 ppm 11 Khả trung hòa acid 2,0 - 2,5 12 Cắn sau nung Phải đạt từ 19 - 23% 13 Định lượng 19 - 21% - Tổng số vi khuẩn hiếu khí: ≤ 1000 CFU/g 14 Giới hạn nhiễm khuẩn - Tổng số nấm mốc: ≤ 100 CFU/g - Escherichia coli: Khơng có - Vi khuẩn gram (-): Khơng có Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM V Phụ lục TIÊU CHUẨN NGUYÊN LIỆU NHÔM HYDROXYD 13%: USP 40 STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Tính chất Dạng gel mịn, màu trắng, mùi đặc trưng Định tính Nhơm hydroxyd Khả trung hịa Khơng 65% pH 5,5 - 8,0 Giới hạn clorid Không 4,7% Giới hạn sulfat Không 0,8% Giới hạn arsen Không 10 ppm Giới hạn kim loại nặng Không 83 ppm Định lượng nhôm 11,7 - 14,3 % Al(OH)3 hydroxyd 10 Giới hạn nhiểm khuẩn - Tổng số vi khuẩn hiếu khí: ≤ 100 cfu/ml - Escherichia coli : Khơng có Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM VI Phụ lục TIÊU CHUẨN NGUYÊN LIỆU MAGIE HYDROXYD 30%: USP 40 STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Tính chất Dạng paste mịn, màu trắng sữa Định tính Magie hydroxyd Chất kiềm tan Thể tích acid sulfuric 0,1 N khơng q ml Giới hạn muối hịa tan Khơng q 12 mg Giới hạn chì Carbonat Không 1,5 ppm chất Theo USP 40 không tan acid Giới hạn calci Không 1,5 % Kim loại nặng Không ppm Định lượng magie 93,0 - 107,0% Mg(OH)2 so với hàm lượng hydroxyd 10 ghi nhãn Giới hạn nhiễm khuẩn - Tổng số vi khuẩn hiếu khí: ≤ 400 CFU/g - Escherichia coli: Khơng có Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM VII Phụ lục TIÊU CHUẨN CƠ SỞ THÀNH PHẨM HỖN DỊCH GĨI 20 G CHỨA NHƠM PHOSPHAT GEL 65% STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Tính chất Gel màu trắng đục, thể chất giống sữa, vị ngọt, mùi thơm, để lâu tách lớp, lớp nước có màu vàng khơng màu Định tính phản ứng đặc trưng ion nhơm, ion phosphat Vật lạ khơng có vật lạ, bụi Đồng KL 20 g + 10% pH - (khi pha loãng chế phẩm với đồng lượng nước khơng có carbon dioxyd) Định lượng 100 g thành phẩm phải chứa: 11,14-13,62 g nhôm phosphat Vi khuẩn hiếu khí Nấm mốc, < 1000 khuẩn lạc / g chế phẩm nấm < 100 / g chế phẩm men Escherichia coli Khơng có Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM VIII Phụ lục TIÊU CHUẨN CƠ SỞ THÀNH PHẨM HỖN DỊCH GĨI 10 G CHỨA NHƠM HYDROXYD 13%, MAGIE HYDROXYD 30% VÀ SIMETHICON STT Chỉ tiêu Cảm quan Tiêu chuẩn Dạng gel màu trắng đục, thể chất giống sữa, mùi thơm, vị Định tính phản ứng đặc trưng nhôm, magie Simethicon : quang phổ hấp thu IR KLTB gói 9,0-11,0 g Đồng KL 10 g + 10% pH 7,0 - 9,0 Khả trung hoà acid ≥ 400 ml dung dịch HCl 0,1 N cho gói 10 g Hàm lượng Al(OH)3 405 mg – 495 mg Hàm lượng Mg(OH)2 720 mg - 880 mg Hàm lượng simethicon 72 mg - 88 mg 10 Vi khuẩn hiếu khí < 100 khuẩn lạc / ml chế phẩm 11 Nấm mốc, nấm men < 100 / g chế phẩm 12 Escherichia coli Khơng có Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM IX Phụ lục PHIẾU KIỂM NGHIỆM NHÔM PHOSPHAT 20% Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM X Phụ lục PHIẾU KIỂM NGHIỆM NHÔM HYDROXYD 13% Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM XI Phụ lục PHIẾU KIỂM NGHIỆM MAGIE HYDROXYD 30% Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ dược học Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... phẩm bào chế thuốc MS: 8720202 Tên đề tài: ? ?Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd, nhôm phosphat- bào chế hai thuốc điều trị đau dày dạng gel thay sản phẩm nhập ngoại? ??... đau dày dạng gel nhằm thay sản phẩm nhập ngoại vấn đề cần thiết 2 Đề tài ? ?Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu nhôm phosphat, nhôm hydroxyd, magie hydroxyd bào chế hai thuốc trị đau dày dạng gel. .. gel thay thuốc nhập ngoại? ?? thực nhằm mục tiêu sau: Mục tiêu tổng quát: Nghiên cứu điều chế ba nguyên liệu hai thuốc điều trị đau dày dạng gel đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ (USP 40) thay sản phẩm nhập