KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (dược LIỆU và dược cổ TRUYỀN) xây dựng mô hình toán học dự đoán khả năng thẩm thấu qua da dựa trên cấu trúc phân tử

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: XÂY DỰNG MƠ HÌNH TỐN HỌC DỰ ĐỐN KHẢ NĂNG THẨM THẤU QUA DA DỰA TRÊN CẤU TRÚC PHÂN TỬ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: Người hướng dẫn: Hà Nội - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám đốc Đại học Quốc Gia Hà Nội, phòng ban cho phép em thực khóa luận tốt nghiệp Em xin cảm ơn thầy giáo, cô giáo khoa Y Dược Đại học Quốc Gia Hà Nội truyền đạt cho em kiến thức, kĩ để trở thành dược sĩ Bằng lòng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu HƯờng (Bộ môn Dược liệu – Khoa Y dược Đại học Quốc Gia Hà Nội), người dìu dắt em vào đường nghiên cứu khoa học; tận tình bảo, truyền đạt kinh nghiệm nghiên cứu, kinh nghiệm sống cho em; khơng quản ngại khó khăn, dồn tâm huyết, sức lực để luyện, rèn giũa cho em kĩ đạo đức nghiên cứu dù em nhiều thiếu sót, nhiều lần vấp ngã Cơ gương sáng cho hệ học trò chúng em học tập Cuối cùng, xin cảm ơn bố mẹ sinh thành, nuôi dạy nên người; cảm ơn mẹ đáng kính ln bên con, ủng hộ con; cảm ơn chị gái bạn bè dõi theo em chặng đường Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh Viên DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên Tiếng Anh ANN Artificial Networks Tên Tiếng Việt Neural Mạng nơ-ron nhân tạo CSDL IVRT Cơ sở liệu In vitro release testing Thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro Kow Hệ số phân chia octanolnước Kp Hệ số thẩm thấu qua da LSEs Living skin equivalent Mơ hình tương đương models với da người sống MLR Multiple Regression OD Outside diameter PCA Principal Analysis PDMS Polydimethylsiloxan Linear Phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến Đường kính ngồi Component Phân tích thành phần Q Hệ số tương quan chéo Q2 Q ext QSAR R2 Hệ số xác định cho tập kiểm tra Quantitative Structure – Tương quan định lượng Activity Relationship cấu trúc – tác dụng Hệ số xác định Te Test set Tập kiểm tra Tr Training set Tập huấn luyện TSPT Tham số phân tử DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận Hình 1.2 Cấu tạo gồm hai phần thiết bị Franz Hình 2.1 Các bước xây dựng mơ hình QSAR 20 Hình 3.1 Miền ứng dụng mơ hình QSAR chất 26 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thuật tốn tính hệ số thấm (Kp) công bố Flynn (1990) 10 Bảng 1.2 Các nghiên cứu khả thẩm thấu qua da hợp chất công bố sau 1990 11 Bảng 2.1 Giá trị log Kp hợp chất xây dựng mơ hình QSAR 18 Bảng 3.1 Thơng số thống kê mơ hình QSAR log Kp .24 MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz 1.1.1 Vai trò thiết bị Franz thí nghiệm đo khả thẩm thấu qua da 1.1.2 Cấu tạo thiết bị Franz 1.1.3 Cách hoạt động thiết bị Franz 1.2 Tính thấm qua da 1.2.1 Khó khăn nghiên cứu khả thẩm thấu qua da 1.2.2 Các phương pháp đánh giá khả thẩm thấu chất hóa học qua da 1.2.3 Mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng (QSAR) khả thẩm thấu qua da 1.2.4.Quá trình phát triển QSAR nghiên cứu tính thấm qua da 1.3 Tổng quan mối quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng hợp chất (QSAR) .11 1.3.1 Khái niệm nguyên lý chung QSAR .11 1.3.2 Xây dựng đánh giá mơ hình QSAR 13 CHƯƠNG - NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên liệu 18 2.1.1 Cơ sở liệu 18 2.1.2 Phần mềm sử dụng 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Tính tốn tham số mơ tả phân tử 19 2.2.2 Phân chia tập huấn luyện / Tập kiểm tra 20 2.2.3 Xây dựng mơ hình QSAR 20 2.2.4 Đánh giá mơ hình .22 CHƯƠNG – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .23 3.1 Kết 23 3.1.1 Mơ hình toán học thu 23 3.1.2 Đánh giá mơ hình .24 3.1.3 Đánh giá mơ hình theo tiêu chí OECD .25 3.2 Bàn luận 27 3.2.1 Về phương pháp 27 3.2.2 Về kết thu 28 3.2.3 So sánh với mơ hình khác giới 30 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .31 TÀI LIỆU THAM KHẢO 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Da quan có diện tích lớn thể người (bao phủ 1,52 2,3m diện tích bề mặt chiếm khoảng 16% trọng lượng thể) Nó có cấu tạo phức tạp nhiều lớp, bao gồm: biểu bì, bì lớp mỡ da thành phần phụ (lơng, móng, tuyến bã, tuyến mồ hơi) hình thành hệ da Da người đóng vai trị lớp bảo vệ thể khỏi mơi trường xung quanh, với chức điều chỉnh xâm nhập chất lạ vào thể Vai trò hàng rào bảo vệ da thu hút quan tâm lớn giới khoa học thơng qua đó, nhà khoa học phát triển nhiều nghiên cứu có tính ứng dụng cao [14] Khả thẩm thấu hợp chất qua da khai thác từ lâu trước đây, ví dụ phát triển thuốc bơi ngồi da, miếng dán ngồi da Ngồi ra, tính thấm qua da dự đốn độc tính có hố chất hay mỹ phẩm tiếp xúc với da người Để hỗ trợ cho việc phát triển thuốc dùng da nghiên cứu độc chất mỹ phẩm, nhiều mơ hình da người đề xuất, mơ hình thiết bị Franz sử dụng phổ biến Tuy nhiên mơ hình triển khai khơng đơn giản, địi hỏi tốn thời gian chi phí hố chất máy móc Do từ thập kỷ qua, giới khoa học sử dụng cơng cụ tính tốn để dự đốn độ hấp thu qua da hoá chất Một cách tiếp cận khai thác nhiều sử dụng mơ hình liên quan định lượng cấu trúc hố học với độ thẩm thấu qua da Các mơ hình tốn học biểu diễn quan hệ định lượng cấu trúc-tác dụng QSAR (Quantitative structure-activity relationship) giải pháp ứng dụng hiệu để giải vấn đề Qua đó, mục tiêu chung nghiên cứu “Xây dựng mơ hình tốn học dự đốn khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử” Với mục tiêu cụ thể: Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đốn khả thẩm thấu qua da thơng qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình tìm theo tiêu chí tố chức Hợp tác Phát triền Kinh tế giới (OECD) CHƯƠNG - TỔNG QUAN 1.1 Thiết bị Franz 1.1.1 Vai trò thiết bị Franz thí nghiệm đo khả thẩm thấu qua da Thử nghiệm đo lường giải phóng thuốc từ dạng thuốc cho điều để phát triển sản phẩm thuốc Xác định cụ thể kỹ thuật sử dụng dạng liều lượng đường phân phối mong muốn thuốc Đối với dạng thuốc rắn, thử nghiệm độ tan thuốc sử dụng 50 năm qua Gần đây, sản phẩm thuốc bán rắn, thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro (IVRT) phương tiện để đánh giá tính giải phóng thuốc Tỷ lệ giải phóng in vitro phản ánh hiệu kết hợp số thơng số vật lý hóa học, bao gồm độ hịa tan kích thước hạt đặc tính lưu biến dạng liều [18] Phương pháp IVRT phổ biến sử dụng thiết kế buồng mở hệ thống thiết bị khuếch tán Franz sử dụng với màng tổng hợp, cấu trúc mô mẫu sinh học, chẳng hạn da người [18] Hình 1.1 Thiết bị Franz chi tiết phận CH3 H3C 14 0,017 HO CH3 O O OH 15 0,0059894 Cl NH Cl O 16 0,01029583 OH CH3 O CH3 CH3 O 17 O O 0,00724 HO N CH3 18 0,0000418 O O OH OOH 19 0,03752869 CH3 OO 20 0,00345666 N 21 H3C NH OH H3C 0,006 HO3C 22 0,00005 N O O H3C NO 23 0,00013 CH3N N CH3 OH OH OHOH H3C 24 H3C O O OH O 0,00000238 OH O OH OH OH HO CH3 O HO O HO O H3C O HO 25 CH3 0,000013 O OH O H3C H3C O O 26 0,00218460 N H3C N CH3 Cl O – + 27 0,01102994 O O N+ – O O N O O N+ – O O O N CH3 28 0,0108 29 0,00331333 N HO CH3 OH 30 0,03165 31 0,00143333 32 0,00072775 33 0,000501 34 0,06 35 0,0797 36 0,00266666 37 0,06 38 0,01874 39 0,006 OH H3C HO CH3 H3 C HO OH CH3 OH H3C H3 C OH HO CH3 H3C OH H3C OH OH H3C CH3 OO 40 0,01312370 OH 41 0,02845809 OH Cl 42 0,0601 Cl OH OH 43 0,03611 Br OH 44 0,00564 O – N + O CH3 45 0,0175 OH – O 46 O N+ 0,0283 OH CH3 47 0,0157 HO CH3 CH3 48 0,036 OH Cl 49 0,0594 HO Cl Cl CH3 50 0,059 Cl H3C OH OH 51 0,00856 H3C 52 0,0349 OH OH 53 0,000545 HO OH 54 0,0363 Cl CH3 55 0,05125 OH H3C CH3 OH 56 0,0331 Cl CH3 57 0,055 Cl OH CH3 58 0,01638767 OH N 59 O 0,0093135 NH N H3CS OO OH Cl O N 60 H3C 0,00578075 CH3 O O HO 61 0,00044766 OH H3C O H3C 62 OH 0,00004 HO CH3 H3C 63 0,0045 O H3C H3C 64 0,016 O CH3 65 0,0006 OH H3C HO3HC H3C O O 66 0,000071 HO O HOH3C H3C O HO 67 0,0015 CH3 CH3 O CH3 O 68 CH3 0,00045 OH CH3 O O 69 CH3 CH3 0,00151 CH3 O O 70 0,000075 HO O HOH3C H3C O 71 0,000181 H3C H3C HO 72 0,00060011 73 0,0036 O CHHO3 CH3 CH3 O O HO CH3 O O 74 0,00002655 H3C HO O O OH O O CHH3O O HO 75 0,00021 CH3 O CH3 H H O H O O CHH3O HO 76 0,00018 CH3 O H H CH3 O H O O OH CH3 77 H 0,00054 H CH3 OH O H O O O O O CHH3O HO 78 H O O CH3 N CH3 0,000067 O H O H CH3 CH3 O H 79 0,00063 H CH OH H O CH3 OH OH O O O H3C O O HO 80 0,0017 O F CH3 CH3 O O CH3 CH3 O F O CHHO 81 HO CH3 0,00062 O H H CH3 O H O O OH CH3 82 0,00034 H H C O OH H3 H O O CH3 O H 83 0,000026 H CH OH H O CH3 OH NH2 O O O O H 84 0,00091 H CH OH H O CH3 OH OH O O O O O HO 85 CH3 OH CH3 0,00089 O NH2 O HO OH O 86 6,53333E06 HO O O OH OH OH OH OH NH2 87 0,00045 H2N NH2 88 0,001115 O – N + O NH2 NH2 89 0,00024 NH2 NH2 90 0,00319 O – N + O OH NH2 91 0,0021 H2N Cl – O 92 N+ 0,00066 H2 N OH O H3 HO CO 93 O H3C CH3 OH 0,0036 N H3C ... nhân tạo để xây dựng mơ hình QSAR xây dựng dựa giả thuyết cấu trúc phân tử phải chứa đặc điểm cấu trúc liên quan tới tính chất hóa học, vật lý, sinh học dựa khả mô tả phân tử Bởi mô hình QSAR,... thu thập được, lần Việt Nam, mơ hình QSAR dự đoán khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử xây dựng đánh giá Các mơ hình đảm bảo tính xác, bền vững khả dự đoán tốt đồng thời thỏa mãn tiêu chí... dự đốn khả thẩm thấu qua da dựa cấu trúc phân tử? ?? Với mục tiêu cụ thể: Xây dựng mơ hình QSAR nhằm dự đoán khả thẩm thấu qua da thơng qua hợp chất Phân tích đánh giá mơ hình tìm theo tiêu chí tố