Nghiên cứu dự đoán khả năng thẩm thấu qua da của dược chất sử dụng mô hình QSPeR

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG NHIÊN NGHIÊN CỨU DỰ ĐOÁN KHẢ NĂNG THẨM THẤU QUA DA CỦA DƯỢC CHẤT SỬ DỤNG MƠ HÌNH QSPeR LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG NHIÊN NGHIÊN CỨU DỰ ĐOÁN KHẢ NĂNG THẨM THẤU QUA DA CỦA DƯỢC CHẤT SỬ DỤNG MƠ HÌNH QSPeR LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CƠNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Lê Thị Thu Hường TS Phạm Thế Hải HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình nghiên cứu thực luận văn, nhận giúp đỡ tận tình thầy hướng dẫn, giảng viên, kỹ thuật viên mơn Hóa Dược Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo TS Lê Thị Thu Hường TS Phạm Thế Hải Là người trực tiếp hướng dẫn bảo tận tình, tạo điều kiện thuận lợi động viên tơi suốt q trình thực luận văn Cảm ơn thầy cơ, kỹ thuật viên mơn Hóa Dược giúp đỡ tạo điều kiện để tơi hồn thành luận văn Tôi xin cảm ơn quan tâm ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội truyền đạt kiến thức cho suốt thời gian học tập thực luận văn Cuối xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, người động viên giúp đỡ sống học tập Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2019 Học viên Nguyễn Thị Hồng Nhiên MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG, BIỂU DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Cấu trúc da người hấp thu qua da 1.1.1 Cấu trúc chức da 1.1.2 Các chế hấp thu qua da rào cản trình thấm 1.1.3 Các phương pháp đánh giá khả thấm chất hóa học qua da 1.1.4 Mơ hình tế bào khuếch tán Franz thí nghiệm đo khả thấm qua da 1.2 Tổng quan mơ hình QSPeR 10 1.2.1 Khái niệm nguyên lý chung QSPeR 10 1.2.2 Xây dựng đánh giá mơ hình QSPeR 12 1.3 Sơ lược mơ hình QSPeR công bố 19 Chương ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu nguyên vật liệu 26 2.1.1 Phần mềm tính tốn 26 2.1.2 Nguyên liệu dùng nghiên cứu 26 2.1.3 Thuốc, dung mơi hóa chất khác 26 2.2 Nội dung phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Thu thập sở liệu (CSDL) tính thấm xây dựng cấu trúc phân tử 29 2.2.2 Tính tốn tham số mơ tả phân tử (TSPT) 29 2.2.3 Phân chia tập huấn luyện/ Tập kiểm tra 30 2.2.4 Xây dựng mơ hình QSPeR 31 2.2.5 Phương pháp đánh giá mơ hình 41 2.2.6 Dự đoán đo hệ số thấm qua da Kp (cm/h) số dược chất mơ hình tế bào khuếch tán Franz 42 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45 3.1 Xây dựng liệu hệ số thấm qua da người (KP) xác định mơ hình tế bào khuếch tán Franz 45 3.2 Tính tốn TSPT phân chia tập huấn luyện (Tr), tập kiểm tra (Ts) 46 3.3 Xây dựng mơ hình QSPeR 49 3.3.1 Các mơ hình thống kê (MLR, MNR) 49 3.3.2 Các mơ hình học máy (SVM, KNN, ANN, RF) 56 3.4 Dự đoán kết thực nghiệm đề xuất số ứng dụng 61 3.4.1 Phân tích sắc ký 61 3.4.2 Thí nghiệm đo tính thấm pH 7,0 63 3.4.3 Dự đoán kết thực nghiệm xác định tính thấm qua da 12 dược chất 64 Chương BÀN LUẬN 67 4.1 Cơ sở liệu hệ số thấm qua da 67 4.2 Các mơ hình QSPeR phát triển 69 4.3 Dự đốn thử nghiệm xác định tính thấm qua da số dược chất 72 4.4 Một số đề xuất dựa kết thực nghiệm 72 4.5 Ưu nhược điểm phương pháp QSPeR dự đoán khả thấm qua da 79 4.5.1 Ưu điểm 79 4.5.2 Nhược điểm 79 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên viết tắt ADME Tên Tiếng Anh Tên Tiếng Việt Absorption, Distribution, Hấp thu, phân bố, chuyển hoá, Metabolism, Excretion thải trừ ANN Artificial Neural Networks Mạng nơ-ron nhân tạo ANOVA Analysis of Variance Phương pháp phân tích phương sai CART Classification and Cây phân loại hồi qui Regression Trees CH Cộng hòa CSDL Cơ sở liệu COSMOS Intergrated In Silico Tích hợp mơ hình in silico Models for the Prediction dự đốn độc tính liều lặp of Human Repeated Dose lại người hóa mỹ phẩm Toxicity of COSMetics to Optimise Safety ĐH Đại học EC European Community Ủy ban Châu Âu EFSA European Food Safety Cơ quan an toàn thực phẩm Authority châu âu United States Cục bảo vệ môi sinh Hoa Kỳ EPA Environmental Protection Agency IS Important Score Chỉ số IS Tên viết tắt IVRT Tên Tiếng Anh In vitro release testing Tên Tiếng Việt Thử nghiệm giải phóng thuốc in vitro GA Geneic Algorithms HHSE Human Heat Separated Da người phân tách Epidermis phương pháp nhiệt High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao HPLC Chromatography Kow Hệ số phân chia octanol-nước Kp Hệ số thấm qua da KNN K-Nearest Neighbor k-hàng xóm gần LSEs Living Skin Equivalent Mơ hình tương đương với da models người sống MAE Mean Absolute Error Sai số tuyệt đối MLP Multilayer Perceptron Mạng nơ-ron nhân tạo perceptron đa tầng MLR MNR NP-BASIR NST Multiple Linear Phương pháp hồi quy tuyến Regression tính đa biến Multivariate Nonlinear Phương pháp hồi quy phi tuyến Regression tính đa biến Nearest Prototype - Based Prototypes gần dựa On Similarity Relations quan hệ tương đồng Nhiễm sắc thể Tên viết tắt PCA Tên Tiếng Anh Principal Component Tên Tiếng Việt Phân tích thành phần Analysis OECD Organization for Economic Tổ chức hợp tác phát triển Co-operation and kinh tế Development PBPK Physiologically Based Mơ hình dược động học sinh lý Pharmacokinetic modeling PDMS Polydimethylsiloxan Q2 Hệ số tương quan chéo Q2ext Hệ số xác định cho tập kiểm tra QSAR QSPeR Quantitative Structure - Tương quan định lượng cấu Activity Relationship trúc - tác dụng Quantitative Structure- Tương quan định lượng cấu Permeability Relationship trúc – tính thấm qua da R2 REACH Hệ số xác định Registration, Evaluation, Đăng ký, Đánh giá, Chứng Authorisation and nhận Hạn chế chất hóa Restriction of CHemicals học RF Random Forest Rừng ngẫu nhiên RMSE Root Mean Squared Error Căn bình phương sai số SC Stratum Corneum Lớp sừng SDF Structure Data File Định dạng tệp lưu trữ liệu cấu trúc Tên viết tắt SVM Tên Tiếng Anh Support Vector Machine TSPT TTC Tên Tiếng Việt Phương pháp máy véc-tơ hỗ trợ Tham số phân tử Threshold of Toxicological Ngưỡng gây độc Concern DANH MỤC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1 Một số tham số phân tử thường sử dụng 15 Bảng 1.2 Thuật tốn tính hệ số thấm (Kp) công bố Flynn (1990) 20 Bảng 1.3 Một số nghiên cứu QSPeR tiêu biểu công bố sau 1990 21 Bảng 1.4 Một số phương pháp xây dựng mơ hình QSPeR nghiên cứu công bố 24 Bảng 2.1 Phần mềm tính tốn tham số phân tử dùng nghiên cứu 30 Bảng 3.1 Các thông số thống kê đặc trưng cho mơ hình QSPeR xây dựng phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến (MLR) 50 Bảng 3.2 Ký hiệu ý nghĩa biến quan trọng lựa chọn vào mơ hình QSPeR sử dụng phương pháp MLR MNR 54 Bảng 3.3 Các mơ hình ANN sau tối ưu hóa 57 Bảng 3.4 Điều kiện phân tích sắc ký cho carbamazepin 62 Bảng 3.5 Sai số tương đối (Relative Error- RE) hệ số biến thiên carbamazepine thu từ đường chuẩn (calibration curve – CV) 63 Bảng 3.6 Kết dự đốn KP mơ hình QSPeR so với kết thực nghiệm 65 STT Tên chất 498 Paraoxon 499 Paraquat 500 Parathion 501 p-Bromophenol 502 p-Chloro nitrobenzene 503 p-Chlorophenol logKP (cm/h) -3.101 [109] -5.060 [8] -3.724 [33] -1.442 [18],[33] -1.983 [118] -1.440 [18] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 504 p-Cresol 505 pDichlorobenzene 506 p-Dinitrobenzene 507 Pentachlorophen ol 508 p-Ethylphenol 509 Phenanthrene logKP (cm/h) -1.757 [18] -1.175 [118] -2.710 [118] -0.613 [109] -1.457 [18] -3.585 [44] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 510 Phenobarbital logKP (cm/h) -3.347 [54] -2.068 511 Phenol 512 Phenylglycidyl ether 513 Phenylhydrazine 514 Phloroglucinol 515 Phosmet [18],[109 ],[110] -2.840 [41] -2.492 [118] -2.510 [29] -2.991 [109] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 516 Phoxim 517 Physostigmine 518 Pirimicarb 519 Piroxicam 520 pMethoxyphenol logKP (cm/h) -1.544 [109] -3.003 [118] -2.876 [109] -2.031 [5],[110] -2.644 [118] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 521 p-Nitroaniline logKP (cm/h) -2.145 [33] -1.548 522 p-Nitrophenol 523 p-Nitrotoluene 524 pPhenylenediamin e 525 Prednisolone [18], [109] -1.873 [118] -3.620 [12] -4.354 [6] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 526 Pregnenolone logKP (cm/h) -2.824 [103] -2.821 527 Progesterone 528 Propoxur 529 Propylene Dichloride 530 Propylene glycol 531 Propylene oxide [101],[10 9] -2.698 [33] -2.000 [41] -2.951 [109] -3.050 [41] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 532 Propylparaben 533 p-Toluidine 534 p-Xylene 535 Pyrene 536 Pyridine 537 Raffinose logKP (cm/h) -1.854 [6] -2.387 [118] -1.131 [3] -3.796 [44] -2.740 [41] -4.824 [85] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 538 Ranitidine 539 Resorcinol 540 Safrole 541 Scopolamine 542 sec-Butyl acetate 543 sec-Butyl alcohol 544 Styrene logKP (cm/h) -4.054 [6] -3.264 [18] -1.142 [109] -4.301 [73] -2.208 [118] -2.553 [118] -0.184 [19] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 545 Sucrose 546 Sufentanil 547 Sufentanyl 548 Tenoxicam logKP (cm/h) -5.185 [5],[92] -2.058 [97],[96] -1.921 [17] -3.051 [5] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 549 Terbinafine 550 Terbutaline 551 tert-Butanol 552 tert-Butyl acetate 553 tert-Butyl alcohol logKP (cm/h) -3.000 [33] -3.721 [5] -1.967 [109] -2.179 [118] -2.924 [118] -2.186 554 Testosterone 555 Tetrachloroethyl ene [33],[90], [109] -1.745 [80] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 556 Tetrahydrofuran 557 Thalidomide 558 Theophylline 559 Thiourea 560 Thymol 561 Toluene (Methyl benzene) 562 Tonalid (6Acetyl1,1,2,4,4,7hexamethyltetrali ne) logKP (cm/h) -2.833 [118] -3.796 [42] -1.577 [33] -3.074 [109] -1.290 [6],[18] -4.188 [3] -0.073 [109] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất logKP (cm/h) -5.400 563 Triamcinolone 564 Triamcinolone acetonide -4.695 565 Trichlorocarbanil ide -1.484 566 Trichloroethylen e -0.921 567 Trichloromethan e -1.795 568 Trichloromethyl phenyl carbinyl acetate [58] [6] [109] [80] [33] -1.907 [109] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 569 Triclopyr 570 Triclosan 571 Triethanolamine 572 Triethylamine 573 Triglycol nicotinate 574 Trimethylamine 575 Triphenylene logKP (cm/h) -2.286 [109] -4.524 [33] -3.876 [109] -2.310 [17] -5.004 [6] -3.726 [109] -4.000 [44] Cấu thức cấu tạo STT Tên chất 576 Triprolidine monohydrate 577 Urea 578 Vinyl acetate 579 Xylene 580 Xylidine 581 αHexylcinnamalde hyde logKP (cm/h) -3.949 [33] -3.834 [19] -2.730 [41] -5.076 [3] -1.917 [118] -0.348 [109] Cấu thức cấu tạo Hình P1 Giản đồ tích hợp NpBasir Weka.need.regression ... to lớn Việc phát triển mơ hình xây dựng tảng tốn học hóa học giúp giảm thi u chi phí mơ hình động vật mà đem lại kết khả thi Mơ hình QSARs biểu thị mối quan hệ định lượng cấu trúc phân tử hoạt... trúc-tính thấm (QSPeR) mơ hình dược động học sinh lý (PBPK) Trong mơ hình QSPeR xem cơng cụ mạnh thi t kế cấu trúc sàng lọc hiệu cao Mục tiêu mơ hình QSPeR xây dựng phương trình tốn học y = f(x)... năm phát triển phương pháp in silico nêu số hạn chế mơ hình QSPeR Thứ nhất, liệu hóa học chưa phong phú, số lượng (