đánh giá đáp ứng điều trị lymphôm không hodgkin amiđan giai đoạn sớm với phác đồ có rituximab

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ TRANG DUNG ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN AMIĐAN GIAI ĐOẠN SỚM VỚI PHÁC ĐỒ CÓ RITUXIMAB LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ TRANG DUNG ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN AMIĐAN GIAI ĐOẠN SỚM VỚI PHÁC ĐỒ CÓ RITUXIMAB Chuyên ngành ung thư Mã số: 62 72 23 01 LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS CUNG THỊ TUYẾT ANH Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết ghi luận văn trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình khoa học khác Ký tên Nguyễn Thị Trang Dung II MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƢƠNG TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 GIẢI PHẪU HỌC 1.1.1 Liên quan giải phẫu 1.1.2 1.1.3 Phân bố mạch máu Phân bố thần kinh 1.1.4 Phân bố mạch bạch huyết 1.2 CẤU TRÚC HỆ LYMPHÔ 1.2.1 Thành phần tế bào hệ lymphô 1.2.2 Biệt hóa tế bào sinh bệnh học LKH dòng tế bào B 1.2.3 Sự biệt hóa huấn luyện dịng tế bào T NK 10 1.3 ĐỊNH NGHĨA LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN AMIĐAN NGUYÊN PHÁT 13 1.3.1 Tổn thƣơng “E” xếp giai đoạn LKH 13 1.3.2 LKH NGOÀI HẠCH NGUYÊN PHÁT 14 1.4 GIẢI PHẪU BỆNH 15 1.4.1 Giải phẫu bệnh LKH chung 15 1.4.2 1.4.3 Lịch s 15 Phân loại lymphôm không Hodgkin theo WHO 2008 16 1.4.4 Giải phẫu bệnh LKH ANP 18 1.4.5 Hóa mơ miễn dịch: 18 1.4.6 Dấu ấn miễn dịch 21 1.4.7 Sinh học phân t 21 1.5 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA LKH ANP 22 1.5.1 Xuất độ tuổi mắc bệnh LKH ANP 22 1.5.2 Các yếu tố nguy 23 1.6 CHẨN ĐOÁN 24 1.6.1 Sinh bệnh học 24 1.6.2 Lâm sàng 24 1.6.3 Chẩn đoán 25 1.6.4 Chỉ số tiên lƣợng 27 1.7 ĐIỀU TRỊ 29 1.7.1 Điều trị 29 1.7.2 Độc tính hóa trị 33 1.7.3 Rituximab 34 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu: 37 2.1.1 Dân số mục tiêu 37 2.1.2 Dân số chọn mẫu 37 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn vào 37 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 37 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Cách thu thập số liệu 38 2.2.2 Phân tích số liệu 38 2.2.3 Tiến trình thực 38 2.2.4 Thuận lợi khó khăn 38 2.3 Phƣơng pháp tiến hành 39 2.3.1 Quy trình chẩn đốn điều trị LKH ANP khoa nội 41 2.4 Biến số 45 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 46 3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu: 46 3.2 Đặc điểm bệnh học: 47 3.2.1 Đặc điểm nhóm: 48 3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm: 50 3.3 Kết điều trị 51 3.3.1 Tình hình điều trị 51 3.3.2 Phẫu thuật 52 IV 3.3.3 Hóa trị 53 3.3.4 Xạ trị 55 3.4 Theo dõi sống còn: 57 3.4.1 3.4.2 Sống cịn lymphơm amiđan chung 57 Sống cịn hai nhóm: 59 3.4.3 Các yếu tố ảnh hƣởng đến thời gian sống còn: 64 3.4.4 Phân tích đa biến tìm yếu tố tiên lƣợng độc lập 72 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 73 4.1 Tỉ lệ LKH ANP 73 4.2 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng 75 4.2.1 Đặc điểm dịch tễ 75 4.2.2 Đặc điểm lâm sàng 77 4.2.3 Cận lâm sàng 81 4.2.4 Xếp giai đoạn 85 4.2.5 Chỉ số tiên lƣợng quốc tế 86 4.3 Điều trị 87 4.3.1 Phẫu thuật 87 4.3.2 Hóa trị 87 4.3.3 Xạ trị 93 4.4 Theo dõi sống 95 KẾT LUẬN 96 KIẾN NGHỊ 97 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC VIẾT TẮT Tiếng Việt - LKH: lymphôm không Hodgkin - ANP: Amiđan nguyên phát - LTBBLLT: lymphôm tế bào B lớn lan tỏa - BN : bệnh nhân - HT : hóa trị - XT : xạ trị - ĐƢHT : đáp ứng hoàn toàn - ĐƢMP : đáp ứng phần - SCTB : sống cịn tồn - SCKB : sống cịn khơng bệnh - SCKTT : sống cịn khơng tiến triển - TBB TTM : tế bào B trung tâm mầm - TBB KTTM : tế bào B không trung tâm mầm Tiếng Anh: - ALK: anaplastic lymphoma kinase - ARDI: average relative dose intensity - BCL: B-cell lymphoma - CD: Cluster of differentiation - CHOP: cyslophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone - CR: complete response - CRu: uncofirmed complete response - CTscan: computed tomography scan - EVB: Epstein-Barr virus - ECOG: Eastern cooperative oncology group - FOXP1: Forhead box P1 - GCET: germinal center B cell-expressed transcript VI - G-CSF: granulocyte colony stimulating factor - GELA: Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte - HIV: Human Immunodeficiency virus - IPI: international prognostic index - Ig: Immunoglobulin - LDH: lactate dehydrogenase - KPS: Karnofsky performance status - OS: overall survival - PAX5: the paired box - PET: positron emission tomography - PFS: progression free survival - PR: partial response - PD: progressive disease - RAG: Recombination Activating proteins - RDI: relative dose intensity - MALT: Mucosa associated lymphoid tissue - MYC: Myelocytomatosis oncogene cellular homolog - MUM1: multiple myeloma oncogene - MRI: Magnetic resonance imaging - NCI CTAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - SD: stable disease - TdT: Terminal deoxynucleotidyl transferase - WHO: world health organization DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH CHUYÊN NGÀNH Tiếng Việt Tiếng Anh Carcinôm Carcinoma lymphôm Lymphoma  ~ tế bào B lớn lan tỏa  ~ diffuse large B cell  ~ tế bào B lớn lan tỏa không đặc  ~ diffuse large B cell not ortherwise hiệu specified  ~ tế bào B lớn giàu tế bào T  ~ T cell-rich large B-cell  ~ tế bào B lớn lan tỏa nguyên  ~ primary diffuse large B cell of the phát hệ thần kinh trung ƣơng  ~ tế bào B lớn lan tỏa da nguyên central nervous system  phát, kiểu chân  ~ tế bào B lớn lan tỏa, EBV(+) B-cell, leg type  ngƣời già  ~ tế bào B lớn trung thất nguyên ~ primary cutaneous diffuse large ~ EBV-positive diffuse large B-cell of the elder  phát ~ primary mediastinal (thymic) large B-cell  ~ tế bào B lớn mạch máu  ~ intravascular large B-cell  ~ tế bào B lớn lan tỏa kết hợp  ~ diffuse large B-cell associated viêm mạn tính with chronic inflammation  Bệnh u hạt dạng lymphô  ~ lymphomatoid granulomatosis  ~ tế bào B lớn ALK(+)  ~ anaplastic Lymphoma Kinasepositive large B-cell lymphoma  ~ dạng nguyên tƣơng bào  ~ plasmablastic  ~ tế bào B lớn xuất bệnh  ~ large B-cell arising human Castleman đa tâm, kèm nhiễm herpesvirus-8 associated herpesvirus-8 ngƣời multicentric Castleman disease  ~ tràn dịch nguyên phát  ~ primary effusion  ~ tế bào B, khơng xếp loại, có  ~ B-cell lymphoma, unclassifiable, đặc điểm trung gian with features intermediate between VIII  lymphôm tế bào B lớn lan tỏa diffuse large B-cell lymphoma and lymphôm Burkitt Burkitt lymphoma ~ tế bào B, khơng xếp loại, có  ~ B-cell lymphoma, unclassifiable, đặc điểm trung gian with features intermediate between lymphôm tế bào B lớn lan tỏa diffuse large B-cell lymphoma and lymphôm Hodgkin cổ điển classical Hodgkin lymphoma mô lymphơ kết hợp niêm mạc mucosa-associated lymphoid tissue thối sản Anaplastic nguyên tâm bào Cetroblastic nguyên bào miễn dịch Immunoblastic trung tâm mầm germinal center không trung tâm mầm non germinal center cụm kháng nguyên biệt hóa Cluster of Differentiation chất đánh dấu sinh học Biomarker tế bào Cell  ~B  B-cell  ~T  T-cell  ~ B trinh nguyên  naïve B-cell  ~ B nhớ  memory B-cell  ~ đuôi gai  dendritic cell đáp ứng hoàn toàn complete response đáp ứng phần partial response bệnh ổn định stable disease bệnh tiến triển progressive disease sống cịn tồn overall survival sống cịn khơng bệnh disease-free survival sống cịn khơng tiến triển progression-free survival số tiên lƣợng quốc tế international prognostic index ghép tủy tự thân autologous bone marrow transplatation 95 sau hóa cho nhóm bệnh nhân LKH ANP Do số bệnh nhân đƣợc xạ trị không nhiều nên không sâu phân tích biến chứng xạ trị 4.4 Theo dõi sống cịn Xác suất sống cịn tồn năm nhóm có khơng s dụng rituximab đạt đáp ứng hoàn toàn lần lƣợt 100% 71,8% Xác suất sống cịn khơng bệnh năm nhóm lần lƣợt 100,% 70,7% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Điều hoàn toàn phù hợp với y văn Khi so sánh với nghiên cứu khác khu vực sống bệnh nhân LKH ANP đƣợc điều trị khơng có rituximab chúng tơi nhận thấy sống cịn tƣơng đƣơng Tuy nhiên so sánh với nghiên cứu Châu Âu Bắc Mỹ, chúng tơi nhận thấy sống cịn nhóm khơng s dụng rituximab nghiên cứu thấp đáng kể (các nghiên cứu có xác suất sống cịn năm từ 65 đến 75%) Bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi đa số giai đoạn II, thêm vào nhóm bệnh nhân khơng s dụng rituximab có tỉ lệ đáng kể amiđan to kèm vùng hạch cổ, hội chứng chèn ép hô hấp cấp phận bệnh nhân cần khai khí đạo trƣớc điều trị Hạn chế đề tài: Đề tài nghiên cứu hồi cứu dựa hồ sơ bệnh án nên thông tin ghi nhận phụ thuộc vào thông tin ghi nhận bệnh án, có thơng tin ngƣời làm bệnh án không ghi nhận Số lƣợng bệnh nhân không nhiều ( mẫu không đủ lớn), thời gian nghiên cứu ngắn nên tỉ lệ có chênh lệch với nghiên cứu giới Việc đánh giá độc tính muộn nhƣ độc tính tim khó thực bệnh nhân bỏ điều trị, không tái khám định kỳ bệnh nhân thƣờng nhập viện bệnh viện đa khoa hay chuyên khoa tim mạch có vấn đề tim mạch Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn trích dẫn 96 KẾT LUẬN Qua khảo sát 68 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán LKH amđan nguyên phát giai đoạn sớm, có 31 bệnh nhân đƣợc hóa trị có rituximab 37 bệnh nhân hóa trị khơng có rituximab, chúng tơi rút số kết luận sau: - Tỉ lệ đáp ứng điều trị nhóm có rituximab cao hẳn nhóm khơng có rituximab với đáp ứng hoàn toàn 80,6% so với 48,6% - Sống cịn tồn cao nhóm có rituximab với 100% so với 71,8% đạt đƣợc ý nghĩa thống kê, p=0,02