Đánh giá kết quả điều trị lymphôm không hodgkin ở người lớn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM XUÂN DŨNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN Ở NGƯỜI LỚN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh – Năm 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯC TP.HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ PHẠM XUÂN DŨNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM KHÔNG HODGKIN Ở NGƯỜI LỚN Chuyên ngành: UNG THƯ Mã số: 62.72.23.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HỨA THỊ NGỌC HÀ GS NGUYỄN CHẤN HÙNG TP Hồ Chí Minh - Năm 2012 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố công trình khác Phạm Xuân Dũng MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục chữ viết tắt Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt – Anh Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Trang Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dòch tễ học 1.2 Nguyên nhân 1.3 Sinh bệnh học 1.4 Giải phẫu học sinh học biệt hóa tế bào lymphô 1.5 Phân loại mô bệnh học LKH 1.6 Lâm sàng 1.7 Chẩn đoán – xếp giai đoạn 1.8 Yếu tố tiên lượng 1.9 Điều trò 4 16 30 33 36 38 Chương 2: ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 48 Chương 3: KẾT QUẢ 60 Chương 4: BÀN LUẬN 97 KẾT LUẬN 136 KIẾN NGHỊ 139 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm ác hay u lymphô ác tính loại bệnh lý thường gặp nhóm bệnh lý huyết học ác tính người lớn, bao gồm: lymphôm không Hodgkin (u lymphô ác tính không Hodgkin) lymphôm Hodgkin (u lymphô ác tính Hodgkin) Lymphôm không Hodgkin (LKH) thường gặp nhiều gấp năm lần lymphôm Hodgkin (LH) [87] Lymphôm không Hodgkin nhóm bệnh lý ác tính không đồng rối loạn tăng sinh dòng lymphô Sự không đồng biểu diễn tiến lâm sàng đáp ứng điều trò [77] Xuất độ tử suất LKH cao, nằm 10 loại ung thư hàng đầu thường gặp Theo GLOBOCAN 2008, LKH tính giới có 356.000 trường hợp mắc (chiếm 2,8%) 191.000 trường hợp tử vong (chiếm 2,3%) [10] Theo ghi nhận ung thư quần thể TP Hồ Chí Minh 2003-2004, xuất độ chuẩn theo tuổi LKH: nam 4,5/100.000 dân; nữ 3,0/100.000 dân [8] LKH bệnh lý ác tính có nhiều khả trò khỏi Điều trị LKH dựa vào loại mô bệnh học giai đoạn, loại mô bệnh học quan trọng Qua nhiều nghiên cứu, dựa bảng phân loại sử dụng khoảng 20 năm gần Working Formulation (WF), REAL/WHO WHO, người ta nhận thấy loại mô bệnh học LKH tương ứng với ba diễn tiến lâm sàng đònh dựa vào để điều trò, bao gồm ba nhóm: diễn tiến chậm, diễn tiến nhanh diễn tiến nhanh [87] LKH diễn tiến chậm nhóm bệnh có tiên lượng tốt (từ nhóm A đến nhóm E phân loại WF), không điều trò thời gian sống trung bình vài năm, đến 10 năm thường trò khỏi bệnh giai đoạn tiến xa Ở nhóm này, giai đoạn sớm I-II kiểm soát xạ trò đơn hay phối hợp hóa trò phác đồ CHOP xạ trò [38],[44],[77],[78] LKH diễn tiến nhanh nhóm bệnh có tiên lượng xấu (từ nhóm F đến nhóm H phân loại WF), thời gian sống trung bình vài tháng không điều trò Tuy nhiên, nhóm trò khỏi với phác đồ CHOP cho tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 30-60%, sống toàn năm 50-60% [43] LKH diễn tiến nhanh nhóm bệnh có tiên lượng xấu (tương ứng với hai nhóm I J phân loại WF), thời gian sống trung bình vài tuần không điều trò Việc điều trò bao gồm sử dụng phác đồ giống điều trò bệnh bạch cầu lymphô cấp phác đồ tăng cường liều điều trò phòng ngừa hệ thần kinh trung ương cần thiết [91] Trên giới, có nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng LKH Hiện nay, nghiên cứu chủ yếu chia làm hai nhóm: tập trung vào loại mô bệnh học LKH (trước theo phân loại WF, gần thường theo phân loại REAL hay WHO); tập trung vào bệnh lymphôm theo diễn tiến lâm sàng (LKH diễn tiến chậm, nhanh hay nhanh) Tại nước ta, từ trước đến có công trình nghiên cứu đánh giá mô bệnh học LKH theo phân loại WF [2],[13] hay theo phân loại WHO [12] u lymphơ ác tính khơng Hodgkin tế bào B lớn; nhiên chưa có công trình nghiên cứu LKH theo diễn tiến lâm sàng Do tình hình thực tế, đa số bệnh viện có điều trò ung thư Việt Nam chưa áp dụng phương pháp chẩn đốn điều trị mới, nên phân loại bệnh nhân LKH theo bảng phân loại WHO, áp dụng phương pháp điều trò nhắm đích rituximab-một kháng thể đơn dòng kháng CD20 Chính vậy, chọn nghiên cứu LKH theo diễn tiến lâm sàng; không theo thể mô bệnh học; phù hợp với điều kiện thực tế đa số bệnh viện có điều trò ung thư Việt Nam chưa có tác giả nước nghiên cứu vấn đề Vấn đề đặt ra, việc chia LKH ba nhóm theo diễn tiến lâm sàng có khác biệt ảnh hưởng đến chẩn đoán, kết điều trò nào? Đó vấn đề cấp thiết đề tài Chúng tiến hành khảo sát đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học đánh giá kết điều trò theo dõi sau năm LKH người lớn chia làm ba nhóm lâm sàng: nhóm diễn tiến chậm (NDTC), nhóm diễn tiến nhanh (NDTN) nhóm diễn tiến nhanh (NDTRN) Đây đóng góp nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sátđcác đặc điểm dòch tễ, lâm sàng – bệnh học, phương pháp chẩn đoán loại mô bệnh học thu để phân ba nhóm lâm sàng: NDTC, NDTN NDTRN Đánh giá tỉ lệ đáp ứng điều trò, xác suất sống toàn năm sống không bệnh năm riêng nhóm LKH người lớn lâm sàng: NDTC, NDTN NDTRN Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC 1.1.1 Xuất độ - Lymphôm không Hodgkin (LKH) 10 loại ung thư thường gặp giới, đồng thời nằm tốp 10 nguyên nhân hay gặp gây tử vong liên quan đến ung thư [11],[87]: + Năm 2010, Mỹ ước tính có 65.540 ca 20.210 ca tử vong [77] + Theo GLOBOCAN 2008, tính chung LKH toàn giới: năm có khoảng 356.000 trường hợp mắc (2,8%) 191.000 trường hợp tử vong (2,3%) [10] - LKH thường gặp gấp năm lần so với lymphôm Hodgkin Do tuổi trung bình bệnh nhân LKH từ 40-50 tuổi tử suất cao nên LKH xếp thứ tư số ung thư ảnh hưởng đến kinh tế Mỹ [87] - Xuất độ LKH tăng đònh năm; tăng cao Mỹ, châu Âu, Úùc thấp nước châu Á Từ 1970, Mỹ năm tăng thêm khoảng 3% nữ 4% nam Ở châu Âu tăng khoảng 4,5% năm từ 1985 -1998 Xuất độ LKH gia tăng nhanh chóng gia tăng giải thích hoàn toàn đại dòch AIDS Theo số nghiên cứu cho có ảnh hưởng môi trường chất độc hóa học [19],[67] Bảng 1.1: Xuất độ LKH chuẩn theo tuổi (trên 100.000 dân) vài quốc gia Xuất độ LKH vài quốc gia [11] MỸ ANH SINGAPORE THÁI LAN NAM 23,6 10,4 7,5 3,7 NỮ 15,4 7,0 4,6 2,4 - Tại Việt Nam, LKH 10 ung thư chiếm hàng đầu Giống nước giới, hai thành phố lớn Việt Nam TP Hồ Chí Minh Hà Nội có gia tăng xuất độ LKH khoảng từ 5-7 năm Bảng 1.2: Xuất độ LKH chuẩn theo tuổi (trên 100.000 dân) Việt Nam NAM 4,9 3,9 6,2 Xuất độ LKH Việt Nam [4],[11] VIỆT NAM TP HỒ CHÍ MINH TP HÀ NỘI NỮ 2,4 1,9 2,8 Bảng 1.3: Xuất độ 10 loại ung thư thường gặp TP Hồ Chí Minh năm 2003 NAM Vò trí Xuất độ chuẩn theo tuổi [8] 1.Phổi 29,5 2.Gan 25,4 3.Đại trực tràng 16,2 4.Dạ dày 15,3 5.Thanh quản 4,8 6.LKH 4,6 7.Vòm hầu 4,2 8.Thực quản 4,0 9.Da 3,0 10.Tiền liệt tuyến 2,8 NỮ Vò trí Xuất độ chuẩn theo tuổi [8] 1.Vú 19,4 2.Cổ tử cung 16,5 3.Phổi 12,4 4.Đại trực tràng 9,0 5.Gan 6,0 6.Dạ dày 5,5 7.Buồng trứng 3,8 8,Tuyến giáp 3,8 9.LKH 3,2 10.Da 2,6 Bảng 1.4: Xuất độ LKH (trên 100.000 dân) TP Hồ Chí Minh Hà Nội Xuất độ LKH [9] TP HỒ CHÍ MINH 1996 2003 TP HÀ NỘI 1988-1990 1991-1992 NAM NỮ 2,8 4,6 2,1 3,2 3,8 6,2 2,0 2,8 1.1.2 Giới - LKH thường gặp nam nhiều nữ [1],[2],[3],[4],[5] - Tỉ lệ nam:nữ theo Nguyễn Chấn Hùng UICC 5:3 [6],[7]; theo Nguyễn Bá Đức 2:1 [4]; theo Trần Thò Phương Thảo 1,5:1 [13] 1.1.3 Tuổi - Có khác LKH diễn tiến chậm LKH diễn tiến nhanh, nói chung tuổi trung bình LKH lúc chẩn đoán 60 tuổi [87] - Lymphôm loại lymphô bào nhỏ thường xảy người già Lymphôm loại nguyên bào lymphô thường gặp nam, niên hay người trẻ tuổi Lymphôm dạng nang lại chủ yếu xuất khoảng đời Lymphôm Burkitt hay gặp trẻ em người trẻ tuổi [87] - Theo Nguyễn Bá Đức cộng sự, tuổi thường gặp 31- 60 tuổi [4] - Theo Trần Thò Phương Thảo, tuổi trung bình 52 tuổi [13] 1.1.4 Chủng tộc đòa lý - LKH thường gặp dân da trắng nhiều da đen [87] - Một số phân nhóm LKH liên quan đến số vùng đòa lý đặc biệt [6],[19],[75]ù: + LKH hay bệnh bạch cầu loại tế bào T thường gặp Nhật vùng biển Caribê + Lymphôm Burkitt thường gặp Châu Phi + Lymphôm dạng nang thường gặp Bắc Mỹ Châu u, gặp Caribê, Châu Phi, Trung Quốc, Nhật Trung Đông + Lymphôm ngoại vi loại tế bào T thường gặp Châu Âu, Trung Quốc Bắc Mỹ + Lymphôm dày thường gặp Bắc Ý + Lymphôm hốc mũi tế bào T thường gặp Trung Quốc + Lymphôm ruột thường gặp Trung Đông 1.2 NGUYÊN NHÂN Các yếu tố kết hợp xem làm gia tăng nguy phát triển LKH [6],[7],[18],[19]: 125 Bảng 4.5: Tỉ lệ ĐƯHT theo CSTLQT CSTLQT Nguy thấp (0-1) Nguy trung bình-thấp (2) Nguy trung bình-cao (3) Nguy cao (4-5) Nghiên cứu 70,7% 57,5% 62% 22,2% Nghiên cứu Shipp cộng [87] 87% 67% 55% 44% + Đối với phương pháp điều trò: tỉ lệ ĐƯHT nhóm hóa trò 6-8 chu kỳ 83,9% (73/87); nhóm hóa trò 2-5 chu kỳ 26,8% (22/82); nhóm hóa trò chu kỳ + xạ trò 83,3% (25/30); nhóm phẫu thuật + hóa trò 100% (8/8) Chúng không so sánh tỉ lệ ĐƯHT nhóm phẫu thuật + hóa trò phẫu thuật cắt trọn bướu, hóa trò đóng vai trò hỗ trợ Trong ba nhóm lại, nhóm hóa trò 2-5 chu kỳ có tỉ lệ ĐƯHT thấp nhóm điều trò dỡ dang Hai nhóm hóa trò 6-8 chu kỳ hóa trò chu kỳ + xạ trò cho tỉ lệ ĐƯHT cao gần ngang Hóa trò 6-8 chu kỳ sử dụng cho tất giai đoạn điều trò đầy đủ Hóa trò chu kỳ + xạ trò chủ yếu sử dụng cho bệnh nhân giai đoạn sớm, số sử dụng cho bệnh nhân giai đoạn trễ có vò trí hạch sót - Đối với phác đồ hóa trò: tỉ lệ ĐƯHT phác đồ CHOP cao chiếm 61,3% (73/119); phác đồ CEOP chiếm 54,2% (43/67); phác đồ COPP chiếm 56,2% (9/16); phác đồ CNOP chiếm 100% (3/3); phác đồ OP-Dauno chiếm 0% (0/2) Tuy nhiên, khác biệt ý nghóa thống kê (p = 0,16) + Theo phân tích gộp có hệ thống tác giả Kouroukis cộng sự: bệnh nhân già, LDTN sống cải thiện sử dụng phác đồ có anthracycline CHOP hay CTVP (T: piparubicin thay cho doxorubicin) so với phác đồ antracycline CVP hay sử dụng thay anthracycline 126 CNOP, CEOP [63] Còn theo Economopoulos: phác đồ CEOP CNOP khác biệt tỉ lệ đáp ứng sống [39] Bảng 4.6: Đáp ứng SCTB theo phác đồ hóa trò tác giả nước Nghiên cứu tác giả [63] Sonneveld Các phác đồ so sánh CHOP CNOP Tỉ lệ ĐƯHT 49% 31% Delena CHOP-B CEOP-B CTVP CVP 50% 71% 47% 32% Bastion p SCTB p SCKB p 0,03 Trung bình 26 12 tháng 0,029 Trung bình 27 15 tháng > 0,2 SCTB năm: 27% 19% 0,05 > 0,2 < 0,001 + Theo nghiên cứu NCI Mỹ, tỉ lệ ĐƯHT phác đồ COPP 41% tỉ lệ SCKB kéo dài 35% [90] + Phác đổ OP-Dauno giai đoạn công phác đồ dổ điển điều trò Bệnh bạch cầu lymphô cấp (không có L-Asparaginase), sau chuyển sang phòng ngừa hệ thần kinh trung ương trì Tỉ lệ ĐƯHT từ 80-90%, thời gian SCKB kéo dài từ 35-50% bệnh nhân Bệnh bạch cầu lymphô cấp người lớn [46] 4.3.2.4 Sống toàn (SCTB) - Trung vò thời gian SCTB 23 ± tháng Xác suất SCTB năm 47%; năm 8,5% Kết nghiên cứu gần giống tác giả khác Theo tác giả Sonneveld SCTB trung bình phác đồ CHOP 26 tháng [63]; hay theo nghiên cứu nhóm GELA : SCTB năm nhóm sử dụng CHOP 42%; nhóm sử dụng R-CHOP 62% (p = 0,001) [33] Giải thích tỉ lệ SCTB thấp số bệnh nhân giai đoạn tiến xa thực tế (lý thuyết 55,1%), tình trạng dinh dưỡng bỏ dỡ điều trò nhiều Trong tương lai, cho việc sử dụng rituximab 127 phối hợp với CHOP (được bảo hiểm y tế chi trả) bệnh nhân LDTN, dòng tế bào B, CD20 (+), làm tăng tỉ lệ SCTB bệnh nhân BVUB • Phân tích đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến SCTB: - Có yếu tố ảnh hưởng đến SCTB KPS (p = 0,001); GĐ (p = 0,001) phương pháp điều trò (p = 0,00001) GĐ phương pháp điều trò ảnh hưởng đến tỉ lệ ĐƯHT nói nên đương nhiên ảnh hưởng đến SCTB KPS năm yếu tố tiên lượng CSTLQT ảnh hưởng đến SCTB điều hợp lý 4.3.2.5 Sống không bệnh (SCKB) - Trung vò thời gian SCKB 19 ± tháng Xác suất SCKB năm 40%; năm 10% Kết SCKB thấp tác giả khác, cho dù tỉ lệ ĐƯHT tương đương Theo Sonneveld, SCKB phác đồ CHOP 27 tháng [63] Theo Coltman cộng sự: SCKB 10 năm LDTN sử dụng phác đồ CHOP 32% phác đồ CHOP chữa khỏi bệnh lý [48] Trong nghiên cứu tình hình cụ thể bệnh nhân BVUB mà sử dụng nhiều loại phác đồ khác nhau, có lẻ tỉ lệ SCKB thấp Mặt khác số trường hợp đạt ĐƯHT theo dõi có tỉ lệ xâm nhập tủy đánh giá “tủy không tế bào ác tính” qua chọc hút tủy phương pháp không xác Chúng cố gắng thực đánh giá ban đầu đánh giá sau điều trò sinh thiết tủy để kết xác Thêm vào đó, với việc sử dụng rituximab phối hợp với CHOP tương lai, thiết nghó làm tăng tỉ lệ SCKB bệnh nhân LDTN, dòng tế bào B, CD20 (+) BVUB nói riêng VN nói chung • Phân tích đơn giá yếu tố ảnh hưởng đến SCKB: 128 - Có yếu tố ảnh hưởng đến SCKB KPS (p = 0,03) phương pháp điều trò (p = 0,02) Giống phân tích phần SCTB, KPS yếu tố tiên lượng nên ảnh hưởng đến SCKB Phương pháp điều trò ảnh hưởng đến tỉ lệ ĐƯHT nên ảnh hưởng đến SCKB 4.3.2.6 Tác dụng phụ điều trò * Biến chứng phẫu thuật: - Trong số TH phẫu thuật (2 TH cắt amiđan, TH nạo hạch bẹn TH cắt đại tràng) có TH có biến chứng xảy ra: TH chảy máu sau mổ (chiếm 12,5%) TH nhiễm trùng sau mổ (chiếm 12,5%) Tỉ lệ hai biến chứng chấp nhận * Tác dụng phụ xạ trò - Có 30/207 TH xạ trò sau hóa trò (chiếm 14,5% TH), có 28 TH giai đoạn khu trú (13,5%) xạ vào vùng hạch tổn thương TH giai đoạn tiến xa (1%) xạ vào vò trí hạch sót sau hóa trò Liều xạ 36-40 Gy Qua thấy liều xạ không cao lắm, trường chiếu xạ trùm vào vùng tổn thương chủ yếu, tác dụng phụ xạ trò thường không nhiều - Giống LDTC, tác dụng phụ xạ trò thường gặp sạm da vùng xạ (66,7%) khô miệng (40%) Viêm đỏ da gặp (3,4%) Sạm da khô miệng thường hồi phục chậm tùy trường hợp, bệnh nhân già thường hồi phục sau 12-24 tháng; bệnh nhân trẻ thường hồi phục nhanh khoảng 3-6 tháng Viêm đỏ da, gây trốc da, thường hồi phục chậm, khoảng năm sau xạ trò * Tác dụng phụ hóa trò - Giống NDTC, tác dụng phụ hóa trò NDTN đa số không đáng kể (độ 0), chứng tỏ độc tính phác đồ hóa trò nhẹ, bệnh nhân 129 dung nạp Tuy nhiên, tỉ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 27,6%, thấp so với NDTC 29,6% Lý giải: tuổi trung bình nhóm ngang (50,2 tuổi), bệnh nhân thuộc NDTN hóa trò có tỉ lệ xâm nhập tủy xương 6,3% (13/207 TH) thấp so với bệnh nhân thuộc NDTC hóa trò, có tỉ lệ xâm nhập tủy xương 8,8% (9/102 TH) Tình trạng xâm nhập tủy gây giảm bạch cầu hạt ban đầu trước hóa trò (do tủy xương dòng bạch cầu hạt bò ức chế tế bào lymphô ác), cộng với giảm bạch cầu hạt hóa trò, dẫn đến giảm bạch cầu hạt độ 3-4 nhiều so bới bệnh nhân có tủy bình thường Như vậy, tỉ lệ xâm nhập tủy cao khả tỉ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 nhiều Những nguyên tắc xử trí bệnh nnân giảm bạch cầu độ 3-4 tương tự là: cần phải lưu ý chích thêm thuốc G-CSF, kháng sinh phổ rộng có sốt kèm, hay phải dùng thêm kháng nấm, kháng virus dùng kháng sinh mà sốt - Đặc biệt, khác với NDTC chỗ nhóm NTN có tỉ lệ tăng men gan độ 3-4 (4,9%) Những bệnh nhân cần phải tạm thời ngưng điều trò kiểm tra thêm Bilirubin để xem có hội chứng tắc mật hay không, đồng thời phải kiểm tra bilan viêm gan siêu vi B, C Để giải thích giống trên, nhóm bệnh nhân sử dụng đủ liều, đa số với phác đồ có anthracyclin Vấn đề tái kích hoạt siêu vi B hay xảy hóa trò, có sử dụng rituximab phối hợp với CHOP ♦ Tử vong điều trò - Có 21 trường hợp tử vong điều trò (chiếm 10,1%) Cả 21 TH tử vong đa số rơi vào bệnh già, lớn tuổi, có giảm bạch cầu hạt độ 3-4, có viêm gan siêu vi B tái kích hoạt kèm tăng men gan độ 3-4, có bệnh lý nội khoa kèm cao huyết áp tiểu đường Có TH bệnh nhân trẻ có tình trạng 130 xâm nhập tủy xương sớm với blast > 30%, bệnh diễn tiến nhanh giống bệnh bạch cầu lymphô cấp điều trò phác đồ OP-Dauno không đáp ứng Theo tỉ lệ tử vong liên quan đến điều trò 10,1% chấp nhận 4.3.2.7 Tái phát - Đặc điểm 42 bệnh nhân tái phát năm thuộc NDTN : + Tuổi < 60 thường gặp (64,3%) + KPS ≥ 80 chiếm tỉ lệ cao (97,6%) + Vò trí tái phát thường gặp hạch ngoại vi (76,2%), hạch trung thất-ổ bụng (66,7%) + LDH máu thường tăng (66,7%) + Giải phẫu bệnh giống ban đầu (100%) Không có chuyển dạng mô học + Điều trò chủ yếu hóa trò chiếm 95,2%, phác đồ IMVP16 thường sử dụng (66,7%) Tỉ lệ ĐƯHT 54,8% Thời gian kéo dài ĐƯHT thường ngắn ≤ 12 tháng (52,2%), phù hợp với y văn (bảng 4.68) Bảng 4.7: Các phác đồ hóa trò cứu vớt dùng cho LKH diễn tiến nhanh tái phát tác giả nước Phác đồ IMVP-16 DHAP ESHAP EPOCH CEPP-B Tham khảo [87] Cabanillas Velasquez Velasquez Wang Wilson Chao Số lượng bệnh nhân 38 74 38 32 70 69 Tỉ lệ ĐƯHT (%) 37 32 38 31 27 36 Thời gian kéo dài ĐƯHT trung bình (tháng) 12 24 20 12 - Tỉ lệ sống toàn năm (%) 20-25 20-25 30 30-35 131 4.3.3 Nhóm diễn tiến nhanh 4.3.3.1 Các phương pháp điều trò - Hóa trò chiếm 100% TH nhóm bệnh diễn tiến rầm rộ nhanh, thường xâm nhập sớm vào tủy xương hệ thần kinh trung ương Nếu bệnh nhân không điều trò sống trung bình có vài tuần, hóa trò cần tiến hành điều trò chủ yếu - Điều trò bệnh bạch cầu lymphô cấp chiếm tỉ lệ cao 40,7% (11/27 TH), 11 TH rơi vào nhóm lymphôm nguyên bào lymphô Điều phù hợp với quan điểm điều trò nhóm bệnh lý này, loại bệnh thường xâm nhập tủy xương nhanh thường gặp so với nhóm lại lymphôm tế bào nhỏ không khía - Hóa trò + xạ trò chiếm 22,2%, thực TH giai đoạn sớm I-II 4.3.3.2 Các phác đồ hóa trò - Phác đồ CEOP thường sử dụng (44,4%), phác đồ OPDauno giống điều trò bệnh bạch cầu lymphô cấp (40,7%), phác đồ lại sử dụng - Sự liên quan phác đồ hóa trò loại mô học: 22 TH lymphôm nguyên bào lymphô bao gồm 11 TH OP-Dauno, TH phác đồ có anthracycline, TH phác đồ anthracycline TH lymphôm tế bào nhỏ không khía phác đồ có anthracycline; khác biệt ý nghóa thống kê (p = 0,1) - Các phác đồ sử dụng nhóm bệnh lý thật chưa chuẩn theo quan điểm củ Hiện nay, điều trò lymphôm nguyên bào lymphô thường sử dụng phác đồ mạnh hyper-CVAD hay LSA -L2hay CALGB; điều trò lymphôm tế bào nhỏ không khía hay sử dụng phác đồ hyper-CVAD hay CODOX-M [90] 132 4.3.3.3 Tỉ lệ đáp ứng - Tỉ lệ ĐƯHT 44,4%; ĐƯMP 22,2%; ĐƯTB 66,6% Tỉ lệ đáp ứng thấp so với tỉ lệ ĐƯHT pha công điều trò Bệnh bạch cầu lymphô cấp (gồm thứ thuốc Vincristine, Daunorubicin, Prednisone, LAsparaginase) 65-80% [45] Do 27 bệnh nhân thường có thiếu máu giảm tiểu cầu kèm, nên sử dụng pha công, thường bỏ bớt thuốc OP-Dauno, hay chí có trường hợp OP mà Có trường hợp theo điều trò sát tuần hoàn cảnh xa, kinh tế kém, hay bệnh nhân già, yếu, nên sử dụng phác đồ có anthracycline có phối hợp thêm xạ trò bệnh nhân giai đoạn IA • Các yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ ĐƯHT KPS (p = 0,02); tình trạng xâm nhập tủy (p = 0,0001) phương pháp điều trò (p = 0,005) + Đối với KPS: KPS yếu tố tiên lượng nên KPS thấp đáp ứng điều đương nhiên Xấu KPS ≤ 70 + Đối với tình trạng xâm nhập tủy: blast tủy xương cao chứng tỏ bệnh lan tràn nhanh, tiên lượng xấu đáp ứng với điều trò Xấu blast tủy > 30% + Đối với phương pháp điều trò: hóa trò 6-8 chu kỳ hay hóa trò chu kỳ + xạ trò cho kết tốt hóa trò phác đồ OP-Dauno (phác đồ Bệnh bạch cầu lymphô cấp) bệnh nhân ỡ giai đoạn sớm (I,II) đáp ứng với điều trò tốt Trong bệnh nhân hóa trò OP-Dauno giai đoạn trễ (III,IV) thường kèm theo tình trạng thiếu máu hay giảm tiểu cầu, kết có ảnh hưởng xấu đến ĐƯHT 4.3.3.4 Sống toàn (SCTB) - Trung vò SCTB: 15 ± tháng Xác suất SCTB năm: 22%; năm # 0% 133 • Yếu tố ảnh hưởng đến SCTB phương pháp điều trò (p = 0,01), giống lý luận phần yếu tố ảnh hưởng đến tỉ lệ ĐƯHT Xấu bệnh nhân hóa trò phác đồ OP-Dauno 4.3.3.5 Sống không bệnh (SCKB) - Trung vò SCKB: 10 ± tháng Xác suất SCKB năm: 15%; năm # 0% • Không có yếu tố ảnh hưởng đến SCKB * Tóm lại, tỉ lệ ĐƯHT, SCTB SCKB thấp Phù hợp với tác giả nước ngoài: đa số lymphôm tế bào nhỏ không khía loại Burkitt hay không Burkitt kháng với phác đồ chuẩn CHOP, với sống trung bình 6-10 tháng [90] Còn với lymphôm nguyên bào lymphô sử dụng hóa trò phác đồ CHOP đơn cho kết (22% SCKB 34 tháng; 32% SCTB 34 tháng) [22] Mặt khác, giải thích nhóm bệnh nhân nằm nhóm tiên lượng xấu + Theo Coleman cộng sự, bệnh nhân lymphôm nguyên bào lymphô giai đoạn < hay = IV tổn thương tủy xương hay hệ TKTW LDH < 300 IU/L (bình thường = 200 IU/L, BVUB bình thường = 230 IU/L) xem nguy tốt, có SCKB năm 94% Tất bệnh nhân lại nguy xấu với SCKB năm 19% [92] + Có nhiều yếu tố tiên lượng lymphôm tế bào nhỏ không khía tùy theo nhóm nghiên cứu Tuy nhiên, đơn giản phác đồ 89C-41 NCI Mỹ: nguy thấp giai đoạn I hay II LDH < 150% bình thường (tức < 345 IU/L), lại tất nguy cao [49] 3.3.3.6 Tác dụng phụ điều trò * Tác dụng phụ xạ trò - Có TH phối hợp xạ trò sau hóa trò ghi nhận TH (16,7%) bò sạm da sau xạ Như tác dụng phụ xạ trò không đáng kể đònh phối hợp 134 * Tác dụng phụ hóa trò - Giống NDTC NDTN, tác dụng phụ hóa trò bệnh nhân thuộc NDTRN đa số không đáng kể (độ 0), chứng tỏ độc tính phác đồ hóa trò nhẹ, bệnh nhân dung nạp Tuy nhiên, tỉ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 nhóm cao 36,3% Giải thích: nhóm bệnh có tình trạng xâm nhập tủy cao 14,8% (4/27 TH), so với nhóm lại NDTC (8,8%) NDTN (6,3%); có khả gây ức chế làm giảm dòng bạch cầu hạt ban đầu trước hóa trò, cộng với giảm bạch cầu hạt hóa trò, sau dẫn đến tỉ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3-4 nhiều Những nguyên tắc xử trí bệnh nnân giảm bạch cầu độ 3-4 tương tự nói là: cần phải lưu ý chích thêm thuốc G-CSF, kháng sinh phổ rộng có sốt kèm, hay phải dùng thêm kháng nấm, kháng virus dùng kháng sinh mà sốt - Ngoài ra, NDTRN có tỉ lệ tăng men gan độ 3-4 cao nhóm lại (13,6%) Cần kiểm tra thêm Bilirubin để xem có hội chứng tắc mật hay không, đồng thời phải kiểm tra bilan viêm gan siêu vi B, C Một nguyên nhân khác gây tăng men gan nhóm cần lưu ý tình trạng nhiễm trùng nặng gây nhiễm trùng toàn thân, có gan ♦ Tử vong điều trò - Có 10 trường hợp tử vong vừa diễn tiến bệnh, vừa liên quan đến điều trò (chiếm 37%) Trong số 10 TH tử vong có TH (chiếm 29,6%) xâm nhập hệ thần kinh trung ương điều trò, kèm thiếu máu nhiễm trùng; TH xuất huyết não giảm tiểu cầu nặng TH nhiễm trùng toàn thân nặng - Những TH tử vong xâm nhập hệ thần kinh trung ương điều trò rơi nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm, điều trò hóa trò có anthracycline hay anthracycline mà không bơm tủy sống phòng ngừa trước Từ đó, đặt vấn đề cần thiết bơm tủy sống phòng ngừa sớm đầy đủ cho hai thể thuộc nhóm 135 Sớm thường vòng tuần pha công, đầy đủ thường từ 4-6 lần với Methotrexate 10 mg/m2 tuần Xạ trò phòng ngừa hệ thần kinh trung ương toàn hộp sọ cân nhắc Việc phòng ngừa hệ thần kinh trung ương nên thực giai đoạn bệnh, kể giai đoạn sớm (I,II) 4.3.1.7 Tái phát - Đặc điểm bệnh nhân tái phát sau năm thuộc NDTRN : + Nam > nữ, tỉ lệ nam: nữ = 1,7:1 + Tuổi < 60 thường gặp (62,5%) + KPS < 80 chiếm 50% + Vò trí tái phát thường gặp tủy xương (100%), hạch trung thất-ổ bụng (75%) + LDH máu tăng chiếm 50% + Điều trò hóa trò BBC lymphô cấp chiếm 100% ĐƯHT có TH (12,5%) Thời gian kéo dài ĐƯHT có tháng Theo y văn, nhóm thường hay tái phát sớm không đáp ứng với hóa trò qui ước Ghép tủy phương pháp điều trò chủ yếu [77],[78] • Qua nghiên cứu, rút số nhận đònh, kết luận chẩn đoán điều trò loại bệnh lý Tuy nhiên, nghiên cứu hồi cứu thời điểm bệnh nhân nhập viện 2001-2002; phương tiện chẩn đoán thuốc điều trò chưa đầy đủ; đề tài có số hạn chế đònh, là: + Giải phẫu bệnh LKH sử dụng thời điểm chủ yếu phân loại WF, số thực thể bệnh không nhận biết + Xếp giai đoạn thiếu xét nghiệm CT, MRI, PET scan hay sinh thiết tủy + Điều trò: thiếu thuốc phối hợp Fludarabin hay Rituximab 136 KẾT LUẬN Nghiên cứu 406 trường hợp Lymphôm không Hodgkin người lớn, nhập Bệnh viện Ung Bướu từ 1/1/2001 đến 31/12/2002 với đặc điểm: tỉ lệ nam:nữ = 1,4:1; tuổi trung bình 49,6 tuổi; thời gian khởi bệnh tháng chiếm 60%; hạch ngoại vi lớn 66,7%; có mô bệnh học xếp vào ba nhóm: NDTC, NDTN NDTRN Qua khảo sát đặc điểm lâm sàng- bệnh học kết điều trò ba nhóm, rút số kết luận sau: Đặc điểm dòch tễ, lâm sàng - bệnh học, phương pháp chẩn đoán loại mô bệnh học - NDTN chiếm tỉ lệ cao (60,3%) Tất ba nhóm: nam thường gặp nữ, tuổi trung bình ≥ 43 tuổi; tuổi trẻ thường gặp nhóm NDTRN Có mối liên hệ tuổi – giới NDTN NDTRN: tuổi nam < nữ - NDTN NDTRN có thời gian khởi bệnh ngắn tháng thường có triệu chứng B ( 52,2% 58,8%) - Trong ba nhóm, hạch ngoại vi với hạch cổ vò trí thường gặp (67,6%) Vò trí tồn thương hạch thường gặp thay đổi theo nhóm: vòng Waldeyer thường NDTC NDTN, tủy xương thường gặp NDTRN - LDH máu thường tăng nhóm: NDTN (80,8%), NDTC (70,1%) NDTRN (67,7%) - Bệnh nhân thường nhập viện giai đoạn trễ: NDTC NDTN GĐ III (35,4% 41,2%); NDTRN GĐ IV (38,2%) - Tuy nhiên, đánh giá theo Chỉ số tiên lượng quốc tế đa số bệnh nhân NDTC có nguy thấp (57,5%); NDTN có nguy trung bình-thấp (40,8%) 137 - Chẩn đoán chủ yếu sinh thiết hạch hay bướu (98%) - Mô bệnh học phân loại chủ yếu theo bảng phân loại Working Formulation nhóm có khác biệt loại chiếm tỉ lệ cao nhất: NDTC lymphôm lan tỏa tế bào nhỏ có khía (41,7%); NDTN lymphôm lan tỏa tế bào lớn (71,4%); NDTRN lymphôm nguyên bào lymphô (73,5%) Tỉ lệ đáp ứng, sống toàn sống không bệnh - Trong ba nhóm: phẫu thuật thường dùng để sinh thiết (98%), hóa trò đơn phương pháp điều trò chủ yếu (80,7%), xạ trò có vai trò hỗ trợ - Phác đồ có anthracycline thường dùng NDTC (92,8%) NDTN (89,9%) - Tất ba nhóm cho đáp ứng điều trò cao: tỉ lệ đáp ứng toàn NDTC 81,3%, NDTN 89,3%, NDTRN 66,6% Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trò có thay đổi nhóm bệnh: NDTC triệu chứng B; NDTN xâm nhập tủy xương, giai đoạn, Chỉ số tiên lượng quốc tế, phương pháp điều trò; NDTRN KPS, xâm nhập tủy xương, phương pháp điều trò - Trung vò sống toàn có khác biệt nhóm: NDTC 46 ±3 tháng; NDTN 23 ± tháng; NDTRN 15 ± tháng Tỉ lệ sống toàn năm có kết tốt NDTC (2 năm: 68%; năm: 40%), xấu NDTN (2 năm: 47%, năm: 8,5%) xấu NDTRN (2 năm: 22%, năm # 0%) Các yếu tố ảnh hưởng có khác biệt nhóm: NDTC xâm nhập tủy xương, giai đoạn, số tiên lượng quốc tế , đáp ứng điều trò; NDTN KPS, giai đoạn, phương pháp điều trò; NDTRN phương pháp điều trò - Trung vò sống không bệnh thay đổi theo nhóm: NDTC 35 ± tháng, NDTN 19 ± tháng, NDTRN 10 ± tháng Tỉ lệ sống không bệnh năm cho kết xấu NDTC (2 năm: 60%, năm: 12,5%), NDTN (2 năm: 40%, năm: 8%) xấu NDTRN (2 năm: 15%, năm # 0%) Các yếu tố 138 ảnh hưởng: NDTC Chỉ số tiên lượng quốc tế, phương pháp điều trò; NDTN KPS, phương pháp điều trò; riêng NDTRN không xác đònh yếu tố ảnh hưởng yếu tố khảo sát nghiên cứu cho thấy ý nghóa thống kê - Tỉ lệ tái phát theo thời gian thay đổi theo nhóm bệnh: NDTC tái phát năm 40%, năm 87%; NDTN tái phát năm 60%, năm 92%; NDTRN tái phát năm 85%, năm 100% 139 KIẾN NGHỊ º Để thiết lập kế hoạch điều trò thích hợp cho bệnh nhân: - Cần thiết phân loại mô bệnh học theo phân loại WHO để đánh giá thực thể nhóm - Cần dùng xét nghiệm CT, MRI, PET scan, sinh thiết tủy để chẩn đoán giai đoạn xác - Dùng xét nghiệm phân tử để khảo sát thêm yếu tố tiên lượng bcl2, bcl6… [...]... lymphô mạn B Lymphôm tế bào vỏ Lymphôm Hodgkin cổ điển Tế bào nhớ Lymphôm lan tỏa tế bào lớn (loại ABC) Lymphôm dạng MALT Lymphôm tế bào B dạng đơn nhân Bệnh bạch cầu lymphô mạn B Bệnh bạch cầu tế bào tóc Bệnh bạch cầu tiền lymphô bào Lymphôm dạng nang Lymphôm Burkitt Lymphôm lan tỏa loại tế bào lớn (loại GC) Lymphôm Hodgkin loại ưu thế lymphô bào Hình 1.4: Nguồn gốc tế bào của Lymphôm tế bào B ở người (Nguồn:... không khía Hỗn hợp tế bào 31 Grad 3 Lymphôm tế bào vỏ nang LYMPHÔM DIỄN TIẾN NHANH Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn LTBLTS Lymphôm tế bào T ngoại vi LYMPHÔM DIỄN TIẾN RẤT NHANH LLNBL-B/ BBLC-B LLNBL-T/ BBLC-T Lymphôm Burkitt Lymphôm/ BBC tế bào T ngươì lớn Tế bào lớn Dạng nang tế bào nhỏ không khía, lan tỏa (tế bào nhỏ, hỗn hợp tế bào) Grad trung bình/ cao Lan tỏa (hỗn hợp tế bào, tế bào lớn) , tế bào lớn. .. nhanh và lymphôm dạng nang (20-30%) trong lymphôm diễn tiến chậm Các thể bệnh khác ít gặp và chiếm tỉ lệ thấp [56] Bảng 1.18: Xuất độ các loại LKH trong phân loại REAL CHẨN ĐOÁN [56] Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn (LLTTBBL) Lymphôm dạng nang Lymphôm dạng MALT Lymphôm tế bào T trưởng thành Lymphôm loại lymphô bào nhỏ/ Bệnh bạch cầu lymphô mạn Lymphôm tế bào vỏ nang Lymphôm tế bào B lớn trung thất Lymphôm. .. lymphoma) Lymphôm loại nguyên tương bào (Plasmablastic lymphoma) Lymphôm tế bào B lớn xuất hiện ở bệnh Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm Herpes virus-8 ở người (Large B-cell lymphoma arising in HHV-8 associated multicentric Castleman disease) Lymphôm tràn dòch nguyên phát (Primary effusion lymphoma) Lymphôm Burkitt (Burkitt lymphoma) Lymphôm tế bào B, không thể xếp loại, với đặc điểm trung gian giữa Lymphôm. .. lymphoma) Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn, không đặc hiệu (Diffuse large B-cell lymphoma, Not otherwise specified-NOS) Lymphôm tế bào B lớn giàu tế bào T (T-cell rich large B-cell lymphoma) Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn nguyên phát của hệ thần kinh trung ương (Primary DLBCL of the CNS) Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn da nguyên phát, kiểu chân (Primary cutaneous DLBCL, leg type) Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn, EBV+... (grad thấp); lymphôm dạng nang tế bào lớn, lymphôm lan tỏa tế bào nhỏ có khía (grad trung bình) - Nhóm diễn tiến nhanh: lymphôm lan tỏa hỗn hợp tế bào, lymphôm lan tỏa tế bào lớn (grad trung bình) và lymphôm tế bào lớn loại nguyên bào miễn dòch (grad cao) - Nhóm diễn tiến rất nhanh: lymphôm loại nguyên bào lymphô, lymphôm tế bào nhỏ không khía loại Burkitt và không Burkitt (grad cao) 1.6.2 Đặc điểm... lymphoma of MALT type) Lymphôm tế bào B vùng rìa của hạch (Nodal marginal zone B-cell lymphoma) Lymphôm dạng nang (Follicular lymphoma) Lymphôm tế bào vỏ nang (Mantle cell lymphoma) Lymphôm lan tỏa tế bào B lớn (Diffuse large B-cell lymphoma) Các phân nhóm của Lymphôm tế bào B lớn: trung thất (tuyến ức), trong mạch máu, Lymphôm tràn dòch nguyên phát, nguyên tương bào, Lymphôm tế bào B lớn ALK+ (Large B-cell... hình miễn dòch của lymphôm tế bào B Loại mô học BBCLM/ LLLBN Lymphôm loại lymphô-tương bào Sig +/+ CIg -/+ + 5 10 + - 11 -/+ -/+ 15 CD 20 23 + yếu + + - 30 34 43 + +/- + + + -/+ Lymphôm dạng nang grad I-III + + +/+ -/+ Lymphôm vùng rìa + + - -/+ yếu + + Lymphôm tế bào vỏ nang -/+ -/+ -/+ + Lymphôm lan tỏa tế bào +/B lớn -/+ -/+ + -/+ Lymphôm tế bào lớn trung thất nguyên phát -/+ +/+ + /Lymphôm/ BBC nguyên... plasmacytoma) Lymphôm vùng rìa ngoài hạch của MALT (Extranodal marginal zone lymphoma of MALT ) Lymphôm vùng rìa hạch (Nodal marginal zone lymphoma) Lymphôm vùng rìa hạch ở trẻ em (Pediatric nodal marginal zone lymphoma) Lymphôm dạng nang (Follicular lymphoma) Lymphôm dạng nang ở trẻ em (Pediatric Follicular lymphoma) Lymphôm trung tâm nang ở da nguyên phát (Primary cutaneous follicle centre 27 lymphoma) Lymphôm. .. đầu tiên được công nhận tại Mỹ [56] Bảng 1.7: PHÂN LOẠI GALL VÀ MALLORY Lymphôm loại tế bào gốc (Stem cell lymphoma) Lymphôm loại mô bào (Clasmatocytic lymphoma) Lymphôm loại nguyên bào lymphô (Lymphoblastic lymphoma) Lymphôm loại lymphô bào (Lymphocytic lymphoma) Lymphôm Hodgkin (Hodgkin lymphoma) Sarcôm Hodgkin (Hodgkin sarcoma) Lymphôm dạng nang (Follicular lymphoma) 1.5.1.3 Phân loại Rappaport -