Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 48
2.2 Phương pháp nghiên cứu Chương 3: KẾT QUẢ 60
- Phương pháp nghiên cứu: hồi cứu và mô tả cắt dọc.
- Tiến hành hồi cứu hồ sơ bệnh án, thu thập dữ liệu. Sau đó nhập và xử lý dữ liệu bằng phần mềm SPSS 11.5 for Windows. Dùng phép kiểm Chi bình phương khi xét mối tương quan giữa 2 biến định tính, với giá trị p < 0,05 được xem là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
- Khảo sát thời gian sống còn toàn bộ 5 năm và thời gian sống còn không bệnh 5 năm bằng phương pháp Kaplan-Meier. Thời điểm kết thúc nghiên cứu là 31/12/2009. Dùng phép kiểm Log-rank để so sánh thời gian sống còn, giá trị chọn có ý nghĩa thống kê là p < 0,05 với độ tin cậy 95%.
Thời gian sống còn toàn bộ: là thời gian tính từ lúc bệnh nhân bắt đầu được chẩn đoán cho đến lúc bệnh nhân tử vong vì bất cứ nguyên nhân gì.
Thời gian sống còn không bệnh: là thời gian tính từ lúc bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) cho đến lúc bệnh nhân có dấu hiệu tái phát.
49
- Các bước chẩn đoán và điều trị bệnh nhân LKH người lớn trong nghiên cứu được thực hiện như sau:
BN LKH có chẩn đoán mô bệnh học tại BVUB từ 1/1/2001 đến 31/12/2002
Dựa vào mô bệnh học
Phân nhóm lâm sàng
Nhóm diễn tiến chậm
(NDTC)
Nhóm diễn tieán nhanh
(NDTN)
Nhóm diễn tieán raát nhanh
(NDTRN) Khảo sát đặc điểm dịch tễ, lâm sàng-bệnh học (chung ba nhóm)
Kết quả điều trị NDTC
Kết quả điều trị NDTN
Kết quả điều trị NDTRN
(1) Tiến hành chẩn đoán mô bệnh học, đánh giá ban đầu, xếp giai đoạn, tiên lượng và phân nhóm lâm sàng
+ Chẩn đoán mô bệnh học: bằng cách tiến hành sinh thiết hạch hay bướu (tổn thương ngoài hạch) sau khi đã hỏi bệnh sử và khám lâm sàng. Đối với hạch thường sinh thiết trọn hạch, chỉ khi nào hạch quá to mới sinh thiết một phần hạch.
Vị trí chọn thường là hạch cổ, vì tránh được các phản ứng viêm đi kèm hay gặp ở hạch nách hay hạch bẹn. Không làm FNA hạch, vì khó nhận diện cũng như chẩn
50
đoán típ mô học. Sau khi sinh thiết, hạch hay bướu được cố định bằng dung dịch Formol 10% và chuyển đến Khoa Giải phẫu bệnh để đúc sáp, sau đó cắt mỏng và nhuộm lame bằng HE, đọc tiêu bản dưới kiển hiển vi quang học. Hoá mô miễn dịch hỗ trợ cho chẩn đoán vi thể còn giới hạn trong thời điểm nghiên cứu (chưa có đủ các chất thử để đánh giá CD-các kháng nguyên bề mặt). Phân loại LKH được sử dụng trong thời điểm của nhóm bệnh nghiên cứu 2001-2001 là phân loại WF hoặc chỉ là bước đầu theo phân loại REAL/WHO.
+ Đánh giá ban đầu: tiến hành đầy đủ tổng kê lâm sàng, bao gồm: hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, X quang phổi thẳng, siêu âm bụng, công thức máu, tủy đồ, nội soi tai mũi họng, LDH/máu, chức năng gan, chức năng thận, điện tâm đồ.
Nếu X quang phổi hay siêu âm bụng không rõ hay không phù hợp với lâm sàng, làm CT scan ngực hay bụng. Nếu bệnh nhân già, tiền căn bệnh lý tim mạch làm thêm siêu âm tim. Nếu bệnh nhân có tiền căn bệnh lý gan mật, viêm gan siêu vi B cấp hay mạn làm thêm bilan siêu vi B, ít nhất phải có HBsAg và anti-HBs. Nếu bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh sọ não làm MRI não. Nếu bệnh nhân có triệu chứng đường tiêu hóa làm nội soi dạ dày/ đại tràng; nếu ở dạ dày thì xét nghiệm tỡm Helicobacter pylori. Neỏu beọnh nhaõn ủau thaột lửng hay yeỏu keứm teõ hai chi dưới làm MRI cột sống. Ngoài ra, cần thiết chọc và thử dịch não tủy trong trường hợp có dấu hiệu thần kinh sọ não; hội chứng yếu liệt; đau thắt lưng để loại trừ các nguyên nhân khác về cột sống; hoặc có mô bệnh học là lymphôm loại nguyên bào lymphô hay lymphôm Burkitt; hoặc có tổn thương ở tủy xương, tinh hoàn, hốc mũi, xoang cạnh mũi, vòm hầu và ngoài màng cứng trong LKH diễn tiến nhanh. Tuy vậy, không phải tất cả bệnh nhân đều được làm xét nghiệm đánh giá đúng như đã nói ở trên; do bệnh nhân kinh tế khó khăn hay không có Bảo hiểm y tế chi trả, cho nên nhiều bệnh nhân nghi ngờ có hạch trung thất hay hạch ổ bụng nhưng chỉ được làm X quang phổi hay siêu âm bụng, mà không làm CT scan.
51
+ Xếp giai đoạn: theo phân loại Ann Arbor, có kèm phân nhóm A,B.
+ Phân nhóm theo diễn tiến lâm sàng: sau khi đã có chẩn đoán mô bệnh học, đánh giá và xếp giai đoạn, chúng tôi tiến hành phân ra thành ba nhóm lâm sàng. Việc phân ra ba nhóm theo diễn tiến lâm sàng hoàn toàn dựa vào kết quả mô bệnh học (MBH) thu được mà không dựa vào đặc điểm lâm sàng hay giai đoạn, theo các tiêu chuẩn như sau:
• Nhóm diễn tiến chậm: gồm các loại MBH từ nhóm A đến E theo phân loại WF là lymphôm loại lymphô bào nhỏ; lymphôm dạng nang tế bào nhỏ có khía; lymphôm dạng nang hỗn hợp tế bào (grad thấp); lymphôm dạng nang tế bào lớn và lymphôm lan tỏa tế bào nhỏ có khía (grad trung bình);
hoặc các loại MBH theo phân loại REAL, trừ ra các loại lymphôm lan tỏa tế bào B lớn; lymphôm tế bào lớn thoái sản; lymphôm tế bào T ngoại vi;
lymphôm nguyên bào lymphô B hay T; lymphôm Burkitt và lymphôm tế bào T người lớn. Một số trường hợp không xếp loại theo WF hay REAL mà chỉ xếp là lymphôm độ ác thấp thì cũng được phân vào nhóm này (nhóm diễn tiến chậm).
• Nhóm diễn tiến nhanh: gồm các loại MBH thuộc ba nhóm F, G, H theo phân loại WF là lymphôm lan tỏa hỗn hợp tế bào, lymphôm lan tỏa tế bào lớn (grad trung bình) và lymphôm tế bào lớn loại nguyên bào miễn dịch (grad cao); hoặc các loại MBH theo phân loại REAL là lymphôm lan tỏa tế bào B lớn; lymphôm tế bào lớn thoái sản; lymphôm tế bào T ngoại vi. Một số trường hợp không xếp loại theo WF hay REAL mà chỉ xếp là lymphôm độ ác cao thì cũng được phân vào nhóm này (nhóm diễn tiến nhanh).
• Nhóm diễn tiến rất nhanh: gồm hai loại MBH theo phân loại WF là lymphôm nguyên bào lymphô, lymphôm tế bào nhỏ không khía loại Burkitt
52
và không Burkitt (grad cao); hoặc các loại MBH theo phân loại REAL là lymphôm nguyên bào lymphô B hay T; lymphôm Burkitt và lymphôm tế bào T người lớn.
(2) Các chọn lựa điều trị khác nhau tùy thuộc vào mỗi nhóm lâm sàng + Nhóm diễn tiến chậm:
• Giai đoạn IA: xạ trị đơn thuần vào vùng tổn thương hạch, liều xạ 36-40 Gy, phaân lieàu 2 Gy/laàn.
• Giai đoạn IIA, IB-IIB: hóa trị đơn thuần 4-6 chu kỳ hay hóa trị 6 chu kỳ phối hợp với xạ trị. Phác đồ sử dụng là CHOP, CEOP (ở bệnh nhân trẻ hay không có bệnh lý tim mạch đi kèm); COPP, CVP (ở bệnh nhân già, yếu, có bệnh lý tim mạch đi kèm).
• Giai đoạn tiến xa III-IV: nguyên tắc chính là trì hoãn điều trị cho đến khi cần thiết. Chỉ định điều trị: có triệu chứng như khối hạch to gây chèn ép, có triệu chứng B.
- Bệnh nhân không có triệu chứng: chờ và xem - Bệnh nhân có triệu chứng: cân nhắc chọn lựa
* Chlorambucil và prednisone đường uống: ở bệnh nhân già, yếu, có bệnh lý nội khoa đi kèm như tim mạch, tiểu đường, khó dung nạp được hóa trị.
Ngưng prednisone nếu có bệnh lý về dạ dày. Điều trị kéo dài, xen kẽ uống và nghỉ, mục đích để xoa dịu triệu chứng.
* Hóa trị phác đồ không có anthracycline: ở bệnh nhân già, yếu, không có bệnh lý nội khoa đi kèm, có thể dung nạp được hóa trị nhưng có chức năng tâm thu thất trái kém. Các phác đồ sử dụng là COPP, CVP, CNOP. Hóa trị khoảng 4-6 chu kỳ (tối đa là 6 chu kỳ) ngưng nếu độc tính nặng và mục đích để xoa dịu triệu chứng. Hóa trị nhiều không có lợi.
53
* Hóa trị phác đồ có anthracycline: ở bệnh nhân trẻ, khỏe, không bệnh lý nội khoa đi kèm, có thể dung nạp được hóa trị, chức năng tâm thu thất trái bảo tồn. Các phác đồ sử dụng là: CHOP, CEOP. Sử dụng 4-6 chu kỳ. Nếu thấy có đáp ứng hay bệnh nhân dung nạp tốt có thể sử dụng thêm 2 chu kỳ nhưng cần cân nhắc giữa lợi ích và độc tính (tối đa là 8 chu kỳ).
- Chú thích: vào thời điểm nghiên cứu 2001-2002 thì fludarabin hay rituximab chưa chính thức có mặt tại VN nên BVUB chưa sử dụng.
Phác đồ CHOP (Cyclophosphamide 750 mg/m2 TTM ngày 1, Doxorubicin 50 mg/m2 TTM ngày 1, Vincristin 1,4 mg/m2 TM ngày 1, Prednisone 60 mg/m2 uống ngày 1-5). Chu kỳ mỗi 3 tuần.
Phác đồ CEOP (Cyclophosphamide 750 mg/m2 TTM ngày 1, Epirubicin 65 mg/m2 TTM ngày 1, Vincristin 1,4 mg/m2 TM ngày 1, Prednisone 60 mg/m2 uống ngày 1-5). Chu kỳ mỗi 3 tuần.
Phác đồ CNOP (Cyclophosphamide 750 mg/m2 TTM ngày 1, Mitoxantrone 12 mg/m2 TTM ngày 1, Vincristin 1,4 mg/m2 TM ngày 1, Prednisone 60 mg/m2 uống ngày 1-5). Chu kỳ mỗi 3 tuần.
Phác đồ COPP (Cyclophosphamide 650 mg/m2 TTM ngày 1+8, Vincristin 1,4 mg/m2 TM ngày 1+8, Procarbazin 100 mg/m2 uống ngày 1-14, Prednisone 40 mg/m2 uống ngày 1-14). Chu kỳ mỗi 4 tuần.
Phác đồ CVP (Cyclophosphamide 750 mg/m2 TTM ngày 1, Vincristin 1,4 mg/m2 TM ngày 1, Prednisone 40 mg/m2 uống ngày 1-5). Chu kỳ mỗi 3-4 tuần.
Phác đồ Chlorambucil + Prednisone đường uống:
(Cách1) Chlorambucil 0,4-0,8 mg/kg uống ngày 1, Prednisone 75 mg uống ngày 1 + 50 mg uống ngày 2 + 25 mg uống ngày 3. Chu kỳ mỗi 2 tuần.
(Cách 2) Chlorambucil 8 mg/m2 uống ngày 1-10, Prednisone 40 mg/m2 uống ngày 1-10. Chu kỳ mỗi 3 tuần.
54
+ Nhóm diễn tiến nhanh: tiến hành hóa trị ở mọi giai đoạn. Ưu tiên sử dụng các phác đồ có nhóm anthracyclin như CHOP, CEOP. Nếu bệnh nhân già, chức năng tâm thu thất trái còn bảo tồn, có thể dung nạp được hóa trị: sử dụng phác đồ có anthracyclin giảm liều (thường giảm liều 25%). Nếu bệnh nhân già, yếu, chức năng tâm thu thất trái kém: sử dụng phác đồ không có anthracycline như CNOP, COPP, CVP. Thường sử dụng 6-8 chu kỳ. Phối hợp với xạ trị nếu bệnh nhân ở giai đoạn khu trú I-II, hay có tổn thương hạch lớn.
+ Nhóm diễn tiến rất nhanh:
• Lymphôm nguyên bào lymphô: phác đồ điều trị BBC lymphô cấp cổ ủieồn
. Giai đoạn tấn công: OP-Dauno ± L-Asparaginase . Giai đoạn củng cố: Cytarabin và Vincristine
. Giai đoạn duy trì: 6-Mercaptopurine, Methotrexate uống
. Phòng ngừa hệ thần kinh trung ương: bơm kênh tủy Methotrexate 5-6 lần Tuy nhiên, trong một vài trường hợp bệnh nhân ở giai đoạn sớm I-II, không có điều kiện theo điều trị sát từng tuần: hóa trị phác đồ CHOP x 6 chu kỳ ± xạ trị hạch vùng.
• Lymphôm tế bào nhỏ không khía loại Burkitt và không Burkitt: hóa trị phác đồ CHOP x 6 chu kỳ + bơm kênh tủy phòng ngừa hệ thần kinh trung ương ± xạ trị hạch vùng.
(3) Đánh giá đáp ứng điều trị
Đánh giá đáp ứng điều trị theo Tiêu chuẩn đáp ứng của Intenational Working Group đối với LKH đề xuất năm 1999 [28]:
Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): 1/ biến mất hoàn toàn các dấu hiệu lâm sàng và X quang, các triệu chứng liên quan bệnh có trước điều trị; các bất thường ban đầu về sinh hóa trở về bình thường như LDH, β2-microglobulin; 2/ tất cả hạch
55
lymphô thoái lui về kích thước bình thường: hạch lymphô ≤ 1,5 cm nếu ban đầu >
1,5 cm hoặc ≤ 1 cm nếu ban đầu từ 1,1 đến 1,5 cm; 3/ lách hay các cơ quan khác nếu lúc đầu to thì sau đó phải không sờ được trên lâm sàng; 4/ tủy đồ bình thường.
Đáp ứng hoàn toàn không xác định (ĐƯHTKXĐ): gồm điểm 1 và 3 kể trên, kèm theo một hay hơn các đặc điểm sau: 1/ khối hạch lymphô còn lại tuy >
1,5 cm nhưng đã thoái lui hơn 75% tổng của những đường kính lớn nhất; 2/ tủy xương không xác định (tăng số lượng hay kích thước kết cụm nhưng không có tế bào ác tính hay cấu trúc không điển hình).
Đáp ứng một phần (ĐƯMP): 1/ giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hay 6 khối hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hay sau phúc mạc; 2/ không tăng kích thước hạch, lách hay gan; 3/ những nốt thâm nhiễm gan, lách thoái lui tối thiểu 50% tổng các đường kính lớn nhất; 4/
không có tổn thương cơ quan khác; 5/ tủy xương nghi ngờ hay (+) 6/ không xuất hiện vi trí tổn thương mới.
Bệnh ổn định (BOĐ): được định nghĩa khi không có đáp ứng và không có tiến triển của bệnh. BOĐ có tiêu chuẩn ít hơn ĐƯMP.
Bệnh tiến triển (BTT) sau khi đã đạt ĐƯMP hay BOĐ: 1/ bệnh không đáp ứng từ đầu; 2/ chỉ đạt ĐƯMP nhưng sau hạch tăng trở lại ≥ 50% kích thước của tổng những khối hạch lấy theo đường kính lớn nhất; 3/ xuất hiện bất kỳ tổn thương mới trong hay cuối quá trình điều trị.
Bệnh tái phát (BTP) sau khi đã đạt ĐƯHT: 1/ xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào; 2/ tăng trở lại ≥ 50% kích thước theo đường kính lớn nhất của bất kỳ hạch nào trước đó (> 1 cm) hay tăng trở lại ≥ 50% tổng của những hạch lấy theo đường kính lớn nhất.
56
(4) Đánh giá độc tính hóa trị
Đánh giá độc tính hóa trị theo tiêu chuẩn Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ, bao gồm từ độ 0 đến độ 4 (độ 0 là bình thường, độ 4 là nặng nhất).
ắ Tủy / Huyết học
- Giảm bạch cầu hạt (số lượng / mm3): độ 0 (> 2.000); độ 1 (1.500-1.900); độ 2 (1.000-1.400); độ 3 (500-900); độ 4 (< 500).
ắ Đường tiờu húa
- Nôn ói : độ 0 (không ói); độ 1 (1 lần/24giờ); độ 2 (2-5 lần/24 giờ); độ 3 (6-10 lần/24 giờ); độ 4 (> 10 lần/24 giờ).
ắ Gan
- Tăng SGOT-SGPT: độ 0 (N=30-40 U/l); độ 1 (<2,5N); độ 2 (2,6-5N);
độ 3 (5,1-20N); độ 4 (> 20N).
ắ Tim mạch
- Thiếu máu cơ tim : độ 0 (ECG bình thường); độ 1 (sóng T dẹp không đặc hiệu);
độ 2 (không triệu chứng, có thay đổi sóng T& ST biểu hiện thiếu máu); độ 3 (cơn đau thắt ngực, không có dấu hiệu của nhồi máu); độ 4 (nhồi máu cơ tim cấp).
(5) Phác đồ CHOP: cách sử dụng và xử lý độc tính - Cách sử dụng:
Doxorubicin 50 mg/m2 TTM ngày 1 (pha trong 100 ml dung dịch muối ủaỳng trửụng).
Cyclophosphamide 750 mg/m2 TTM ngày 1 (pha trong 250 ml dung dịch muoỏi ủaỳng trửụng, truyeàn trong 60 phuựt).
Vincristine 1,4 mg/m2 TM ngày 1 (pha với 20 ml dung dịch muối đẳng trương, tiêm mạch chậm).
Prednisone 60 mg/m2 uống ngày 1-5, uống vào buổi sáng sau ăn.
Chu kyứ moói 3 tuaàn.
- Xử lý độc tính:
57
+ Độc tính huyết học: thường gặp là giảm bạch cầu hạt Giảm bạch cầu hạt độ 1-2 (≥ 1000/mm3): tiếp tục hóa trị
Giảm bạch cầu hạt độ 3-4 (<1000/mm3): hoãn hóa trị, chich Filgrastim (G- CSF) 300 mcg/ngày x 2-3 ngày đến khi bạch cầu hạt > 1000/mm3 thì ngưng, nếu bệnh nhân sốt dùng kháng sinh phổ rộng như Imipenem-cilastatin 1,5-2g/ngày hay Piperacillin/tazobactam 4,5-6g/ngày hay Cefepime 2-4g/ngày; còn nếu bệnh nhân không sốt dùng kháng sinh viên phòng ngừa, thường sử dụng Bactrim 0,960g x 2 viên/ngày. Trong trường hợp giảm bạch cầu hạt độ 4 đã dùng kháng sinh mà không cắt sốt thì nên khám miệng và họng xem có nhiễm nấm hay xem da có bị Zona hay không. Nếu nhiễm nấm, dùng Fluconazole uống 150 mg x 3 viên/ngày; nếu bị Zona da, dùng Acyclovir uống 800 mg x 5 viên/ngày.
Những trường hợp giảm bạch cầu hạt độ 4 kéo dài thì bắt buộc phải giảm liều # 25% ở những chu kỳ sau hoặc phải dùng Filgrastim (G-CSF) phòng ngừa 300 mcg/ngày x 5 ngày, bắt đầu ngày thứ 7 của mỗi chu kỳ.
+ Độc tính đường tiêu hóa: thường gặp là nôn ói
Nôn ói độ 1: tiếp tục hóa trị, thêm thuốc chống ói viên như Odansetron 8mg 1 viên x 2 lần/ngày x 2-3 ngày.
Nôn ói độ 2: có thể tiếp tục hóa trị, thêm thuốc chống ói đường tĩnh mạch như Odansetron 8 mg x 2-3 ống, phối hợp thêm dexamethasone 4 mg x 2-3 ống.
Nôn ói độ 3: có thể tiếp tục hóa trị bằng cách xử lý dùng thuốc chống nôn tối đa như trong nôn ói độ 2, nhưng phải giảm liều ở những chu kỳ sau.
Nôn ói độ 4: ngưng hóa trị hay đổi sang phác đồ khác.
+ Độc tính gan: thường gặp là tăng men gan, nhưng điều chỉnh liều thuốc thì phụ thuộc vào bilirubin.
Tăng men gan độ 1: tiếp tục hóa trị, cho thêm BAR 2-3 viên x 3 lần/ngày, Vitamin nhóm B1, B6 250 mg 1-2 viên/ngày, Vitamin C 1g/ngày.
58
Tăng men gan độ 2: hoãn hóa trị 1 tuần, cho thuốc giống như tăng men gan độ 1, sau đó thử lại men gan và bilirubin (trực tiếp, gián tiếp và toàn phần), tìm siêu vi B. Nếu tình trạng tăng men gan giảm thì tiếp tục hóa trị, nếu không giảm hay tăng hơn thì hoãn hóa trị.
Tăng men gan độ 3-4: do thường đi kèm tăng bilirubin nên hoãn hóa trị lâu dài 3-4 tuần hay có khi vài tháng. Cần làm bilan siêu vi B, C. Riêng tăng men gan độ 4 thường phải ngưng hóa trị luôn và đổi hướng điều trị, ví dụ xạ trị.
+ Độc tính tim mạch: theo dõi qua ECG, nhưng quan trọng và quyết định điều chỉnh liều doxorubicin là qua siêu âm tim đánh giá chức năng thất trái.
Biểu hiện thiếu máu cơ tim trên ECG độ 1: tiếp tục hóa trị.
Biểu hiện thiếu máu cơ tim trên ECG độ 2: hoãn hóa trị 1 tuần, khám Nội tim mạch dùng thuốc dãn mạch vành, sau đó nếu bớt thì hóa trị tiếp.
Biểu hiện thiếu máu cơ tim trên ECG độ 3: hoãn hóa trị 3-4 tuần, khám Nội tim mạch dùng thuốc dãn mạch vành, cân nhắc sử dụng tiếp doxorubicin, tốt nhất là thay bằng etoposide hay mitoxantrone.
Biểu hiện thiếu máu cơ tim trên ECG độ 4: ngưng hóa trị. Đổi hướng điều trị như xạ trị hay sử dụng phác đồ hóa trị khác.
(6) Xạ trị: theo các nguyên tắc chính dưới đây [78]
+ Nhóm diễn tiến chậm:
- Xạ trị đơn thuần đối với giai đoạn IA; hóa trị + xạ trị đối với giai đoạn IB, IIA-IIB.
- Trường chiếu: trường chiếu tổn thương.
- Liều xạ là 36 Gy, phân liều 2 Gy.
+ Nhóm diễn tiến nhanh:
- Không có xạ trị đơn thuần. Hóa trị phối hợp với xạ trị nếu bệnh nhân ở giai đoạn khu trú I-II, hay có tổn thương hạch lớn.