Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đa u tủy xương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -oOo - SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016 [ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -oOo - SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VÀ CHỨC NĂNG THẬN CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG CHUYÊN NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU MÃ SỐ: 62720146 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS LÊ HOÀNG OANH PGS PHAN THỊ XINH TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học riêng tơi Các số liệu kết luận án trung thực chưa công bố công trình khác TP Hồ Chí Minh, ngày 12 tháng năm 2016 Tác giả Luận án Suzanne Monivong Cheanh Beaupha ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT viii DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xii DANH MỤC CÁC HÌNH xiii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM 1.2 LỊCH SỬ 1.3 DỊCH TỄ 1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG 1.5 CHẨN ĐOÁN BỆNH 12 1.6 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 17 1.7 GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI 25 1.8 ĐIỀU TRỊ 27 1.9 TIÊN LƯỢNG 31 1.10 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU 33 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.3 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 41 2.4 TIÊU CHÍ CHỌN VÀO LƠ NGHIÊN CỨU 41 2.5 TIÊU CHÍ LOẠI TRỪ 41 iii 2.6 CỠ MẪU 41 2.7 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 42 2.8 ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ 46 2.9 THU THẬP SỐ LIỆU 53 2.10 XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 53 2.11 CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU 55 2.12 KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG 55 2.13 XỬ LÝ SỐ LIỆU 55 2.14 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 55 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 56 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU 58 3.3 ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN 59 3.4 PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH 66 3.5 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 67 3.6 KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CỊN TỒN BỘ 75 3.7 MỐI TƯƠNG QUAN 79 3.8 TÁC DỤNG PHỤ 82 3.9 NGUYÊN NHÂN TỬ VONG 85 CHƯƠNG BÀN LUẬN 86 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU 86 4.2 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN 87 4.3 PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 88 4.4 PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ 93 4.5 PHÂN TÍCH VỀ CHỨC NĂNG THẬN 101 4.6 PHÂN TÍCH VỀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 105 4.7 PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN 112 4.8 PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ 113 KẾT LUẬN 115 iv KIẾN NGHỊ 116 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU PHỤ LỤC GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB (VELCADE) PHỤ LỤC CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN PHỤ LỤC KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM PHỤ LỤC HÌNH NHIỄM SẮC THỂ PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH CHỮ NGHĨA TIẾNG ANH VIẾT TẮT NGHĨA TIẾNG VIỆT BMSC Bone Marrow Stroma Cell Tế bào đệm tủy xương CD Cluster differentiation Chùm biệt hóa Del Delete Mất ECM Extra Cellular Matrix Chất đệm ngoại bào EF Ejection Fraction Phân suất tống máu eGFR Estimated glomerular filtration rate Độ lọc cầu thận ước tính FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FISH Fluorescence in situ hybridation Kỹ thuật lai huỳnh quang chỗ FLC Free light chains Chuỗi nhẹ tự G GIGA Đơn vị đo lường quốc tế = 109 IGF Insuline like Growth Factor Yếu tố tăng trưởng giống insulin IGH Immunoglobulin Heavy Chuỗi nặng Globulin miễn dịch IGHC Immunoglobulin Heavy Constant Vùng định chuỗi nặng globulin miễn dịch IGHD Immunoglobulin Heavy Diversity Vùng đa dạng chuỗi nặng globulin miễn dịch IGHV Immuoglobulin Heavy Variable Vùng thay đổi chuỗi nặng globulin miễn dịch IGK Immunoglobulin Kappa Chuỗi Kappa kháng thể IGL Immunoglobulin Lambda Chuỗi Lambda kháng thể IL6 Interleukin IMWG International Myeloma Working Nhóm làm việc quốc tế đa u Group tủy xương vi ISS International Staging System Hệ thống xếp loại quốc tế JAK Janus Kinase Gia đình nội bào, tyrosine kinase khơng thụ thể, thu nhận tín hiệu cytokin thơng qua đường JAK- STAT (tên vị thần La Mã mặt) (một mặt ức chế hoạt động kinase, mặt kích thích hoạt động kinase) Sarcom sợi thần kinh MAF Musculoaponeurotic Fibrosarcoma MAFB Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Gia đình sarcom sợi thần kinh oncology family, protein B cơ, protein B MAPK Mitogene activated protein kinase Protein kích hoạt protein kinase MDRD Modification of Diet in Renal Nghiên cứu thay đổi chế độ ăn Disease study MGUS Monoclonal bệnh thận Gammopathy of Tăng gamma đơn dòng chưa xác Undetermined Significance định MM cell Multiple Myeloma cell Tế bào đa u tủy xương MMSET Multiple Myeloma Set domain Vùng cài đặt đa u tủy xương MRI Magnetic resonance imaging Hình ảnh cộng hưởng từ PA Prevents Apoptosis Dự phịng chết theo chương trình PI3 Phosphoinositide Kinase Dịng họ enzyme tế bào giúp tế bào tăng trưởng phát triển PLCI Plasma cell Index Chỉ số tương bào PS Performance status Tình trạng BN RANK Receptor activator of nuclear factor Thụ thể hoạt hóa yếu tố RAS kappa-B nhân kappa B Rat Sarcoma Gia đình protein tế bào vii SDF Stroma Cell-Derived Factor - Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm SDF-1α Stroma cell-Derived Factor-1 α Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm 1α SMM Smouldering Multiple Myeloma Đa u tủy xương tiềm ẩn STAT Signal tranducer and activator of Tín hiệu dị kích hoạt phiên transcription mã TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử bướu VCAM Vascular cell adhesion molecule Phân tử dính tế bào vào mạch máu VD Bortezomib, Dexamethasone VEGF Vascular endothelial growth factor Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VLA-4 Very late antigen Kháng nguyên chậm (VLA4: CD49d, VLA-5: VLA-6: CD49f) Con đường tín hiệu Wnt Wnt CD49e, viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT TIẾNG VIỆT NGHĨA TIẾNG VIỆT BC Bạch cầu BN Bệnh nhân BS Bác sĩ BT Bình thường CK Chu kỳ ĐDMDCĐ Điện di miễn dịch cố định GĐ Giai đoạn N Ngày NC Nghiên cứu NST Nhiễm sắc thể Ph Phút TBGNV Tế bào gốc ngoại vi TDD Tiêm da TDP Tác dụng phụ PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Số hồ sơ BA: Họ tên BN: Năm sinh: Tuổi Nam , Nữ  Địa chỉ: Số điện thoại: Nghề nghiệp: Không  Tiếp xúc hóa chất  Khơng tiếp xúc hóa chất  Ngày vào viện: Nhập khoa: Huyết học ; Thận ; Khớp ; Thần kinh ; Khác  10 Thời gian phát bệnh (tháng):          10  11  12  13-18  19-24  >24  11 Cân: (kg) Chiều cao: (cm) M2 da: .(m2) 12 Lý vào viện: Dấu hiệu Có Khơng Ghi Thiếu máu Hb: g% Đau xương XHDD Sụt cân > 5% TLCT/ th Suy thận CHA Suy tim RL tri giác Sốt Viêm phổi Cre > mg% 140/90 EF < 40% T > 38 NT tiêu hóa NT tiểu Khối u Gãy xương Khác Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 13 Ngày: + HC: T/L + Hb: g% TM nhẹ:  (Hb >10); TM TB  (Hb: 7-10); TM nặng  (Hb < 7) + BC: G/L Bình thường  (4-10); Tăng  (>10); Giảm  (< 4) + BC hạt: G/L Bình thường  (1.1-7); Tăng  (>7); Giảm (< 1) + Tiểu cầu: G/L Bình thường  (100-450); Tăng  (>500); Giảm  (< 100) + AST (SGOT): U/L Bình thường  (1-2.5);  độ (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ (>20) + ALT (SGPT): U/L Bình thường  (1-2.5);  độ (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ (>20) + Bilirubine TP: mg% Bình thường  (1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + BUN: mg% Bình thường  (10-20 mg%) Tăng:  độ 1(>1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + Creatinine: mg% Bình thường  (10-20 mg%) Tăng  độ 1(>1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + Cl creatinine: ml/phút Bình thường  (120-130) GĐ: 1 (90-120);  (60-89);  (30-59);  (29-15);  ( 30%) + Albumine: g% Bình thường  (3.5-5.5); Giảm  (5500) + Canxi máu: mmol/L Bình thường  (2.2-2.7); Tăng  (>2.75); Giảm  (10- 29%); Tăng nhiều  (>30%) + Định lượng: IgA: mg% Bình thường  (70-500); Tăng  (>2000); Giảm  (3500); Giảm  (3500); Giảm  (1500) Giảm  (720); Giảm  (100 mg%) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn + XQ Sọ não: Bình thường ; Hủy  Phổi: Bình thường ; Hủy ; Viêm ; TDMP  CSTL: Bình thường ; THCS ; Lỗng ; Hủy ; Xẹp  Khung chậu: Bình thường ; Hủy  Đùi: Bình thường ; Hủy  + Nhiễm sắc thể: Bình thường ; Bất thường  Có Tăng NST t(11;14) t(6;14) Nguy thấp del13 t(4;14) Nguy trung bình del17 t(14;16) t(14;20) Giảm số lượng NST Nguy cao + Chẩn đoán Ig: GĐ I ; GĐ II ; GĐ III ; A ; B  Biến chứng: Bệnh phụ: + Điều trị: Phác đồ VMP ; VD ; VD + ghép TBGNV  Ngày bắt đầu: / / Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng + Tác dụng phụ Độ I Hb BC BC hạt TC AST/ALT Bilirubin Creatinne Tiêu chảy Táo bón TK cảm giác TK vận động Thính giác Thị giác + Đánh giá đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần tốt Đáp ứng phần Bệnh không thay đổi Bệnh tiến triển Tử vong Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn II III IV + Theo dõi sau chu kỳ Lâm sàng Sau chu kỳ Sau chu kỳ 10 11 12 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Ig Điều trị PHỤ LỤC GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB (VELCADE) Giới thiệu nghiên cứu Đây nghiên cứu ThS BS Suzanne Monivong Cheanh Beaupha (Thanh Thanh) thuộc trường Đại học Y dược TP HCM Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy thực hiện, nhằm thu thập thông tin BN Đa u tủy xương điều trị phác đồ có Bortezomib (Velcade) Sự tham gia Cô Bác Anh Chị vào nghiên cứu góp phần quan trọng vào việc cung cấp thơng tin có liên quan đến bệnh Đa u tủy xương tỷ lệ lui bệnh giúp cho các bác sĩ Huyết học có số liệu có liên quan đến bệnh để có nhiều kinh nghiệm việc điều trị BN đa u tủy xương ngày tốt Ngồi Cơ/ Bác/ Anh/ Chị ra, có khoảng 100 BN khác tham gia vào nghiên cứu Nghiên cứu thu thập thông tin từ hồ sơ BN bao gồm những thông tin liên quan đến bệnh xét nghiệm Thông tin bảo mật theo quy định ngành y tế Sự tham gia Cô/ Bác/ Anh/ Chị tự nguyện Việc tham gia vào nghiên cứu hồn tồn tự nguyện Cơ Bác có quyền từ chối không tham gia nghiên cứu Việc nghiên cứu quan trọng giúp bác sĩ có thông tin để điều trị BN ngày tốt Vì chúng tơi mong Cơ/ Bác/ Anh/ Chị hợp tác giúp chúng tơi có những thơng tin xác Để đảm bảo tính riêng tư, tồn thơng tin Cơ/ Bác tổng hợp không ghi tên họ nên không ảnh hưởng đến những riêng tư Cô/ Bác Cô/ Bác/ Anh/ Chị đồng ý tham gia cho nghiên cứu này? [ ] Đồng ý [ ] Từ chối Ngày:……/……/201… Ký tên: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PHỤ LỤC CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN Bệnh phẩm: 1-2 ml máu tủy xương, chống đông heparin, thu hoạch trực tiếp không thông qua nuôi cấy để lấy tế bào bạch cầu cố định tế bào tiêu Các đầu dò sử dụng để lai hóa bao gồm: - LSI ® IGH/FGFR3 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(4;14) - IGH/CCND3 Translocation/ Dual Fusion - t(6;14) - LSI ® IGH/CCND1 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(11;14) - LSI ® IGH/MAF Dual Color, Dual Fusion Probe - t(14;16) - LSI ® D13S319 SpectrumOrange/ LSI 13q34 SpectrumGreen Probe - LSI ® TP53 SpectrumOrange/CEP 17 SpectrumGreen Probe Tiêu tế bào đoạn dò biến tính máyThermoBrite 770C phút, sau ủ 370C qua đêm (18-20 tiếng đồng hồ) [20],[118] Phân tích kết quả: Kết phân tích 200 tế bào cho tiêu BN Kết phân tích FISH chẩn đốn NST 13q 14q Kết quả: Không phát bất thường NST 13q14 13q34 28% số tế bào có chuyển đoạn NST 14q32 (loại trừ chuyển đoạn với NST 11q13) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PHỤ LỤC KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM ĐIỆN THOẠI: 08.39571342 - 190 KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM SẮC THỂ: KỸ THUẬT DNA VỚI PROTEIN (FISH) Mã bệnh nhân: 3345-1 Họ tên bệnh nhân: C TH K Năm: 1940 Giới tính: Nữ Chẩn đốn: Đa u tủy Bác sĩ điều trị: LẠI THỊ THANH THẢO Nơi gởi bệnh phẩm: BV CHỢ RẪY Ngày nhận mẫu: 13/03/2013 12:40:51 Bệnh phẩm: Tủy xương Kỹ thuật: FISH Người thực hiện:CN LÊ NGUYỄN KIM DUNG, CN NGUYỄN THỊ MINH YÊN Ngày trả kết quả: 18/03/2013 KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM Probe: Probe 1: LSI D13S319 Spectrum Orange / LSI 13q34 Spectrum Green Probes – (05N37– 020) Probe 2: LSI TP53 Spectrum Orange / CEP17 Spectrum Green Probes – (05N56 – 020) Kết quả:Probe 1: Không phát bất thường nhiễm sắc thể 13q14 (phân tích 200 tế bào) Ghi chú: TP HCM, ngày 12/05/2015 Trưởng khoa TS BS PHAN THỊ XINH Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PHỤ LỤC HÌNH NHIỄM SẮC THỂ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-21,-22[6]/ 42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-9,-22[3]/ 46,XX,add(13)(q34)[3]/46,XX[9 ] Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... 1.8.4 Đi? ?u trị biến chứng a) Thi? ?u m? ?u BN đa u tủy xương có thi? ?u m? ?u 97% trường hợp lúc chẩn đốn q trình đi? ?u trị bệnh [15] Việc đi? ?u trị thi? ?u m? ?u phụ thuộc vào mức độ thi? ?u m? ?u tri? ?u chứng BN... dòng Khoảng 10% BN đa u tủy xương có tiền đa u tủy xương tiềm ẩn H? ?u hết trường hợp đa u tủy xương tiềm ẩn diễn tiến thành bệnh Đa u tủy xương Nguy chuyển thành bệnh Đa u tủy xương năm 10% năm... chu kỳ đi? ?u trị 68 Bảng 3.18 Tỷ lệ đáp ứng đi? ?u trị sau kết thúc đi? ?u trị phác đồ có Bortezomib 69 Bảng 3.19 Tỷ lệ đáp ứng đi? ?u trị sau kết thúc đủ chu kỳ theo loại phác đồ