Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có bortezomib trong bệnh đau tủy xương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đa u tủy xƣơng gọi bệnh Kahler, bệnh ác tính máu, tăng sinh ác tính dòng tƣơng bào, tạo globulin miễn dịch bất thƣờng máu nƣớc tiểu [43],[69] Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ ƣớc tính có 20.520 ca bị đa u tủy xƣơng Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam 9.120 nữ, có khoảng 10.610 ngƣời tử vong [94] Tuổi trung bình mắc bệnh 62 tuổi, 75% 70 tuổi Tỷ lệ bệnh 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% bệnh ung thƣ n i chung chiếm 10% bệnh ác tính huyết học [68],[119] Bệnh có biến chứng nhƣ thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, loãng xƣơng, tăng canxi máu thƣờng bị nhiễm trùng [68] Hiện nƣớc ta c xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lƣợng kháng thể IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lƣợng chuỗi nhẹ tự do, định lƣợng Beta Microglobuline, định lƣợng Albumin máu, phân tích nhiễm sắc thể [6], nên ứng dụng tiến giới việc chẩn đoán, phân nh m nguy cơ, điều trị nhƣ đánh giá đáp ứng bệnh đa u tuỷ xƣơng Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trƣờng hợp bệnh [69] Sau đ năm 1873, Bác sĩ Von Rustisky đƣa danh từ Đa u tủy xƣơng Năm 1960 tìm thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng Những năm sau ngƣời ta phối hợp Melphalan Prednisone MP để điều trị bệnh Khoảng năm 1990 ngƣời ta phát ghép tế bào gốc ngoại vi phƣơng pháp điều trị bệnh [124] Năm 2003 Thalidomide đƣợc sử dụng cho điều trị bệnh đa u tủy xƣơng [69],[88] Năm 2003, phát Bortezomib thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào vào chu trình chết tự nhiên [59] Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu điều trị bệnh Đa u tủy xƣơng có nhiều cải thiện ngoạn mục Tỷ lệ sống gia tăng ngày nhiều từ 25% năm 1975 đến 34 năm 2003 , đến 50% [69] Tác giả San Miguel cộng thực nghiên cứu VISTA nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm nhóm Một nhóm dùng phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) nh m dùng phác đồ Bortezomib (Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP) Kết cho thấy phác đồ VMP có hiệu phác đồ MP tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng (71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng), sống toàn (39 tháng so với 32 tháng) Ngoài ra, có tác giả Harrousseau nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, 482 BN, chia làm nhóm Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD) nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD) Kết cho thấy phác đồ VD tốt phác đồ VAD tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn Từ tháng năm 2006 Cục Quản lý dƣợc phẩm thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib Velcade điều trị bệnh lý Đa u tủy xƣơng với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110] Tháng 3/2011, khuyến cáo thực hành lâm sàng Tổ chức ung thƣ quốc gia Hoa kỳ NCCN đƣa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào mức khuyến cáo cao IA điều trị bệnh lý đa u tủy xƣơng cho BN định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], phác đồ VD (Velcade, Dexamethasone) cho nhóm BN có định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106] Tại Việt Nam việc áp dụng phác đồ có chứa Bortezomib nhƣ VMP, VD điều trị bệnh lý đa u tủy xƣơng bắt đầu phổ biến Tuy nhiên, chƣa c công trình nghiên cứu nghiên cứu vấn đề suy thận nhƣ hiệu giúp cải thiện chức thận điều trị theo phân nh m nguy dựa phân tích nhiễm sắc thể chƣa đƣợc đề cập đến Do đ , ch ng nghiên cứu đề tài: ―Đánh giá đáp ứng điều trị chức thận phác đồ có Bortezomib bệnh đa u tuỷ xƣơng ” để thực mục tiêu: Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng phác đồ có Bortezomib Xác định tỷ lệ suy thận tỷ lệ cải thiện chức thận phác đồ có Bortezomib Xác định tỷ lệ nh m nguy tỷ lệ đáp ứng theo phân nh m nguy CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM Đa u tủy xƣơng gọi bệnh Kahler bệnh ác tính máu, tăng sinh ác tính dòng tƣơng bào Bệnh đa u tủy xƣơng c biến chứng nhƣ thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, tăng canxi máu dễ nhiễm trùng [68],[99] 1.2 LỊCH SỬ 1.2.1 Lịch sử chẩn đoán Mặc dù bệnh đa u tủy xƣơng c thể xuất ngàn năm, nhƣng trƣờng hợp đƣợc mô tả đầy đủ Bác sĩ Solly năm 1844 BN tên Sarah Newbury, nữ, 39 tuổi, khởi phát bệnh mệt đau xƣơng gãy nhiều xƣơng BN tử vong sau khởi phát bệnh năm Sau BN tử vong, tử thiết cho thấy xƣơng c nhiều chất màu đỏ BS Solly nghĩ bệnh bệnh viêm biểu tổn thƣơng mạch máu tổn thƣơng chất xƣơng Chất đƣợc thải qua thận [69] Trƣờng hợp BN đa u tủy xƣơng tiếng BN nam, Thomas Alexander McBean, 45 tuổi, biểu bệnh mệt, BS ghi nhận nƣớc tiểu đông cứng Vào ngày tháng năm 1844, BN rƣớn ngƣời cảm thấy gãy xƣơng sƣờn xoay trở đƣợc đau BN đƣợc điều trị cách rút bỏ khoảng 500 ml máu, điều trị làm cho BN bớt đau nhƣng yếu ngƣời Sau đ BN đƣợc dùng thép Quinine BN bớt đau thời gian, sau đ đau trở lại tử vong sau 16 tháng Khi tử vong, BN đƣợc tử thiết cho thấy xƣơng sƣờn dễ gãy, xốp mềm, chất xƣơng nhƣ thạch, màu đỏ Khi xem dƣới kính hiển vi thấy có nhiều tế bào to, hình tròn bầu dục chứa đến hai nhân tiểu hạch màu sáng Nƣớc tiểu BN McBean có tỉ trọng cao, đun lên c màu đục Ông Henry Bence Jones mô tả đ loại protein [69] Danh từ bệnh Kahler đƣợc dùng để mô tả bệnh đa u tủy xƣơng bác sĩ Loos mô tả gồm triệu chứng đau xƣơng, tiểu protein tử thiết cho thấy tế bào to, tròn xƣơng Tế bào tƣơng bào đƣợc mô tả Ông Waldeyer năm 1875 Năm 1929 Arinkin ngƣời thực việc chọc hút tủy xƣơng để chẩn đoán bệnh đa u tủy xƣơng Danh từ protein Bence Jones đƣợc mô tả lần tác giả Fleischer năm 1880 Ông Perlzweig chứng minh đa u tủy xƣơng c tăng protein máu năm 1928 Năm 1939 ông Tiselius Kabat chứng minh hoạt tính kháng thể cung gamma globulin, cho thấy c đỉnh cao nhọn điện di protein máu đặc trƣng cho bệnh đa u tủy xƣơng Năm 1953 ông Grabar William mô tả điện di miễn dịch Sau đ 11 năm ông Wilson mô tả điện di miễn dịch cố định [69] 1.2.2 Lịch sử điều trị 1.2.2.1 Lịch sử ghép tế bào gốc Năm 1957 tác giả Thomas cộng điều trị cho BN đ c BN đa u tủy xƣơng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xƣơng McElwain Powles báo cáo trƣờng hợp bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào đƣợc ghép tế bào gốc lấy từ tủy xƣơng BN đƣợc dùng Melphalan 140 mg/m2 cần phải hỗ trợ kháng sinh truyền tiểu cầu Tác giả Barlogie cộng phát triển chƣơng trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xƣơng [69] 1.2.2.2 Các thuốc Trong thập niên vừa qua có nhiều tiến việc điều trị cho BN đa u tủy xƣơng Các thuốc bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide có hiệu điều trị cho bệnh đa u tủy xƣơng [97],[98] Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực nghiên cứu VISTA pha III, ngẫu nhiên mù đôi 755 BN, 151 trung tâm 22 nƣớc, bao gồm Châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á Nghiên cứu so sánh phác đồ MP (melphalan, prednison) VMP (Bortezomib gọi Velcade, Melphalan, Prednisone) Kết cho thấy thời gian sống không bệnh phác đồ VMP dài phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng phác đồ VMP cao phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn phác đồ VMP cao hẳn phác đồ MP Các giá trị c ý nghĩa thống kê Từ đ FDA chấp thuận cho Bortezomib thuốc để điều trị bệnh nhân đa u tủy xƣơng Bảng 1.1 Tóm tắt lịch sử bệnh đa u tủy xƣơng [69] 1.3 DỊCH TỄ Bệnh đa u tuỷ xƣơng chiếm 1% tất bệnh ung thƣ, chiếm 10% bệnh lý ác tính huyết học [66] Bệnh thƣờng c giai đoạn đầu không biểu triệu chứng, đ giai đoạn tăng gamma đơn dòng không xác định MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Tăng gamma đơn dòng không xác định chiếm khoảng 3% dân số 50 tuổi, diễn tiến dần đến bệnh đa u tuỷ xƣơng với tỷ lệ khoảng 1% năm [70] Sau đ số BN chuyển sang giai đoạn ác tính mà không biểu triệu chứng, gọi đa u tuỷ xƣơng tiềm ẩn (SMM: Smoldering multiple myeloma) [96],[107] Dần dần chuyển sang bệnh đa u tủy xƣơng c triệu chứng Tỷ lệ hàng năm bệnh đa u tuỷ xƣơng 4,3/100.000 dân Bệnh thƣờng xảy ngƣời lớn tuổi, tuổi trung bình 69 tuổi [54] Bệnh đa u tuỷ xƣơng thƣờng xảy ngƣời da đen gấp đôi ngƣời da trắng, thƣờng gặp nam nhiều nữ [68] Các yếu tố nguy bao gồm lớn tuổi, chủng tộc da đen, béo phì, tiếp xúc với thuốc trừ sâu, tiền sử gia đình c ngƣời bị tăng gamma đơn dòng không xác định đa u tủy xƣơng Cả yếu tố môi trƣờng gen đ ng vai trò quan trọng việc phát triển bệnh đa u tủy xƣơng [43] 1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG 1.4.1 Bất thƣờng nhiễm sắc thể (NST) gen bệnh đa u tủy xƣơng 1.4.1.1 Chuyển đoạn NST Các nghiên cứu cho thấy hầu hết trƣờng hợp đa u tủy xƣơng có bất thƣờng NST gen [101] Sự kiện xảy tế bào lympho B rối loạn điều hòa gen sinh ung thƣ, thƣờng gặp chuyển đoạn vị trí IGH (14q32), gặp vị trí IGL (Kappa: 2p11 lambda: 22q11) [116] Trong bệnh đa u tủy xƣơng, chuyển đoạn IGH nguyên phát thứ phát Chuyển đoạn nguyên phát xảy trình sinh bệnh, đ chuyển đoạn thứ phát xảy giai đoạn tiến triển bệnh (Hình 1.7) Hầu hết chuyển đoạn IGH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trình biến đổi DNA tế bào lympho B, vùng IGH Khoảng 40% tế bào đa u tủy xƣơng c chuyển đoạn IGH với loại NST khác với NST số 4, 6, 11, 16, 20 [101],[113] Hình 1.1 NST 14 chuyển đoạn với NST khác (Nguồn: Jesus San Miguel (2011)) [113]  Tần suất T n su t t 11 14 -20% [28] Hậu t(11;14) sản xuất gen CCND1 NST 11 (Hình 1.1) Gen gây chuyển men polymerase ngƣợc (reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR) Gặp 100% trƣờng hợp đa u tủy xƣơng với t(11;14) T n su t t 14 Sự chuyển đoạn gây gen FGFR3 MMSET NST FGFR3 thụ thể tyrosine kinase có lực cao với gia đình FGF Cả gen tạo FGFR MMSET không c tƣơng bào bình thƣờng, nhƣng lại xuất c t 4;14 75 MMSET FGFR3 25 trƣờng hợp t(4;14) có biểu tăng trƣờng hợp lại c tăng MMSET 10 trƣờng hợp có FGFR3 xảy giai đoạn bệnh tiến triển Khi c đột biến t(4;14) giai đoạn MGUS tiến triển thành bệnh đa u tủy xƣơng nhanh BN đa u tủy xƣơng c t 4;14 c thụ thể sinh ung thƣ tyrosine kinase FGFR3 Hậu trình phosphoryl hóa chống lại trình chết tự nhiên tế bào, làm cho tế bào không vào chu trình chết tự nhiên Do đ , ức chế tyrosine kinase FGFR3 cách điều trị nhắm tr ng đích T n su t t 14 -10% Điểm gãy NST 16q23 vùng 550-1350 Kilobytes tạo MAF Tăng MAF 50 trƣờng hợp Ức chế MAF điều trị nhắm tr ng đích T n su t t 14 T n su t t 14 Sự chuyển đoạn tạo cyclin D3 mRNA Sự chuyển đoạn tạo MAFB vị trí NST 20q23 MAFB biểu chuyển đoạn thứ phát [30] 1.4.1 Thay đổi số ượng NST Thêm NST NST: Thêm NST 1q, NST 13, NST 17 p Thay đổi số lƣợng NST g p phần vào chế bệnh sinh tiên lƣợng bệnh [26] a) M t NST Mất NST 13 gặp 40-50% bệnh đa u tủy xƣơng chẩn đoán, NST 13 yếu tố tiên lƣợng độc lập, thuộc nh m tiên lƣợng trung bình [135] Mất NST 13 thƣờng kết hợp với t(4;14), t(14;16), 17p, thêm 1q Hình 1.2 Mất NST 13 b) M t NST Mất NST 17p gây gen P53 Gen P53 gen ức chế phát triển khối u, nên gen P53 khối u phát triển nhanh kh điều trị Tần suất chiếm 5-10 trƣờng hợp đa u tủy xƣơng chẩn đoán nhƣng tiên lƣợng xấu Protein ức chế phát triển khối u Hội chứng Charcot-Marie-Tooth Hình 1.3 NST 17 có chứa gen P53 gen tạo protein ức chế khối u c) Đa bội BN đa u tủy xƣơng đƣợc chia làm nhóm tùy vào số lƣợng NST: Nhóm không đa bội nh m đa bội Nh m không đa bội 46 NST , nh m đa bội gồm (> 46/47 NST), gần tứ bội (gần 74 NST Đa bội đƣợc định nghĩa c nhiều NST có nhiễm sắc thể (trisomie) quần thể tế bào Đa bội đa u tủy xƣơng thƣờng thêm nhiều NST nhiều NST, trừ NST 1,13, 21 Đa bội gây biểu gen mức NST bị tổn thƣơng Các gen làm cho tế bào phát triển, dẫn đến thành lập dòng tƣơng bào đơn dòng Kết tạo dòng tƣơng bào gây sản xuất nhiều kháng thể [65] d) Không đa bội (Aneuploidy) Nh m không đa bội c 46 NST BN đa u tủy xƣơng mà không c đa bội có IGH cao, chuyển đoạn với NST khác Trong nh m NST không đa bội, thƣờng NST 13 thêm 1q Thiểu bội NST < 46 NST Thiểu bội c ý nghĩa tiên lƣợng xấu [121] 1.4.2 Tƣơng tác tƣơng bào vi môi trƣờng tủy xƣơng 1.4.2.1 Vai trò tế bào đệm tủy xương Ngoài đột biến gen gây bệnh có tƣơng tác tƣơng bào với vi môi trƣờng tủy xƣơng g p phần làm cho tế bào ác tính tăng sinh tủy xƣơng Trong suốt giai đoạn bệnh, tƣơng bào khu tr tủy xƣơng phụ thuộc vào yếu tố tăng trƣởng Trong tủy xƣơng, tƣơng bào kết dính vào tế bào đệm thông qua loạt chất kết dính nhƣ dòng β1 VLA-4, VLA-5, VLA-6, gọi CD49d, CD49e, CD49f), chất gian bào (ICAM -1) chất kết dính tế bào vào mạch máu VCAM-1 Hơn nữa, tế bào đệm sinh yếu tố SDF-1, yếu tố gắn với CXCR4 bề mặt tƣơng bào Sự gắn kết gây hóa ứng động tƣơng bào tăng điều hòa chất kết dính bề mặt nhƣ VLA-4 Tƣơng bào dễ dàng di chuyển tủy xƣơng nhờ vào chất khác nhƣ CD138, CD38, CD44, CD106 [113] 1.4 Vai trò cytokin yếu tố tăng trưởng Các nghiên cứu cho thấy nhiều cytokin yếu tố tăng trƣởng ảnh hƣởng đến tăng sinh kéo dài thời gian sống tƣơng bào Trong đ yếu tố tăng trƣởng giống insulin (IGF-1) IL-6 quan trọng Một số cytokin khác nhƣ yếu tố hoại tử bƣớu (TNF-α , SDF-1 α yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu VEGF c vai trò gi p tăng sinh tƣơng bào ác tính cách tăng kết dính chúng với tế bào đệm tủy xƣơng [7] Hình 1.4 1.4 Vai trò tín hiệu nội bào Các cytokin đƣợc tiết có ảnh hƣởng đến tín hiệu nội bào Các cytokin nhiều tế bào đƣợc phát tín hiệu nhiều Các tín hiệu nội bào làm cho tế bào tăng sinh liên tục, không vào đƣờng chết theo chu trình làm cho khối u ngày tăng sinh phát triển Khoảng 50 BN đa u tủy xƣơng c hoạt hóa NF kappa B (Nf-kB) Nf-kB hoạt động nhƣ yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủy xƣơng, làm tế bào thoát chết theo chu trình (Hình 1.5) 10 H nh Tƣơng tác tƣơng bào vi môi trƣờng tủy xƣơng (Nguồn: Jesus San Miguel (2011) Multiple myeloma) [113] H nh Các đƣờng tín hiệu nội bào bệnh sinh đa u tủy xƣơng (Nguồn: Nature Reviews Cancer 7, 585-598 (August 2007)) PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Số hồ sơ BA: Họ tên BN: Năm sinh: Tuổi Nam , Nữ  Địa chỉ: Số điện thoại: Nghề nghiệp: Không  Tiếp xúc hóa chất  Không tiếp xúc hóa chất  Ngày vào viện: Nhập khoa: Huyết học ; Thận ; Khớp ; Thần kinh ; Khác  10 Thời gian phát bệnh (tháng):          10  11  12  13-18  19-24  >24  11 Cân: (kg) Chiều cao: (cm) M2 da: .(m2) 12 Lý vào viện: Dấu hiệu Có Không Ghi Thiếu máu Hb: g% Đau xƣơng XHDD Sụt cân > 5% TLCT/ th Suy thận CHA Suy tim RL tri giác Cre > mg% 140/90 EF < 40% Sốt Viêm phổi T > 38 NT tiêu hóa NT tiểu Khối u Gãy xƣơng Khác 13 Ngày: + HC: T/L + Hb: g% TM nhẹ:  (Hb >10); TM TB  (Hb: 7-10); TM nặng  (Hb < 7) + BC: G/L Bình thƣờng  (4-10 ; Tăng  (>10); Giảm  (< 4) + BC hạt: G/L Bình thƣờng  (1.1-7 ; Tăng  (>7); Giảm (< 1) + Tiểu cầu: G/L Bình thƣờng  (100-450 ; Tăng  (>500); Giảm  (< 100) + AST (SGOT): U/L Bình thƣờng  (1-2.5);  độ (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ (>20) + ALT (SGPT): U/L Bình thƣờng  (1-2.5);  độ (>2.5-5);  độ 3(>5.1-20);  độ (>20) + Bilirubine TP: mg% Bình thƣờng  (1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + BUN: mg% Bình thƣờng  (10-20 mg%) Tăng:  độ 1(>1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + Creatinine: mg% Bình thƣờng  (10-20 mg%) Tăng  độ 1(>1.5);  độ (>1.6-3);  độ (>3.1-10);  độ (>10) + Cl creatinine: ml/phút Bình thƣờng  (120-130) GĐ: 1 (90-120);  (60-89);  (30-59);  (29-15);  ( 30%) + Albumine: .g% Bình thƣờng  (3.5-5.5); Giảm  (5500) + Canxi máu: mmol/L Bình thƣờng  (2.2-2.7 ; Tăng  (>2.75); Giảm  (10- 29 ; Tăng nhiều  (>30%) + Định lƣợng: IgA: mg% Bình thƣờng  (70-500 ; Tăng  (>2000); Giảm  (3500); Giảm  (3500); Giảm  (1500) Giảm  (720); Giảm  (100 mg%) + XQ: Sọ não: Bình thƣờng ; Hủy  Phổi: Bình thƣờng ; Hủy ; Viêm ; TDMP  CSTL: Bình thƣờng ; THCS ; Loãng ; Hủy ; Xẹp  Khung chậu: Bình thƣờng ; Hủy  Đùi: Bình thƣờng ; Hủy  + Nhiễm sắc thể: Bình thƣờng ; Bất thƣờng  Có Tăng NST t(11;14) t(6;14) Nguy thấp del13 t(4;14) Nguy trung bình del17 t(14;16) t(14;20) Giảm số lƣợng NST Nguy cao + Chẩn đoán Ig: GĐ I ; GĐ II ; GĐ III ; A ; B  Biến chứng: Bệnh phụ: + Điều trị: Phác đồ VMP ; VD ; VD + ghép TBGNV  Ngày bắt đầu: / / Không + Tác dụng phụ: Độ I Hb BC BC hạt TC AST/ALT Bilirubin Creatinne Tiêu chảy Táo bón TK cảm giác TK vận động Thính giác Thị giác + Đánh giá đáp ứng Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần tốt Đáp ứng phần Bệnh không thay đổi Bệnh tiến triển Tử vong II III IV + Theo dõi sau chu kỳ: Lâm sàng Sau chu kỳ Sau chu kỳ 10 11 12 Ig Điều trị PHỤ LỤC GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB (Velcade) Giới thiệu nghiên cứu Đây nghiên cứu ThS BS Suzanne Monivong Cheanh Beaupha (Thanh Thanh) thuộc trƣờng Đại học Y dƣợc TP HCM Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy thực hiện, nhằm thu thập thông tin BN Đa u tủy xƣơng đƣợc điều trị phác đồ có Bortezomib (Velcade) Sự tham gia Cô Bác Anh Chị vào nghiên cứu góp phần quan trọng vào việc cung cấp thông tin có liên quan đến bệnh đa u tủy xƣơng tỷ lệ lui bệnh gi p cho các bác sĩ Huyết học có số liệu c liên quan đến bệnh để có nhiều kinh nghiệm việc điều trị BN đa u tủy xƣơng ngày tốt Ngoài Cô Bác ra, có khoảng 100 BN khác tham gia vào nghiên cứu Nghiên cứu thu thập thông tin từ hồ sơ BN bao gồm thông tin liên quan đến bệnh xét nghiệm Thông tin đƣợc bảo mật theo quy định ngành y tế Sự tham gia tự nguyện Việc tham gia vào nghiên cứu hoàn toàn tự nguyện Cô Bác có quyền từ chối không tham gia nghiên cứu Việc nghiên cứu quan trọng gi p bác sĩ c đƣợc thông tin để điều trị BN ngày tốt Vì mong Cô Bác Anh Chị hợp tác gi p ch ng c đƣợc thông tin xác Để đảm bảo tính riêng tƣ, toàn thông tin Cô Bác đƣợc tổng hợp không ghi tên họ nên không ảnh hƣởng đến riêng tƣ Cô Bác Cô Bác Anh Chị đồng ý tham gia cho nghiên cứu này? [ ] Đồng ý [ ] Từ chối Ngày:……/……/201… Ký tên: PHỤ LỤC CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN Bệnh phẩm: 1-2 ml máu tủy xƣơng, chống đông heparin, thu hoạch trực tiếp không thông qua nuôi cấy để lấy tế bào bạch cầu cố định tế bào tiêu Các đầu dò đƣợc sử dụng để lai hóa bao gồm: - LSI ® IGH/FGFR3 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(4;14) - IGH/CCND3 Translocation/ Dual Fusion - t(6;14) - LSI ® IGH/CCND1 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe- t(11;14) - LSI ® IGH/MAF Dual Color, Dual Fusion Probe - t(14;16) - LSI ® D13S319 SpectrumOrange/ LSI 13q34 SpectrumGreen Probe - LSI ® TP53 SpectrumOrange/CEP 17 SpectrumGreen Probe Tiêu tế bào đoạn dò đƣợc biến tính máyThermoBrite 770C ph t, sau đ ủ 370C qua đêm 18-20 tiếng đồng hồ) [20],[118] Phân tích kết quả: Kết đƣợc phân tích 200 tế bào cho tiêu BN Kết phân tích FISH chẩn đoán NST 13q 14q Kết quả: Không phát bất thƣờng NST 13q14 13q34 28% số tế bào có chuyển đoạn NST 14q32 (loại trừ chuyển đoạn với NST 11q13) PHỤ LỤC KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM ĐIỆN THOẠI: 08.39571342 - 190 KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM SẮC THỂ: KỸ THUẬT DNA VỚI PROTEIN (FISH) Mã bệnh nhân: 3345-1 Họ tên bệnh nhân: C TH K Năm: 1940 Giới tính: Nữ Chẩn đoán: Đa u tủy Bác sĩ điều trị: LẠI THỊ THANH THẢO Nơi gởi bệnh phẩm: BV CHỢ RẪY Ngày nhận mẫu: 13/03/2013 12:40:51 Bệnh phẩm: Tủy xƣơng Kỹ thuật: FISH N ời thực hiện:CN LÊ NGUYỄN KIM DUNG, CN NGUYỄN THỊ MINH YÊN Ngày trả kết quả: 18/03/2013 KHOA DI TRUYỀN HỌC PHÂN TỬ 118 HỒNG BÀNG - P.12 - Q.5 - TP.HCM Probe:Probe 1: LSI D13S319 Spectrum Orange / LSI 13q34 Spectrum Green Probes – (05N37– 020) Probe 2: LSI TP53 Spectrum Orange / CEP17 Spectrum Green Probes – (05N56 – 020) Kết quả:Probe 1: Không phát bất thƣờng nhiễm sắc thể 13q14 (phân tích 200 tế bào) Ghi chú: TP HCM, ngày 12/05/2015 Trƣởng khoa TS BS PHAN THỊ XINH PHỤ LỤC HÌNH NHIỄM SẮC THỂ 42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-21,-22[6]/ 42,X,trp(1)(q21q32),-13,der(14),-9,-22[3]/ 46,XX,add(13)(q34)[3]/46,XX[9 ] PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU [...]... Dimopoulos MA và cộng sự nghiên cứu 46 BN đa u tủy xƣơng c suy thận để đánh giá tác động của Bortezomib trên chức năng thận BN đƣợc dùng phác đồ có Bortezomib và Dexamethasone Kết quả đáp ứng về chức năng thận là 59% trong vòng 11 ngày (từ ngày 8-41 2/9 BN đã ra khỏi chạy thận nhân tạo Đáp ứng hoàn toàn về chức năng thận là 30 BN đa u tủy xƣơng chuỗi nhẹ có tỷ lệ đáp ứng về chức năng thận tốt hơn... dùng phác đồ VMP đạt đáp ứng hoàn toàn là 32 và đáp ứng toàn bộ là 89%, thời gian sống không bệnh 16 tháng là 83% và sống toàn bộ là 90% 13 BN có mất NST 13 đáp ứng tốt với phác đồ này [77],[97] Một nghiên cứu so sánh dùng 2 phác đồ phác đồ không c Bortezomib và phác đồ c Bortezomib Trong nh m BN dùng phác đồ không có Bortezomib, những BN có t(4;14) có thời gian sống không bệnh ít hơn những BN không có. .. phác đồ MP (Melphalan, Prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone) Kết quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê [97],[98] Qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi cho thấy phác đồ có chứa Bortezomib. .. bƣớc điều trị cho BN ghép tế bào gốc ngoại vi Dùng 4 chu kỳ hóa trị trƣớc ghép TBGNV: Sau 4 chu kỳ hóa trị, đánh giá đáp ứng điều trị Đáp ứng phải đạt đáp ứng đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần rất tốt hoặc đáp ứng một phần) mới có thể thu thập tế bào gốc [35],[56] Sau khi thu thập tế bào, có thể ghép TBGNV cho BN ngay hoặc để dành để ghép TBGNV vào thời điểm tái phát [4] Khi dùng phác đồ có Bortezomib, ... Bortezomib- Dexamethasone (VD) có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và gần hoàn toàn cao hơn phác đồ VAD trƣớc ghép TBGNV và sau ghép TBGNV Phác đồ VD nên là phác đồ chuẩn cho các BN đa u tủy xƣơng c chỉ định ghép TBGNV [51] b) Điều trị suy thận ở BN đa u tủy xương Tác giả Ludwig H và cộng sự nghiên cứu về hồi phục chức năng thận ở BN đa u tủy xƣơng c suy thận đƣợc dùng phác đồ Bortezomib Doxorubicin- Dexamethasone... Melphalan, Cyclophosphamide và Prednisone để điều trị cho những BN đa u tủy xƣơng Phân tích gộp 20 nghiên cứu ngẫu nhiên gồm 4.930 BN Đa u tủy xƣơng cho thấy phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể so với các phác đồ khác Do đ phác đồ MP vẫn còn có giá trị trong nhiều thập niên Nhƣng phác đồ MP không khác với các phác đồ khác về thời gian đáp ứng và tỷ lệ sống toàn bộ [69]... phải lựa chọn phác đồ điều trị 28 Việc lựa chọn phác đồ phụ thuộc vào nh m nguy cơ và tình trạng BN để xem BN có thể ghép TBGNV đƣợc không [95] Phác đồ có ghép TBGNV có kết quả tốt hơn không ghép TBGNV [95] 1.8.2 Điều trị cho BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi Hóa trị bằng phác đồ không có Melphalan ví dụ Bortezomib – Dexamethasone, 4 chu kỳ để làm giảm tế bào bƣớu trong tủy xƣơng và máu ngoại... giám sát của BS có kinh nghiệm trong điều trị chống ung thƣ Trƣớc khi bắt đầu chu kỳ mới cần đánh giá công thức máu, chức năng gan, thận, đƣờng huyết, ion đồ, M-protein và các biến chứng thần kinh, tiêu hóa, tình trạng nhiễm trùng Các biến chứng có thể gặp khi dùng Bortezomib nhƣ: - Tác dụng phụ về huyết học: BN có thể bị giảm tiểu cầu, trong chu kỳ 1 và 2, thƣờng xảy ra vào ngày 1-11 của chu kỳ, trong. .. trong 1,9 tháng, và hết hoàn toàn là 60% trong 5,7 tháng Từ năm 2006 Cơ quan Quản lý dƣợc và Thực phẩm Hoa Kỳ chấp nhận cho dùng Bortezomib trong điều trị bệnh đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán [110] - Phân tích đoàn hệ cho thấy phác đồ VMP dễ dùng ở BN suy thận và dung nạp tốt ở BN suy thận [36] độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR < 50 ml/phút) Hiệu quả của phác đồ VMP hơn hẳn so với phác đồ MP ở cả 2 nhóm bệnh. .. t(4;14 Nhƣng trong nh m BN dùng phác đồ có Bortezomib thì không thấy sự khác nhau giữa 2 nhóm BN có và không có t(4;14) [91],[97] 35 Một nghiên cứu gồm 507 BN Phân chia làm 2 nhóm, một nhóm dùng phác đồ Bortezomib và Dexamethasone (VD) và một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine và Dexamethasone (VAD), cả 2 nh m đều có BN có t(4;14) và del(17p) Tác giả nhận thấy nh m dùng phác đồ VD có kết quả