PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE

Thuốc gây mê đường hô hấp là một loại thuốc cơ bản được sử dụng trong gây mê cân bằng hiện đại, gây mê phẫu thuật và giảm đau 32, 42. Các thuốc gây mê đường hô hấp halogen được kể đến như halothane, enflurane, isoflurane, sevoflurane và desflurane. Hầu hết các thuốc này đều có tác dụng mạnh với chỉ số điều trị dao động từ 2 đến 4, chính vì vậy, việc sử dụng thuốc đòi hỏi kiến thức về tính chất hóa lý, dược động học và tác dụng của thuốc trên các cơ quan và hệ cơ quan khác nhau nhằm ngăn ngừa tác dụng phụ. Các tác dụng phụ có thể xảy ra trên hệ thần kinh trung ương, hệ hô hấp, tim mạch, tác động trên cơ, gây ra nhiều hội chứng bệnh lý khác nhau, trong đó có Tăng thân nhiệt ác tính – một tác dụng phụ rất hiếm gặp trên gây mê toàn thân 32. Tăng thân nhiệt ác tính (TTNAT) là một rối loạn gen liên quan đến thuốc (pharmacogenetic) của hệ cơ xương liên quan đến tăng chuyển hóa mất kiểm soát, xảy ra trong quá trình phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật ở những bệnh nhân nhạy cảm với thuốc gây mê đường hô hấp vàhoặc thuốc giãn cơ 25, 26. Được mô tả lần đầu tiên vào năm 1960, TTNAT đã trở thành một trong những nguyên nhân gây tử vong do gây mê kể từ những năm đầu thế kỷ 20 cho đến nay. Phản ứng TTNAT hiếm xảy ra với tỉ lệ dao động từ 1:15000 – 1:75000 ở bất kì dân tộc nào trên thế giới, tuy nhiên, tỉ lệ mắc các bất thường về mặt di truyền là một trong 400 cá thể 23, 25. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng này liên quan đến các biến thể gây bệnh trong gen RYR1, CACNA1S hoặc STAC3, được xác định bằng các xét nghiệm di truyền phân tử với công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới. Từ đó cho phép sàng lọc nhanh chóng và hiệu quả các nhóm bệnh nhân cho các biến thể liên quan đến TTNAT đồng thời làm cơ sở cho chẩn đoán 6, 23. Tại Việt Nam, ca lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi là trường hợp TTNAT đầu tiên và duy nhất xảy ra trong vòng mười năm qua. Thuốc gây mê đường hô hấp halogen và suxamethonium làm giãn cơ gây ra phản ứng TTNAT, làm tăng tốc độ chuyển hóa cơ và hoạt động co bóp tạo ra nhiệt, từ đó dẫn đến thiếu oxy máu, nhiễm toan chuyển hóa, tiêu cơ vân và tăng 2 nhiệt độ cơ thể nhanh chóng. Các tiến triển xấu của TTNAT có thể kể đến như suy thận cấp, loạn nhịp tim, đông máu nội mạch lan tỏa, nếu không được kiểm soát và điều trị kịp thời có thể gây tử vong ở bệnh nhân 67. Chính bởi mức độ nguy hiểm của phản ứng này, việc chẩn đoán và điều trị TTNAT là rất cần thiết trong gây mê phẫu thuật ở những bệnh nhân có biểu hiện TTNAT, đặc biệt nếu có báo cáo về tiền sử TTNAT của gia đình. Hiện nay, thuốc dantrolene là thuốc đặc trị duy nhất được đưa vào phác đồ điều trị phản ứng TTNAT bên cạnh các biện pháp hỗ trợ điều trị khác. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân xuất hiện phản ứng TTNAT đều được điều trị kịp thời bằng thuốc dantrolene. Điều này có thể xảy ra ở các vùng nông thôn, vùng đang phát triển thiếu điều kiện chăm sóc y tế hoặc ở các quốc gia không có sẵn thuốc dantrolene. Chính vì vậy, các kinh nghiệm điều trị phản ứng TTNAT không sử dụng dantrolene là rất cần thiết. Bên cạnh đó, việc tiến hành các xét nghiệm di truyền phân tử như phương pháp giải trình tự gen thế hệ mới đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán TTNAT nhằm phát hiện các biến thể di truyền có liên quan đến phản ứng này. Với mục đích đưa công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới ứng dụng trong phân tích gen ở bệnh nhân xuất hiện phản ứng TTNAT, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật tim khi sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane” với hai mục tiêu như sau: 1. Tổng quan được nguyên nhân, cơ chế của bệnh lý tăng thân nhiệt ác tính trong phẫu thuật thay van hai lá sử dụng thuốc gây mê đường hô hấp. 2. Ứng dụng được giải trình tự gen thế hệ mới và đánh giá được kết quả ở bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC VŨ THỊ THU HẰNG PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: Vũ Thị Thu Hằng PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.Y.2015 Người hướng dẫn: TS Vũ Thị Thơm ThS.BS Nguyễn Thị Thúy Mậu Hà Nội – 2020 LỜI CẢM ƠN Trong q trình học tập thực khóa luận, học hỏi nhiều kiến thức bổ ích nhận quan tâm, giúp đỡ thầy cơ, nhà trường, bệnh viện, gia đình bạn bè Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể Ban chủ nhiệm Khoa Y dược – Đại học Quốc gia Hà Nội Bộ môn Y dược học sở tạo điều kiện cho tơi thực khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn thầy giáo, cô giáo khoa giảng dạy, giúp đỡ tơi hồn thành chương trình học tập năm qua Tơi xin bày tỏ lịng thành kính biết ơn sâu sắc đến TS Vũ Thị Thơm ThS.BS Nguyễn Thị Thúy Mậu – người thầy, người hướng dẫn khoa học tận tình bảo, truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu, tạo điều kiện giúp đỡ q trình học tập hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo Bộ môn Y dược học sở quan tâm, giúp đỡ tơi q trình thực đề tài khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến bác sĩ nhân viên Trung tâm Tim mạch, Bệnh viện E giúp đỡ, tạo điều kiện tốt cho thực đề tài cách thuận lợi Tơi xin gửi lời cảm ơn tình u thương sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè, người quan tâm, cổ vũ, động viên giúp đỡ năm tháng học tập nghiên cứu mái trường đại học Cuối cùng, xin gửi lời tri ân đến bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu Sự đóng góp bệnh nhân giúp tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Hà Nội, ngày 10 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Vũ Thị Thu Hằng DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Giải nghĩa AMPA Thụ thể -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid APTT Thời gian thromboplastin phần hoạt hóa (Activated partial thromboplastin time) ATP Adenosine triphosphate Ca2+ Ion canxi CAv1.1 Tiểu đơn vị alpha – 1S CCD Bệnh lõi trung tâm (Central core disease) cDNA DNA bổ sung (Complementary DNA) CK CK – MB ClCNS CYP2E1 Creatine kinase Xét nghiệm Creatine kinase - MB Ion clorua Hệ thần kinh trung ương (Central nervous system) Cytochrome P – 450 2E1 ddNTP Dideoxy nucleoside triphosphate DHPR Thụ thể dihydropyridine DNA Acid deoxyribonucleic dNTP Deoxy nucleoside triphosphate ĐPQH EC Đồng phân quang học Cặp kích thích – co (excitation – contraction) EMHG Hội tăng thân nhiệt ác tính châu Âu (European malignant hyperthermia group) emPCR PCR nhũ tương ETCO2 Áp lực (nồng độ) CO2 cuối kỳ thở FRC FGABAA Dung tích cặn chức (Functional residual capacity) Ion florua Thụ thể g – aminobutyric acid loại A Glu Glucose Hb Hemoglobin Hct Hematocrit HGMD INDEL INR Hệ liệu đột biến gen người (Database of human gene mutation data) Đột biến thêm bớt (Insertion – deletion) Xét nghiệm đánh giá mức độ hình thành cục máu đơng (International normalized ratio) K+ Ion Kali Lac Lactose MAC Nồng độ thuốc tối thiểu phế nang (Minimum alveolar concentration) Mg2+ MmCD Na+ Ion magie Bệnh multi – minicore Ion natri NAMHG Hội tăng thân nhiệt ác tính Bắc Mỹ (North American malignant hyperthermia group) NGS Giải trình tự gen hệ (Next Generation Sequencing) NMDA N2O Thụ thể N – methyl – D – aspartate Nitơ oxit NYHA Hội Tim mạch Hoa Kỳ (New York Heart Association Functional Classification) PaCO2 (pCO2) Áp lực riêng phần khí CO2 máu động mạch PCR PharmGKB Phản ứng chuỗi polymerase (Polymerase chain reaction) The pharmacogenomics knowledge base pO2 Áp lực riêng phần khí O2 máu động mạch PT Thời gian prothrombin (Prothrombin time) Qphred Điểm chất lượng Phred (Phred quality score) RNA Acid ribonucleic RyR1 Thụ thể ryanodine SBS Giải trình tự phương pháp tổng hợp (Sequencing by synthesis) SMRT Giải trình tự gen tức thời đơn phân tử (Single Molecule Real Time) SNP Đa hình đơn nucleotide (Single – nucleotide polymorphism) SO2 Khí lưu huỳnh dioxit SR Hệ võng nội bào (Sarcoplasmic reticulum) TKTW Thần kinh trung ương TTNAT Tăng thân nhiệt ác tính DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên Bảng Trang Bảng 1.1 Cấu trúc hóa học, tính chất hóa lý số thuốc gây mê đường hô hấp Bảng 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc gây mê đường hô hấp phế nang khả hấp thu thuốc từ phế nang vào máu Bảng 1.3 Ảnh hưởng thuốc gây mê đường hô hấp số quan hệ quan 10 Bảng 1.4 Một số đặc điểm dược lý đặc trưng thuốc gây mê đường hô hấp 11 Bảng 1.5 Độc tính cấp tính mạn tính thuốc gây mê đường hơ hấp 12 Bảng 1.6 Các tiêu chí dùng thang điểm lâm sàng cho bệnh TTNAT 18 Bảng 1.7 Xét nghiệm di truyền phân tử dùng chẩn đoán TTNAT 20 Bảng 1.8 Điều trị nguyên nhân điều trị triệu chứng đợt TTNAT cấp 21 Bảng 1.9 Cấu trúc hóa học đặc tính dược động học dantrolene 22 Bảng 1.10 Một số kỹ thuật giải trình tự phương pháp tổng hợp (SBS) 27 Mối liên hệ điểm chất lượng Phred với khả mắc lỗi đọc bazơ tính xác lần đọc 32 Bảng 2.1 Bảng 3.1 Giá trị số số cận lâm sàng bất thường bệnh nhân ngày nhập viện 33 Bảng 3.2 Kết xét nghiệm khí máu động mạch điện giải bệnh nhân thời điểm bắt đầu xảy phản ứng TTNAT 35 Bảng 3.3 Các biến thể RYR1 xuất lần 770 gia đình nghiên cứu Anh 44 Bảng 3.4 Các miền cấu trúc thụ thể Ryanodine phân tích theo phương pháp đơng lạnh mẫu thử dùng kính hiển vi điện tử (Cryo – EM) 46 Bảng 3.5 Các biến thể CACNA1S có ý nghĩa lâm sàng bệnh TTNAT 48 Bảng 3.6 Các biến thể STAC3 có ý nghĩa lâm sàng bệnh TTNAT 50 DANH MỤC CÁC HÌNH STT Tên Hình Trang Hình 1.1 Q trình phóng thích bắt lại Ca2+ võng nội bào tương bào vân 16 Hình 1.2 Biểu lâm sàng đặc trưng bệnh TTNAT 17 Hình 1.3 Quy trình giải trình tự Sanger 26 Hình 3.1 Phẫu thuật thay van tim bệnh nhân 34 Hình 3.2 A: Điểm đột biến (c7048G >A, p.Ala2350Thr) gen RYR1 bệnh nhân xác định trình tự Sanger B: So sánh cấu trúc bậc phân tử protein RyR1 loài: người (XM011527205), bò (NM001206777), lợn (NM001001534), thỏ (NM001101718) chuột (AY268935) 38 Hình 3.3 Cấu trúc thụ thể Ryanodine 47 Hình 3.4 Biểu diễn tuyến tính chuỗi acid amin protein ryanodine với đột biến biết liên quan đến số bệnh xương 47 p.Trp284Ser c.851G>C rs140291094 Đột biến nhầm nghĩa, tác động tới kênh canxi liên quan tới bệnh lý TTNAT bệnh tim bẩm sinh p.Lys288Ter c.862A>T rs371720347 Đột biến vô nghĩa làm biến đổi vùng SH3 thứ protein STAC3 bệnh nhân tim bẩm sinh c.432+4A>T rs751033943 Xảy vùng cắt nối intron gen tạo sản phẩm mARN bất thường, qua tạo protein bất thường liên quan tới bệnh tim bẩm sinh c.761_762delCTCT rs773050511 Đột biến xóa vài nucleotide dẫn tới ảnh hưởng cấu trúc STAC3 bệnh TTNAT bệnh tim - p.Leu255fs Ile333-Val334Val335-Gln336 c.997-1G>T - Xảy exon 12 gen ảnh hưởng vùng SH3 thứ hai protein STAC3 tới hoạt động kênh canxi liên quan tới bệnh lý TTNAT bệnh tim bẩm sinh Nghiên cứu Zaharieva cộng 18 bệnh nhân mang biến thể p.Trp284Ser từ 12 gia đình gốc Phi, Trung Đông, Afro- Caribean, Comorian 51 Nam Mỹ báo cáo phản ứng TTNAT với thuốc gây mê 10 bệnh nhân sau gây mê toàn thân Giải trình tự tồn exon cho thấy xuất phức hợp đột biến c.851G > C c.997-1G > T [34] Đa hình c.851G > C dẫn đến thay acid amin Tryptophan (Trp) vị trí 284 Serine (Ser) Trp284 nằm miền SH3 protein STAC3, nơi chứa vị trí liên kết đóng vai trị trung gian cho hình thành phức hợp protein [21, 34] Vùng liên kết nằm vùng kỵ nước chứa acid amin có vịng thơm Các acid amin đóng vai trị quan trọng liên kết với acid SH3 [63] Nghiên cứu Zaharieva cộng Trp284Ser không làm phá vỡ cấu trúc protein STAC3 làm suy yếu hoạt tính protein Tương tự, c.997-1G > T dẫn đến bốn acid amin Ile333Val334-Val335-Gln336 miền SH3 thứ protein STAC3, làm ảnh hưởng đến cấu trúc miền SH3 thứ cấu trúc protein STAC3 Các nghiên cứu bệnh nhân người Mỹ địa quốc gia khác chứng minh bệnh nhược bẩm sinh liên quan đến gen STAC3 Chính vậy, phân tích gen STAC3 nên đưa vào cơng việc chẩn đốn bệnh nhân thuộc dân tộc có biểu bệnh bẩm sinh, đặc biệt có báo cáo tiền sử TTNAT [34] Các đột biến chủ yếu gen STAC3 liên quan tới chế bệnh sinh TTNAT bệnh tim bẩm sinh tổng hợp Bảng 3.6 3.3.4 Mối liên hệ thuốc gây mê đường hô hấp gen liên quan Tồn nhiều đột biến khác tồn vùng mã hóa gen RYR1, tạo kiểu hình thụ thể RyR1 giống Hiện nay, báo cáo chứng minh tương tác thuốc gây mê đường hô hấp với thụ thể nguyên nhân gây phản ứng TTNAT Về chế, thuốc gây mê dễ bay gây giải phóng Ca2+ từ hệ võng nội bào (SR), cụ thể kích thích hoạt động kênh Ca2+- ATPase đồng thời ức chế tái hấp thu Ca2+ vào SR Mặc dù trình tự acid amin cấu trúc khơng gian thụ thể RyR1 công bố vị trí tương tác với thuốc gây mê dễ bay chưa làm rõ Nghiên cứu Kunst cộng thuốc gây mê halothane, sevoflurane isoflurane có vị trí tương tác khác với kênh giải phóng Ca2+ RyR1, dẫn đến mức độ ảnh hưởng chúng lên độ nhạy thụ thể 52 khác [44] Ngoài ra, thuốc gây mê dạng hít làm giảm tác dụng ức chế Mg2+ thụ thể RyR1, gây kích hoạt co phản ứng TTNAT Ở trạng thái nghỉ, Mg2+ ức chế mở kênh Ca2+ tương tác thụ thể DHPR với thụ thể RyR1 làm bất hoạt tác dụng Mg2+, gây co điều kiện sinh lý Tác dụng halothane sevoflurane xác nhận mô người Tuy nhiên, việc tăng nồng độ Mg2+ nội bào nhằm ức chế tác dụng thuốc gây mê đường hô hấp biện pháp điều trị khả thi [41] Ngoài đột biến gen RYR1 mã hóa thụ thể RyR1, đột biến gen khác ảnh hưởng đến trình chuyển hóa thải trừ thuốc gây mê đường hơ hấp Các thuốc gây mê đường hô hấp sử dụng phổ biến (isoflurane, sevoflurane, desflurane) trải qua q trình thải trừ khơng đáng kể thơng qua họ enzyme cytochrome CYP2E1, nên ảnh hưởng biến thể di truyền CYP2E1 dược động học thuốc gây mê đường hơ hấp khơng có nhiều ý nghĩa lâm sàng [78] Park cộng khả đa hình di truyền GABAA gây phát sinh biến cố gây mê sevoflurane giai đoạn hậu phẫu bệnh nhân nhi Tuy nhiên, tính đa hình chưa nghiên cứu người trưởng thành [53] Nghiên cứu Shouroki cộng khả gây đột biến gen thuốc gây mê đường hô hấp (N2O, isoflurane sevoflurane) nhân viên phịng mổ, đồng thời tính đa hình gen GST (GSTM1, GSTT1 GSTP1) điều chỉnh tác động thuốc gây mê [57] Điều lần khẳng định tầm quan trọng việc thực xét nghiệm di truyền việc nắm bắt thông tin dược động học, dược lực học thuốc gây mê đường hô hấp chẩn đốn phịng ngừa phản ứng bất lợi thuốc xảy lâm sàng 53 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu ca lâm sàng, rút số kết luận theo hai mục tiêu đề sau: 4.1 Xác định nguyên nhân vai trò quan trọng yếu tố di truyền mã hóa cho thụ thể RyR1 chế bệnh sinh bệnh lý tăng thân nhiệt ác tính phẫu thuật thay van hai sử dụng thuốc gây mê đường hơ hấp 4.2 Ứng dụng giải trình tự gen hệ đánh giá kết phân tích tồn exon bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính o Kết cho thấy có 18 điểm thay đổi gen RYR1, 15 điểm thay đổi gen CACNA1S 02 điểm thay đổi gen STAC3 o Trong trường hợp TTNAT bệnh nhân A, kết thu đột biến sai nghĩa gen RYR1 (codon 2350, c7048G >A, p.Ala2350Thr, polyphen đánh giá thang điểm gây bệnh 0.999, SIFT 0.001 ) nằm vùng Bsol thụ thể RyR1 (Hình 3.2 B) Đột biến ảnh hưởng đến vị trí tương tác phosphoryl hóa với protein kinase II phụ thuộc Ca2+/CaM (CaMKII), gây ảnh hưởng đến chức protein RyR1 Đây lý để giải thích cho phản ứng TTNAT xảy bệnh nhân kích hoạt thuốc gây mê đường tĩnh mạch thuốc gây mê đường hô hấp KIẾN NGHỊ Phân tích ca lâm sàng nghiên cứu chúng tơi khẳng định việc thực biện pháp phòng ngừa TTNAT gây mê phẫu thuật cần thiết Các biện pháp phòng ngừa bao gồm: Đánh giá bệnh nhân trước phẫu thuật, xác định yếu tố di truyền theo dõi bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ nhạy cảm với TTNAT xét nghiệm thực Danh sách bệnh nhân nhạy cảm với TTNAT cộng đồng thuốc gây mê liên quan đến tính nhạy cảm TTNAT cần thiết lập Ngoài ra, việc ghi nhãn hồ sơ bệnh viện giáo 54 dục y tế gia đình cần thực Bên cạnh đó, tất bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc gây mê nên theo dõi nhiệt độ trình phẫu thuật Không nên dùng succinylcholine bệnh nhân mắc dạng rối loạn thận trọng sử dụng thuốc gây mê dạng hít bệnh nhân có rối loạn đặc biệt loạn dưỡng cơ, CCD, liệt tuần hoàn, hạ kali máu Duchenne 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bùi Ích Kim (2006) Dược lý học lâm sàng thuốc mê hô hấp Bài giảng gây mê hồi sức Tập Việt Nam (2018) Cơng Nghệ Giải Trình Tự Gen Thế Hệ Mới - Next Generation Sequencing Sinh Học Online, , accessed: 24/02/2020 TÀI LIỆU TIẾNG ANH Deile M., Damm M., Heller A.R (2013) [Inhaled anesthetics] Anaesthesist, 62(6), 493–504 Schraag S (2015) The Current Role of Total Intravenous Anesthesia in Cardiac Surgery: Total Intravenous Anesthesia and Cardiopulmonary Bypass Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, 29, S27–S30 Bennett S.R Griffin S.C (2001) Sevoflurane versus isoflurane in patients undergoing valvular cardiac surgery J Cardiothorac Vasc Anesth, 15(2), 175–178 Clar D.T Richards J.R (2020) Anesthetic Gases StatPearls StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) Cully T.R., Choi R.H., Bjorksten A.R cộng (2018) Junctional membrane Ca2+ dynamics in human muscle fibers are altered by malignant hyperthermia causative RyR mutation Proc Natl Acad Sci USA, 115(32), 8215–8220 van Dijk E.L., Auger H., Jaszczyszyn Y cộng (2014) Ten years of next-generation sequencing technology Trends Genet, 30(9), 418–426 Dulhunty A.F (1992) The voltage-activation of contraction in skeletal muscle Prog Biophys Mol Biol, 57(3), 181–223 10 Eger E.I (1994) New inhaled anesthetics Anesthesiology, 80(4), 906–922 11 Gonsalves S.G., Ng D., Johnston J.J cộng (2013) Using exome data to identify malignant hyperthermia susceptibility mutations Anesthesiology, 119(5), 1043–1053 12 Grabner M., Dirksen R.T., Suda N cộng (1999) The II-III loop of the skeletal muscle dihydropyridine receptor is responsible for the Bidirectional coupling with the ryanodine receptor J Biol Chem, 274(31), 21913–21919 13 Greninger A.L., Naccache S.N., Federman S cộng (2015) Rapid metagenomic identification of viral pathogens in clinical samples by realtime nanopore sequencing analysis Genome Med, 7, 99 14 Hopkins P.M., Rüffert H., Snoeck M.M cộng (2015) European Malignant Hyperthermia Group guidelines for investigation of malignant hyperthermia susceptibility Br J Anaesth, 115(4), 531–539 15 International Human Genome Sequencing Consortium (2004) Finishing the euchromatic sequence of the human genome Nature, 431(7011), 931– 945 16 Krause T., Gerbershagen M.U., Fiege M cộng (2004) Dantrolene-a review of its pharmacology, therapeutic use and new developments Anaesthesia, 59(4), 364–373 17 Lander E.S., Linton L.M., Birren B cộng (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome Nature, 409(6822), 860–921 18 MacLennan D.H., Abu-Abed M., Kang C (2002) Structure-function relationships in Ca(2+) cycling proteins J Mol Cell Cardiol, 34(8), 897– 918 19 Maclennan D.H Zvaritch E (2011) Mechanistic models for muscle diseases and disorders originating in the sarcoplasmic reticulum Biochim Biophys Acta, 1813(5), 948–964 20 Migita T., Mukaida K., Kobayashi M cộng (2012) The severity of sevoflurane-induced malignant hyperthermia Acta Anaesthesiol Scand, 56(3), 351–356 21 Morton C.J Campbell I.D (1994) SH3 domains Molecular “Velcro” Curr Biol, 4(7), 615–617 22 Nakai J., Tanabe T., Konno T cộng (1998) Localization in the II-III loop of the dihydropyridine receptor of a sequence critical for excitationcontraction coupling J Biol Chem, 273(39), 24983–24986 23 Riazi S., Kraeva N., Hopkins P.M (2018) Updated guide for the management of malignant hyperthermia Can J Anaesth, 65(6), 709–721 24 Rosenberg H., Davis M., James D cộng (2007) Malignant hyperthermia Orphanet J Rare Dis, 2, 21 25 Rosenberg H., Pollock N., Schiemann A cộng (2015) Malignant hyperthermia: a review Orphanet J Rare Dis, 10, 93 26 Rosenberg H., Sambuughin N., Riazi S cộng (1993) Malignant Hyperthermia Susceptibility GeneReviews® University of Washington, Seattle, Seattle (WA) 27 Stachnik J (2006) Inhaled anesthetic agents Am J Health Syst Pharm, 63(7), 623–634 28 Stewart S.L., Hogan K., Rosenberg H cộng (2001) Identification of the Arg1086His mutation in the alpha subunit of the voltage-dependent calcium channel (CACNA1S) in a North American family with malignant hyperthermia Clin Genet, 59(3), 178–184 29 Suckling C.W (1957) Some chemical and physical factors in the development of fluothane Br J Anaesth, 29(10), 466–472 30 Tammaro A., Bracco A., Cozzolino S cộng (2003) Scanning for mutations of the ryanodine receptor (RYR1) gene by denaturing HPLC: detection of three novel malignant hyperthermia alleles Clin Chem, 49(5), 761–768 31 Toppin P.J., Chandy T.T., Ghanekar A cộng (2010) A report of fulminant malignant hyperthermia in a patient with a novel mutation of the CACNA1S gene Can J Anaesth, 57(7), 689–693 32 Torri G (2010) Inhalation anesthetics: a review Minerva Anestesiol, 76(3), 215–228 33 Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W cộng (2001) The sequence of the human genome Science, 291(5507), 1304–1351 34 Zaharieva I.T., Sarkozy A., Munot P cộng (2018) STAC3 variants cause a congenital myopathy with distinctive dysmorphic features and malignant hyperthermia susceptibility Hum Mutat, 39(12), 1980–1994 35 Alvarellos M.L., Krauss R.M., Wilke R.A cộng (2016) PharmGKB summary: very important pharmacogene information for RYR1 Pharmacogenetics and Genomics, 26(3), 138–144 36 Beam T.A., Loudermilk E.F., Kisor D.F (2017) Pharmacogenetics and pathophysiology of CACNA1S mutations in malignant hyperthermia Physiological Genomics, 49(2), 81–87 37 Chaturvedi R., Gogna R.L., (Retd) (2011) Ether day: an intriguing history Medical Journal, Armed Forces India, 67(4), 306 38 Gasc C., Peyretaillade E., Peyret P (2016) Sequence capture by hybridization to explore modern and ancient genomic diversity in model and nonmodel organisms Nucleic Acids Res, 44(10), 4504–4518 39 Gupta P.K Hopkins P.M (2017) Diagnosis and management of malignant hyperthermia BJA Educ, 17(7), 249–254 40 Halpern D.F (1994) Fluorinated Inhalation Anesthetics Organofluorine Chemistry: Principles and Commercial Applications Springer US, Boston, MA, 543–554 41 Hopkins P.M (2011) Malignant hyperthermia: pharmacology of triggering British Journal of Anaesthesia, 107(1), 48–56 42 Kassiri N., Ardehali S., Rashidi F cộng (2018) Inhalational anesthetics agents: The pharmacokinetic, pharmacodynamics, and their effects on human body Biomed Biotechnol Res J, 2(3), 173 43 Khan K.S., Hayes I., Buggy D.J (2014) Pharmacology of anaesthetic agents II: inhalation anaesthetic agents Contin Educ Anaesth Crit Care Pain, 14(3), 106–111 44 Kunst G., Graf B.M., Schreiner R cộng (1999) Differential Effects of Sevoflurane, Isoflurane, and Halothane on Ca (2+) Release from the Sarcoplasmic Reticulum of Skeletal Muscle Anesthesiology, 91(1), 179– 186 45 Lanner J.T., Georgiou D.K., Joshi A.D cộng (2010) Ryanodine Receptors: Structure, Expression, Molecular Details, and Function in Calcium Release Cold Spring Harb Perspect Biol, 2(11), a003996 46 Larach M.G., Localio A.R., Allen G.C cộng (1994) A Clinical Grading Scale to Predict Malignant Hyperthermia Susceptibility: Anesthesiology, 80(4), 771–779 47 Liu L., Li Y., Li S cộng (2012) Comparison of Next-Generation Sequencing Systems Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2012, e251364, , accessed: 08/03/2020 48 Liu Z., Wang Y., Deng T cộng (2016) Solid-State Nanopore-Based DNA Sequencing Technology Journal of Nanomaterials, 2016, 1–13 49 Maxam A.M Gilbert W (1977) A new method for sequencing DNA Proc Natl Acad Sci USA, 74(2), 560–564 50 Meissner G (2017) The structural basis of ryanodine receptor ion channel function The Journal of General Physiology, 149(12), 1065 51 Nguyen T.-T., Le N.-T., Nguyen T.-M.T cộng (2019) Whole exome sequencing revealed a pathogenic variant in a gene related to malignant hyperthermia in a Vietnamese cardiac surgical patient: A case report Annals of Medicine and Surgery, 48, 88–90 52 Oo Y.W., Gomez-Hurtado N., Walweel K cộng (2015) Essential Role of Calmodulin in RyR Inhibition by Dantrolene Mol Pharmacol, 88(1), 57–63 53 Park C.S., Park H.J., Kim K.N cộng (2008) The influence of GABA A γ2 genetic polymorphism on the emergence agitation induced by sevoflurane Korean J Anesthesiol, 55(2), 139 54 Polster A., Nelson B.R., Papadopoulos S cộng (2018) Stac proteins associate with the critical domain for excitation–contraction coupling in the II–III loop of CaV1.1 The Journal of General Physiology, 150(4), 613– 624 55 Robinson R., Carpenter D., Shaw M.-A cộng (2006) Mutations in RYR1 in malignant hyperthermia and central core disease Human Mutation, 27(10), 977–989 56 Sanger F Coulson A.R (1975) A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase J Mol Biol, 94(3), 441–448 57 Shouroki F.K., Neghab M., Mozdarani H cộng (2019) Genotoxicity of inhalational anesthetics and its relationship with the polymorphisms of GSTT1, GSTM1, and GSTP1 genes Environ Sci Pollut Res, 26(4), 3530– 3541 58 Stamm D.S., Aylsworth A.S., Stajich J.M cộng (2008) Native American myopathy: Congenital myopathy with cleft palate, skeletal anomalies, and susceptibility to malignant hyperthermia Am J Med Genet, 146A(14), 1832–1841 59 Sumitani M., Uchida K., Yasunaga H cộng (2011) Prevalence of Malignant Hyperthermia and Relationship with Anesthetics in JapanData from the Diagnosis Procedure Combination Database Anesthesiology, 114(1), 84–90 60 Watson J.D Crick F.H.C (1953) The Structure of Dna Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 18, 123–131 61 Weiskopf R.B., Nau C., Strichartz G.R (2002) Drug Chirality in Anesthesia Anesthesiology, 97(2), 497–502 62 Wong King Yuen S.M., Campiglio M., Tung C.-C cộng (2017) Structural insights into binding of STAC proteins to voltage-gated calcium channels Proc Natl Acad Sci USA, 114(45), E9520–E9528 63 Zafra-Ruano A Luque I (2012) Interfacial water molecules in SH3 interactions: Getting the full picture on polyproline recognition by proteinprotein interaction domains FEBS Letters, 586(17), 2619–2630 64 Behjati S Tarpey P.S (2013) What is next generation sequencing? Arch Dis Child Educ Pract Ed, 98(6), 236–238 65 Brioni J.D., Varughese S., Ahmed R cộng (2017) A clinical review of inhalation anesthesia with sevoflurane: from early research to emerging topics J Anesth, 31(5), 764–778 66 Campagna J., Miller K., Forman S (2003) Mechanisms of actions of inhaled anesthetics (vol 348, pg 2110, 2003) New England Journal of Medicine, 349, 910–910 67 Carpenter D., Ringrose C., Leo V cộng (2009) The role of CACNA1S in predisposition to malignant hyperthermia BMC Med Genet, 10, 104 68 Eilers H Yost S (2015) General Anesthetics Basic & Clinical Pharmacology 13, McGraw-Hill Medical, New York, NY 69 Horstick E.J., Linsley J.W., Dowling J.J cộng (2013) Stac3 is a component of the excitation-contraction coupling machinery and mutated in Native American myopathy Nat Commun, 4, 1952 70 Jones P.M., Bainbridge D., Chu M.W.A cộng (2016) Comparison of isoflurane and sevoflurane in cardiac surgery: a randomized noninferiority comparative effectiveness trial Can J Anaesth, 63(10), 1128– 1139 71 Levy S.E Myers R.M (2016) Advancements in Next-Generation Sequencing Annual Review of Genomics and Human Genetics, 17(1), 95– 115 72 Liu S.-T., Liu L.-F., Wang S.-Y (2017) Treatment of Malignant Hyperthermia without Dantrolene in a 14-year-old Boy Chin Med J (Engl), 130(6), 755–756 73 Merritt A., Booms P., Shaw M.-A cộng (2017) Assessing the pathogenicity of RYR1 variants in malignant hyperthermia Br J Anaesth, 118(4), 533–543 74 Miller D.M., Daly C., Aboelsaod E.M cộng (2018) Genetic epidemiology of malignant hyperthermia in the UK Br J Anaesth, 121(4), 944–952 75 Mitra S Chopra P (2011) Chirality and anaesthetic drugs: A review and an update Indian J Anaesth, 55(6), 556–562 76 Mitra S Chopra P (2011) Chirality and anaesthetic drugs: A review and an update Indian J Anaesth, 55(6), 556–562 77 Monnier N., Procaccio V., Stieglitz P cộng (1997) Malignanthyperthermia susceptibility is associated with a mutation of the alpha 1subunit of the human dihydropyridine-sensitive L-type voltage-dependent calcium-channel receptor in skeletal muscle Am J Hum Genet, 60(6), 1316– 1325 78 Nair A.S (2019) Pharmacogenomics of inhalational anesthetic agents Med Gas Res, 9(1), 52–53 79 Neuhuber B., Gerster U., Döring F cộng (1998) Association of calcium channel α1S and β1a subunits is required for the targeting of β1a but not of α1S into skeletal muscle triads Proc Natl Acad Sci U S A, 95(9), 5015–5020 80 Riazi S., Kraeva N., Hopkins P.M (2018) Malignant Hyperthermia in the Post-Genomics Era: New Perspectives on an Old Concept Anesthesiology, 128(1), 168–180 81 Schneiderbanger D., Johannsen S., Roewer N cộng (2014) Management of malignant hyperthermia: diagnosis and treatment Ther Clin Risk Manag, 10, 355–362 82 Slatko B.E., Gardner A.F., Ausubel F.M (2018) Overview of Next Generation Sequencing Technologies Curr Protoc Mol Biol, 122(1), e59 83 Vladutiu G.D., Isackson P.J., Kaufman K cộng (2011) Genetic Risk for Malignant Hyperthermia in Non-Anesthesia-Induced Myopathies Mol Genet Metab, 104(1–2), 167–173 84 Whirl-Carrillo M., McDonagh E.M., Hebert J.M cộng (2012) Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine Clin Pharmacol Ther, 92(4), 414–417 85 Yohe S Thyagarajan B (2017) Review of Clinical Next-Generation Sequencing Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 141(11), 1544–1557 86 Inhalational Anaesthetic Agents · , accessed: 17/05/2020 87 Propofol 17/05/2020 88 Rocuronium 17/05/2020 89 Fentanyl - DrugBank accessed: 17/05/2020 Part , , One accessed: accessed: , ... tự gen hệ ứng dụng phân tích gen bệnh nhân xuất phản ứng TTNAT, chúng tơi thực đề tài: ? ?Phân tích ca lâm sàng tăng thân nhiệt ác tính phẫu thuật tim sử dụng thuốc gây mê dạng hít sevoflurane? ??... KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: Vũ Thị Thu Hằng PHÂN TÍCH CA LÂM SÀNG TĂNG THÂN NHIỆT ÁC TÍNH TRONG PHẪU THUẬT TIM KHI SỬ DỤNG THUỐC GÂY MÊ DẠNG HÍT SEVOFLURANE KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH... tăng thân nhiệt ác tính phẫu thuật thay van hai sử dụng thuốc gây mê đường hô hấp Ứng dụng giải trình tự gen hệ đánh giá kết bệnh nhân tăng thân nhiệt ác tính CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thuốc gây mê