đặc điểm đột biến gen ở trẻ rối loạn phổ tự kỷ tại bệnh viện nhi đồng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NẾNG LI NA ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN Ở TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NẾNG LI NA ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN Ở TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 60720135 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.BS NGUYỄN ANH TUẤN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2020 LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chƣa đƣợc công bố cơng trình khác NẾNG LI NA i MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC CÁC BẢNG viii DANH MỤC CÁC HÌNH ix DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ix ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa Rối loạn phổ tự kỷ (RLPTK) 1.2 Thuật ngữ 1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán Tự kỷ trẻ em Rối loạn phát triển lan tỏa theo DSM-4-TR [10] 1.4 Dịch tễ học 1.5 Nguyên nhân gen RLPTK 1.5.1 Sự di truyền RLPTK 1.5.2 Những phát gen RLPTK: 1.5.2.1 Đột biến điểm, SNVs 11 1.5.2.2 Đột biến cấu trúc ( SVs ) 13 1.6 Vai trò yếu tố môi trƣờng RLPTK 16 1.7 Các phát hiên hình ảnh học thần kinh RLPTK 16 1.7.1 Bất thƣờng Giải phẩu não giải phẫu não 17 1.8 Công cụ sàng lọc RLPTK 17 1.9 Điều trị 20 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Thiết kế nghiên cứu: 24 2.2 Dân số nghiên cứu: 24 2.2.1 Dân số mục tiêu: 24 2.2.2 Dân số chọn mẫu: 24 2.2.3 Tiêu chí chọn mẫu: 24 2.2.4 Cỡ mẫu: 24 2.3 Các bƣớc tiến hành: 24 ii 2.3.1 Tại khoa Tâm lí: 24 2.3.2 Tại Viện di truyền Y học: 25 2.4 Sơ đồ nghiên cứu 30 2.5 Liệt kê định nghĩa biến số 31 2.6 Ƣu điểm hạn chế nghiên cứu : 31 2.7 Y đức 32 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm chung dân số nghiên cứu 33 3.1.1 Đặc điểm theo tuổi lúc tham gia nghiên cứu 33 3.1.2 Đặc điểm theo giới tính địa 34 3.1.3 Đặc điểm theo tuổi cha mẹ lúc sanh 34 3.1.4 Đặc điểm theo học vấn cha mẹ 35 3.1.5 Đặc điểm theo nghề nghiệp cha mẹ 35 3.2 So sánh đặc điểm dịch tễ học theo chẩn đoán lâm sàng 36 3.3 So sánh đặc điểm dịch tễ học theo nhóm đột biến gen không đột biến gen: 38 3.4 Kết giải trình tự gen 40 3.5 Đặc điểm đột biến gen theo chẩn đoán lâm sàng 41 3.6 Mơ tả đột biến gen theo chẩn đốn lâm sàng 42 Chƣơng : BÀN LUẬN KẾT QUẢ 44 4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 44 4.1.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu theo tuổi lúc tham gia nghiên cứu 44 4.1.2 Đặc điểm dân số nghiên cứu theo giới 44 4.1.3 Đặc điểm dân số nghiên cứu theo nghề nghiệp học vấn cha mẹ 46 4.1.4 Đặc điếm dân số nghiên cứu theo tuổi lúc sinh cha mẹ 46 4.2 Đặc điểm gen đột biến 46 KẾT LUẬN 50 KIẾN NGHỊ 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC : PHIẾU ĐỒNG THUẬN PHỤ LỤC : DANH SÁCH BỆNH NHÂN iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT *** TIẾNG ANH Từ viết tắt Nghĩa tiếng Việt Tiếng Anh ASD Autism Spectrum Disorder Rối loạn phổ tự kỷ ID Itellectual Disability Khuyết tật trí tuệ GDD Global Developmental Delay Chậm phát triển toàn thể DSM Diagnostic Sổ tay thống kê chẩn DSM-4-TR DSM-5 APA and Statistical Manual of Mental Disorder đoán rối loạn tâm thần Diagnostic Statistical Sổ tay thống kê chẩn Manual of mental disorder-4th đoán rối loạn tâm thần - edition- Text Revise xuất lần thứ tƣ-bản sữa Diagnostic and and Statistical Sổ tay thống kê chẩn Manual of Mental Disorder- 5th đoán rối loạn tâm thần - edition xuất lần thứ năm American Psychiatric Hội tâm thần Mỹ Association WHO World Health Organization ICD International Classification of Tổ chức Y tế giới Phân loại bệnh quốc tế Diseases CDC ADDM Centers for Disease Control and Trung tâm kiểm soát Prevention phịng chóng bệnh Autism and Developmental Disabilities Monitoring AD Autistic Disorder PDD NOS Pervasive PDD Giám sát Tự kỷ Khuyết tật phát triển Rối loạn tự kỷ developmental Rối loạn phát triển lan tỏa disoorder- not otherwise specific không phân loại khác Pervasive developmental delay Rối loạn phát triển lan tỏa iv sPDD Specific Pervasive Rối loạn phát triển lan tỏa developmental delay đặc hiệu LD Learning disorder Rối loạn học tập CI Confident Interval Khoảng tin cậy SNVs Single nucleotide variants Đột biến điểm Sporadic mutation Đột biến tự phát De novo mutation Đột biến SVs Structural Variants Đột biến cấu trúc CNVs Copy Number Variants Đọt biến cấu trúc thăng nhiễm sắc thể BCRs cVs Balance chromosomal Đột biến cấu trúc thăng Rearrangements nhiễm sắc thể Common Variants Đột biến dạng phổ biến Common single base mutations rVs Đột biến dạng Rare variants Rare single base mutations GWS Genome wide sequencing Giải trình tự tồn bộ gen WES Whole exome sequencing Giải trình tự tồn gen mã hóa protein GWAS LoF Genome wide association Nghiên cứu tƣơng quan studies toàn bộ gen Loss of function mutations Đột biến tính Dominant Đột biến di truyền theo de novo coding variations kiểu gen trội complete knockout Đột biến hồn tồn mát tính a homozygous state Trạng thái đồng hợp tử a compound heterozygous state Trạng thái dị họp tử a hemizygous state Trạng thái bán hợp v ROH Vùng đồng dạng Runs of homozigosity FMR1 Fragile X Mental Retardation Gen FMR1 MECP2 Methyl-Cpg Binding Protein2 Gen MECP2 CHD8 Chromodomain Helicase Dna- Gen CHD8 Binding Protein ATRX Alpha-Thalassemia/Mental Retardation Gen ATRX Syndrome, X- Linked EN2 Engrailed Gen EN2 NAA10 N-Alpha-Acetyltransferase 10 Gen NAA10 NSD1 Nuclear Receptor-Binding Set Gen NSD1 Domain Protein BCORL1 Bcl6 Corepressor-Like GABRA2 Gamma-Aminobutyric Gen BCORL1 Acid Gen GABRA2 Receptor, Alpha-2; PRRT2 Proline-Rich Transmembrane Gen PRRT2 Protein NHS Nance-Horan syndrome Gen NHS DEAF1 Deformed Gen DEAF1 Epidermal Autoregulatory Factor ANKRD11 Ankyrin Repeat Domain- Gen ANKRD11 Containing Protein 11 Nhiễm sắc thể thƣờng kiểu aD autosomal Dominant gen trội Nhiễm sác thể thƣờng kiểu aR autosomal Recessive gen lặn Nhiễm sắc thể X kiểu gen XR Chromosome X Recessive lặn Nhiễm sắc thể X kiểu gen XD Chromosome X Dominant trội vi SNP SF Single nucleotide Polymorphism Polygenetic score Điểm di truyền Simplex family Gia đình có trẻ mắc RLPTK MF Multiplex family Gia đình có nhiều trẻ trẻ mắc RLPTK vii TIẾNG VIỆT Từ viết tắt Nghĩa Tiếng Việt BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng RLPTK Rối loạn phổ tự kỷ TKTE Tự kỷ trẻ em RLPTLT Rối loạn phát triển lan tỏa SN Sai nghĩa VN Vô nghĩa LK Lệch khung NST Nhiễm sắc thể ĐLC Độ lệch chuẩn GTLN Giá trị lớn GTNN Giá trị nhỏ TB Trung bình Tp HCM Thành phố Hồ Chí Minh 51 Học vấn cha mẹ nhỏ lớp 12 chiếm tỉ lệ cao (55% 62% cha mẹ nhóm TKTE; 62% 71% cha mẹ nhóm RLPTLT) Tỉ lệ cha mẹ có nghề nghiệp lao động phổ thông cao (55% 62% cha mẹ nhóm TKTE, 62% 71% cha mẹ nhóm RLPTLT) Tuổi cha lúc sinh lớn 30 tuổi chiếm tỉ lệ cao (52% nhóm TKTE 76% nhóm RLPTLT), Mẹ có tuổi lúc sinh dƣới 30 chiếm tỉ lệ cao ( 55% nhóm TKTE 67% nhóm RLPTLT 3.2 Đặc điễm dịch tễ học nhóm có đột biến gen khơng có đột biến gen: Đặc điểm dịch tễ học nhóm có đột biến gen khơng có đột biến gen có đặc điểm sau: - Tuổi tham gia nghiên cứu khác không đáng kể (57,6 ± 18,7 62,8 ±30,8) - Tỉ lệ nam nhiều nữ (92% 89%) - Cha mẹ có học vấn nhỏ lớp 12 chiếm tỉ lệ cao (67% cha, 67% mẹ 58%% cha, 66% mẹ) - Tỉ lệ cha có tuổi lúc sinh lớn 30 cao (83% 71%) - Tỉ lệ mẹ có tuổi lúc sinh dƣới 30 tuổi cao ( 67% 58%) - Điểm khác nhóm là: Nhóm có đột biến gen cha thuộc nhóm lao động kĩ chiếm tỉ lệ cao (55%), ngƣợc lại nhóm có đột biến gen nghề nghiệp cha chủ yếu lao động phổ thông (67%) 3.3 Đặc điểm đột biến gen theo chẩn đốn lâm sàng Nhóm TKTE: - Đột biến gen gây bệnh chiếm tỉ lệ cao 86% - Đột biến làm sai nghĩa protein chiếm tỉ lệ 71%, Đột biến vô nghĩa đột biến lệch khung chiếm tỉ lệ 8% Nhóm RLPTL: - Đột biến gen có khả gây bệnh chiếm tỉ lệ cao 60% - Đột biến làm sai nghĩa protein chiếm tỉ lệ 100% - Tỉ lệ trẻ nam 100% 52 KIẾN NGHỊ Trong dân số nghiên cứu này, thực đƣợc giải trình tự gen cho bệnh nhi Chúng xin kiến nghị nghiên cứu tƣơng lai nên tiến hành thêm giải trình tự gen cha mẹ để có nhìn tồn diện di truyền đột biến gen gây bệnh tự kỷ Cần có thêm nghiên cứu đào sâu đặc điểm dịch tễ lâm sàng trẻ có đột biến gen TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 18 American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition, 2013,, Arlington.: American Psychiatric Publishing, p.50 Doshi-Velez, F., Y Ge, and I Kohane, Comorbidity clusters in autism spectrum disorders: an electronic health record time-series analysis Pediatrics, 2014 133(1): p e54-63 Maenner, M.J., et al., Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2016 MMWR Surveill Summ, 2020 69(4): p 1-12 Andrews, D.S., et al., A diffusion-weighted imaging tract-based spatial statistics study of autism spectrum disorder in preschool-aged children J Neurodev Disord, 2019 11(1): p 32 Courchesne, E., et al., Unusual brain growth patterns in early life in patients with autistic disorder: an MRI study Neurology, 2001 57(2): p 245-54 Ozonoff, S., et al., Recurrence risk for autism spectrum disorders: a Baby Siblings Research Consortium study Pediatrics, 2011 128(3): p e488-95 Yuen, R.K., et al., Whole-genome sequencing of quartet families with autism spectrum disorder Nat Med, 2015 21(2): p 185-91 Tran, K.T., et al., Genetic landscape of autism spectrum disorder in Vietnamese children Sci Rep, 2020 10(1): p 5034 World Health Organization The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders, Clinical descriptions and diagnostic guidelines, Acessed on 13 September 2020,]; Available from: www.who.int/classifications/icd/en/bluebook.pdf American Psychiatric Association (2000), Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4ed-text-rev), 4ed-TR, ed.: American Psychiatric publishing, Baio, J., et al., Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2014 MMWR Surveill Summ, 2018 67(6): p 1-23 Christensen, D.L., et al., Prevalence and Characteristics of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged Years Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2012 MMWR Surveill Summ, 2016 65(3): p 1-23 Ritvo, E.R., et al., The UCLA-University of Utah epidemiologic survey of autism: prevalence Am J Psychiatry, 1989 146(2): p 194-9 Currenti, S.A., Understanding and determining the etiology of autism Cell Mol Neurobiol, 2010 30(2): p 161-71 Wing, L and D Potter, The epidemiology of autistic spectrum disorders: is the prevalence rising? Ment Retard Dev Disabil Res Rev, 2002 8(3): p 151-61 Williams, J.G., J.P Higgins, and C.E Brayne, Systematic review of prevalence studies of autism spectrum disorders Arch Dis Child, 2006 91(1): p 8-15 Fombonne, E., Epidemiology of pervasive developmental disorders Pediatr Res, 2009 65(6): p 591-8 Shattuck, P.T., The contribution of diagnostic substitution to the growing administrative prevalence of autism in US special education Pediatrics, 2006 117(4): p 1028-37 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Hoang, V.M., et al., Prevalence of autism spectrum disorders and their relation to selected socio-demographic factors among children aged 18-30 months in northern Vietnam, 2017 Int J Ment Health Syst, 2019 13: p 29 Chaste, P., K Roeder, and B Devlin, The Yin and Yang of Autism Genetics: How Rare De Novo and Common Variations Affect Liability Annu Rev Genomics Hum Genet, 2017 18: p 167-187 Tick, B., et al., Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies J Child Psychol Psychiatry, 2016 57(5): p 585-95 Palmer, N., et al., Association of Sex With Recurrence of Autism Spectrum Disorder Among Siblings JAMA Pediatr, 2017 171(11): p 1107-1112 Sandin, S., et al., The familial risk of autism Jama, 2014 311(17): p 1770-7 de la Torre-Ubieta, L., et al., Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics Nat Med, 2016 22(4): p 345-61 Talkowski, M.E., E.V Minikel, and J.F Gusella, Autism spectrum disorder genetics: diverse genes with diverse clinical outcomes Harv Rev Psychiatry, 2014 22(2): p 65-75 Common genetic variants, acting additively, are amajor source of risk for autism Anney, R., et al., Individual common variants exert weak effects on the risk for autism spectrum disorders Hum Mol Genet, 2012 21(21): p 4781-92 MacArthur, D.G., et al., A systematic survey of loss-of-function variants in human protein-coding genes Science, 2012 335(6070): p 823-8 Yu, T.W., et al., Using whole-exome sequencing to identify inherited causes of autism Neuron, 2013 77(2): p 259-73 Neale, B.M., et al., Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders Nature, 2012 485(7397): p 242-5 O'Roak, B.J., et al., Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations Nature, 2012 485(7397): p 246-50 Sanders, S.J., et al., De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism Nature, 2012 485(7397): p 237-41 Iossifov, I., et al., De novo gene disruptions in children on the autistic spectrum Neuron, 2012 74(2): p 285-99 De Rubeis, S., et al., Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism Nature, 2014 515(7526): p 209-15 Mila, M., et al., Fragile X syndrome: An overview and update of the FMR1 gene Clin Genet, 2018 93(2): p 197-205 Temudo, T and P Maciel, [Rett's syndrome Clinical features and advances in genetics] Rev Neurol, 2002 34 Suppl 1: p S54-8 Spectrum of mutations in theMECP2gene in patients with infantile autismand Rett syndrome Grove, J., et al., Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder Nat Genet, 2019 51(3): p 431-444 Weiss, L.A., et al., A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism Nature, 2009 461(7265): p 802-8 Bulik-Sullivan, B.K., et al., LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies Nat Genet, 2015 47(3): p 2915 Vilhjalmsson, B.J., et al., Modeling Linkage Disequilibrium Increases Accuracy of Polygenic Risk Scores Am J Hum Genet, 2015 97(4): p 576-92 de Los Campos, G., et al., Prediction of complex human traits using the genomic best linear unbiased predictor PLoS Genet, 2013 9(7): p e1003608 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis The Lancet, 2013 381(9875): p 1371-1379 Pinto, D., et al., Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders Nature, 2010 466(7304): p 368-72 Sanders, S.J., et al., Insights into Autism Spectrum Disorder Genomic Architecture and Biology from 71 Risk Loci Neuron, 2015 87(6): p 1215-1233 Sanders, S.J., et al., Multiple recurrent de novo CNVs, including duplications of the 7q11.23 Williams syndrome region, are strongly associated with autism Neuron, 2011 70(5): p 863-85 Smalley, S.L., Autism and tuberous sclerosis J Autism Dev Disord, 1998 28(5): p 407-14 Talkowski, M.E., et al., Assessment of 2q23.1 microdeletion syndrome implicates MBD5 as a single causal locus of intellectual disability, epilepsy, and autism spectrum disorder Am J Hum Genet, 2011 89(4): p 551-63 Recurrent Rearrangements of Chromosome 1q21.1 and Variable Pediatric Phenotypes Hodge, J.C., et al., Disruption of MBD5 contributes to a spectrum of psychopathology and neurodevelopmental abnormalities Mol Psychiatry, 2014 19(3): p 368-79 Girirajan, S., et al., Refinement and discovery of new hotspots of copy-number variation associated with autism spectrum disorder Am J Hum Genet, 2013 92(2): p 221-37 Lam, J., et al., A Systematic Review and Meta-Analysis of Multiple Airborne Pollutants and Autism Spectrum Disorder PLoS One, 2016 11(9): p e0161851 Modabbernia, A., E Velthorst, and A Reichenberg, Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses Mol Autism, 2017 8: p 13 Courchesne, E., K Campbell, and S Solso, Brain growth across the life span in autism: age-specific changes in anatomical pathology Brain Res, 2011 1380: p 138-45 Courchesne, E., et al., Mapping early brain development in autism Neuron, 2007 56(2): p 399-413 Kemper, T.L and M Bauman, Neuropathology of infantile autism J Neuropathol Exp Neurol, 1998 57(7): p 645-52 Palmen, S.J., et al., Neuropathological findings in autism Brain, 2004 127(Pt 12): p 2572-83 Schumann, C.M., et al., Longitudinal magnetic resonance imaging study of cortical development through early childhood in autism J Neurosci, 2010 30(12): p 4419-27 Hardan, A.Y., et al., A preliminary longitudinal magnetic resonance imaging study of brain volume and cortical thickness in autism Biol Psychiatry, 2009 66(4): p 320-6 Travers, B.G., et al., Diffusion tensor imaging in autism spectrum disorder: a review Autism Res, 2012 5(5): p 289-313 Koldewyn, K., et al., Differences in the right inferior longitudinal fasciculus but no general disruption of white matter tracts in children with autism spectrum disorder Proc Natl Acad Sci U S A, 2014 111(5): p 1981-6 Robins, D.L., et al., Validation of the modified checklist for Autism in toddlers, revised with follow-up (M-CHAT-R/F) Pediatrics, 2014 133(1): p 37-45 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Stone, W.L., et al., Psychometric properties of the STAT for early autism screening J Autism Dev Disord, 2004 34(6): p 691-701 Stone, W.L., C.R McMahon, and L.M Henderson, Use of the Screening Tool for Autism in Two-Year-Olds (STAT) for children under 24 months: an exploratory study Autism, 2008 12(5): p 557-73 Wetherby, A.M., et al., Validation of the Infant-Toddler Checklist as a broadband screener for autism spectrum disorders from to 24 months of age Autism, 2008 12(5): p 487-511 Smith, N.J., R.C Sheldrick, and E.C Perrin, An Abbreviated Screening Instrument for Autism Spectrum Disorders Infant Mental Health Journal, 2013 34(2): p 149-155 Berument, S.K., et al., Autism screening questionnaire: diagnostic validity Br J Psychiatry, 1999 175: p 444-51 Ehlers, S., C Gillberg, and L Wing, A screening questionnaire for Asperger syndrome and other high-functioning autism spectrum disorders in school age children J Autism Dev Disord, 1999 29(2): p 129-41 Baron-Cohen, S., et al., The autism-spectrum quotient (AQ): evidence from Asperger syndrome/high-functioning autism, males and females, scientists and mathematicians J Autism Dev Disord, 2001 31(1): p 5-17 Brereton, A.V., et al., Screening young people for autism with the developmental behavior checklist J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 41(11): p 136975 Gray, K.M and B.J Tonge, Screening for autism in infants and preschool children with developmental delay Aust N Z J Psychiatry, 2005 39(5): p 378-86 Hyman, S.L., S.E Levy, and S.M Myers, Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder Pediatrics, 2020 145(1) French, L and E.M.M Kennedy, Annual Research Review: Early intervention for infants and young children with, or at-risk of, autism spectrum disorder: a systematic review J Child Psychol Psychiatry, 2018 59(4): p 444-456 Zwaigenbaum, L and M Penner, Autism spectrum disorder: advances in diagnosis and evaluation Bmj, 2018 361: p k1674 McGuire, K., et al., Psychiatric Hospitalization of Children With Autism or Intellectual Disability: Consensus Statements on Best Practices J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2015 54(12): p 969-71 Luiselli, J.K., J.D Bass, and S.A Whitcomb, Teaching applied behavior analysis knowledge competencies to direct-care service providers: outcome assessment and social validation of a training program Behav Modif, 2010 34(5): p 403-14 Ganz, J.B., et al., Meta-analysis of PECS with individuals with ASD: investigation of targeted versus non-targeted outcomes, participant characteristics, and implementation phase Res Dev Disabil, 2012 33(2): p 406-18 Dawson, G., et al., Randomized, controlled trial of an intervention for toddlers with autism: the Early Start Denver Model Pediatrics, 2010 125(1): p e17-23 Rogers, S.J., et al., Effects of a brief Early Start Denver model (ESDM)-based parent intervention on toddlers at risk for autism spectrum disorders: a randomized controlled trial J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2012 51(10): p 1052-65 Perihan, C., et al., Effects of Cognitive Behavioral Therapy for Reducing Anxiety in Children with High Functioning ASD: A Systematic Review and Meta-Analysis J Autism Dev Disord, 2020 50(6): p 1958-1972 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 Spain, D., et al., Family therapy for autism spectrum disorders Cochrane Database Syst Rev, 2017 5(5): p Cd011894 Rodrigues, J.M., M Mestre, and L.I Fredes, Qigong in the treatment of children with autism spectrum disorder: A systematic review J Integr Med, 2019 17(4): p 250-260 Chaidez, V., R.L Hansen, and I Hertz-Picciotto, Gastrointestinal problems in children with autism, developmental delays or typical development J Autism Dev Disord, 2014 44(5): p 1117-27 Adams, J.B., et al., Effect of a vitamin/mineral supplement on children and adults with autism BMC Pediatr, 2011 11: p 111 Daniels, A.M and D.S Mandell, Explaining differences in age at autism spectrum disorder diagnosis: a critical review Autism, 2014 18(5): p 583-97 Constantino, J.N., et al., Timing of the Diagnosis of Autism in African American Children Pediatrics, 2020 146(3) Loomes, R., L Hull, and W.P.L Mandy, What Is the Male-to-Female Ratio in Autism Spectrum Disorder? A Systematic Review and Meta-Analysis J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2017 56(6): p 466-474 Rai, D., et al., Parental socioeconomic status and risk of offspring autism spectrum disorders in a Swedish population-based study J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2012 51(5): p 467-476.e6 Durkin, M.S., et al., Autism Spectrum Disorder Among US Children (2002-2010): Socioeconomic, Racial, and Ethnic Disparities Am J Public Health, 2017 107(11): p 1818-1826 Thomas, P., et al., The association of autism diagnosis with socioeconomic status Autism, 2012 16(2): p 201-13 Idring, S., et al., Parental age and the risk of autism spectrum disorders: findings from a Swedish population-based cohort Int J Epidemiol, 2014 43(1): p 107-15 Sandin, S., et al., Advancing maternal age is associated with increasing risk for autism: a review and meta-analysis J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2012 51(5): p 477-486.e1 Hultman, C.M., et al., Advancing paternal age and risk of autism: new evidence from a population-based study and a meta-analysis of epidemiological studies Mol Psychiatry, 2011 16(12): p 1203-12 Schuurs-Hoeijmakers, J.H.M., et al., Identification of pathogenic gene variants in small families with intellectually disabled siblings by exome sequencing Journal of Medical Genetics, 2013 50(12): p 802-811 Shukla, A., et al., Variants in the transcriptional corepressor BCORL1 are associated with an X-linked disorder of intellectual disability, dysmorphic features, and behavioral abnormalities Am J Med Genet A, 2019 179(5): p 870874 O'Roak, B.J., et al., Multiplex targeted sequencing identifies recurrently mutated genes in autism spectrum disorders Science, 2012 338(6114): p 1619-22 Alves, R.M., et al., Novel ANKRD11 gene mutation in an individual with a mild phenotype of KBG syndrome associated to a GEFS+ phenotypic spectrum: a case report BMC Med Genet, 2019 20(1): p 16 Low, K.J., et al., A splice-site variant in ANKRD11 associated with classical KBG syndrome Am J Med Genet A, 2017 173(10): p 2844-2846 Hnoonual, A., T Sripo, and P Limprasert, Whole-exome sequencing identifies a novel heterozygous missense variant of the EN2 gene in two unrelated patients with autism spectrum disorder Psychiatr Genet, 2016 26(6): p 297-301 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 Sundaram, S., et al., Exome sequencing and diffusion tensor imaging in developmental disabilities Pediatr Res, 2014 75(3): p 443-7 Casey, J.P., et al., NAA10 mutation causing a novel intellectual disability syndrome with Long QT due to N-terminal acetyltransferase impairment Sci Rep, 2015 5: p 16022 Cheng, H., et al., Truncating Variants in NAA15 Are Associated with Variable Levels of Intellectual Disability, Autism Spectrum Disorder, and Congenital Anomalies Am J Hum Genet, 2018 102(5): p 985-994 Ling, C., et al., Whole exome sequencing identified a novel truncation mutation in the NHS gene associated with Nance-Horan syndrome BMC Med Genet, 2019 20(1): p 14 Mutations in a Novel Gene, NHS, Cause the Pleiotropic Effects of Nance-Horan Syndrome, Including Severe Congenital Cataract, Dental Anomalies, and Mental Retardation Rajab, A., et al., RecessiveDEAF1mutation associates with autism, intellectual disability, basal ganglia dysfunction and epilepsy Journal of Medical Genetics, 2015 52(9): p 607-611 Faqeih, E.A., et al., Novel homozygous DEAF1 variant suspected in causing white matter disease, intellectual disability, and microcephaly Am J Med Genet A, 2014 164a(6): p 1565-70 Orenstein, N., et al., A de novo GABRA2 missense mutation in severe early-onset epileptic encephalopathy with a choreiform movement disorder Eur J Paediatr Neurol, 2018 22(3): p 516-524 Butler, K.M., et al., De novo variants in GABRA2 and GABRA5 alter receptor function and contribute to early-onset epilepsy Brain, 2018 141(8): p 23922405 Maljevic, S., et al., Novel GABRA2 variants in epileptic encephalopathy and intellectual disability with seizures Brain, 2019 142(5): p e15 Chen, W.J., et al., Exome sequencing identifies truncating mutations in PRRT2 that cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia Nat Genet, 2011 43(12): p 1252-5 NSD1Mutations Are the Major Cause of Sotos Syndrome and Occurin Some Cases of Weaver Syndrome but Are Rare in Other OvergrowthPhenotypes National Institute of Health About autism National Human Genome Research Institute, May 2019; Available from: https://www.genome.gov/GeneticDisorders/Autism Geschwind, D.H., Genetics of autism spectrum disorders Trends Cogn Sci, 2011 15(9): p 409-16 Platt, R.J., et al., Chd8 Mutation Leads to Autistic-like Behaviors and Impaired Striatal Circuits Cell Rep, 2017 19(2): p 335-350 Wilkinson, B., et al., The autism-associated gene chromodomain helicase DNAbinding protein (CHD8) regulates noncoding RNAs and autism-related genes Transl Psychiatry, 2015 5: p e568 Bernier, R., et al., Disruptive CHD8 mutations define a subtype of autism early in development Cell, 2014 158(2): p 263-276 Cotney, J., et al., The autism-associated chromatin modifier CHD8 regulates other autism risk genes during human neurodevelopment Nat Commun, 2015 6: p 6404 Sener, E.F., H Canatan, and Y Ozkul, Recent Advances in Autism Spectrum Disorders: Applications of Whole Exome Sequencing Technology Psychiatry Investig, 2016 13(3): p 255-64 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 Chapman, N.H., et al., Whole exome sequencing in extended families with autism spectrum disorder implicates four candidate genes Hum Genet, 2015 134(10): p 1055-68 Exome sequencing of extended families withautism reveals genes shared acrossneurodevelopmental and neuropsychiatricdisorders Genetic overlap between autism, schizophrenia and bipolar disorder Lionel, A.C., et al., Rare copy number variation discovery and cross-disorder comparisons identify risk genes for ADHD Sci Transl Med, 2011 3(95): p 95ra75 Fernandez, T.V., et al., Rare copy number variants in tourette syndrome disrupt genes in histaminergic pathways and overlap with autism Biol Psychiatry, 2012 71(5): p 392-402 Yu, X.X., et al., Common variation of the NSD1 gene is associated with susceptibility to Hirschsprung's disease in Chinese Han population Pediatr Res, 2020 Watanabe, H., et al., DNA methylation analysis of multiple imprinted DMRs in Sotos syndrome reveals IGF2-DMR0 as a DNA methylation-dependent, P0 promoter-specific enhancer FASEB J, 2020 34(1): p 960-973 Shishido, A., et al., A Japanese boy with NAA10-related syndrome and hypertrophic cardiomyopathy Hum Genome Var, 2020 7: p 23 Bader, I., et al., Severe syndromic ID and skewed X-inactivation in a girl with NAA10 dysfunction and a novel heterozygous de novo NAA10 p.(His16Pro) variant - a case report BMC Med Genet, 2020 21(1): p 153 Gugustea, R., et al., Inactivation of ATRX in forebrain excitatory neurons affects hippocampal synaptic plasticity Hippocampus, 2020 30(6): p 565-581 BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG VIỆN DI TRUYỀN Y HỌC Tờ thông tin chƣơng trình Nghiên cứu “Đột biến gen trẻ rối loạn phổ tự kỷ “ Chúng tơi kính mời cha mẹ trẻ tham gia chƣơng trình nghiên cứu “ Đột biến gen trẻ rối loạn phổ tự kỷ’ Chƣơng trình đƣợc phối hợp Bệnh viện Nhi Đồng Viện Di truyền Y học Tham gia chƣơng trình, bạn đƣợc Bác sĩ Khoa Tâm lí khám lại để xác nhận chẩn đoán trẻ bị rối loạn phổ tự kỷ, đồng thời cha mẹ ruột trẻ đƣợc khai thác số thông tin theo mẫu phiếu câu hỏi soạn sẵn Sau đó, trẻ với cha mẹ ruột (3 ngƣời) đƣợc lấy mẫu phết niêm mạc miệng, thủ thuật gây nhột, khó chịu, nhƣng khơng gây đau Sau lấy, mẫu phết niêm mạc miệng trẻ với cha mẹ ruột đƣợc gửi tới Viện di truyền Y học để đƣợc giải trình tự gen gen mục tiêu nghĩ có liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ Chi phí cho giải trình tự gen đƣợc tài trợ Quỹ nghiên cứu từ Viện Di truyền Y học Phí khám bệnh đƣợc tài trợ từ Đơn vị Nghiên cứu Bệnh viện Nhi đồng nên gia đình khơng chịu chi phí tham gia chƣơng trình Tất thơng tin chúng tơi có đƣợc từ bạn đƣợc bảo mật nghiêm ngặt Tên bạn không xuất mẫu, kết xét nghiệm hay công bố y khoa Chúng dùng mã số thay cho tên Tên bạn bạn không đƣợc đề cập đến kết nghiên cứu Mọi thông tin có đƣợc từ cá nhân liên quan đến nghiên cứu đƣợc giữ bảo mật nghiêm ngặt Khi có kết giải trình giải trình tự gen, kết bạn âm tính (nghĩa khơng có bất thƣờng) chúng tơi khơng thông báo Nếu kết bạn dƣơng tính (nghĩa có bất thƣờng gen khảo sát), Bác sĩ Khoa Tâm lí mời cha mẹ đến để thông báo kết trẻ Lƣu ý kết xét nghiệm cha kết xét nghiệm mẹ, hai có giá trị tham khảo cho kết Kết xét nghiệm trẻ tự kỷ có ý nghĩa tƣơng lai giúp cho định hƣớng điều trị hiệu cho cộng đồng trẻ rối loạn phổ tự kỷ Chƣơng trình Nghiên cứu thực hồn tồn tình nguyện tham gia cha mẹ Cho dù cha mẹ khơng đồng ý tham gia vào chƣơng trình, việc hồn tồn khơng ảnh hƣởng đến việc khám điều trị bệnh bạn Khoa Tâm lí Ngay bạn đồng ý tham gia chƣơng trình, bạn rút khỏi chƣơng trình lúc (bằng miệng) Các thơng tin thêm: - Chúng tơi khuyến khích bạn hỏi thêm câu hỏi liên quan đến chƣơng trình suốt thời gian nghiên cứu Nếu bạn có thắc mắc chƣơng trình, quy trình, nguy lợi ích, hay câu hỏi khác, vui lịng gọi Bác sĩ Trần Kim Phú số diện thoại 0329 116 685 - Nếu bạn có thắc mắc quyền bạn tham gia nghiên cứu này, bạn liên hệ Bác sĩ Trần Kim Phú, bạn muốn nói chuyện với khác ngồi nhóm nghiên cứu, bạn liên hệ với Hội Đồng Đạo Đức Bệnh viện Nhi đồng Phiếu đồng thuận tham gia chƣơng trình nghiên cứu “Đột biến gen trẻ rối loạn phổ tự kỷ”  Tôi đƣợc thông tin đầy đủ nguy lợi ích có việc cho tơi tham gia vào chƣơng trình nghiên cứu đồng ý rằng, đồng ý tham gia  Tôi biết liên lạc với hỏi thêm thông tin Tổi hiểu thông tin hay đƣợc bảo mật Tơi hiểu tơi có quyền rút khỏi chƣơng trình nghiên cứu lúc mà khơng ảnh hƣởng đến việc chăm sóc sức khỏe mà tơi hay đƣợc nhận  Tôi đồng ý cho phép lƣu trữ mẫu (mẫu phết niêm mạc miệng) xét nghiệm sau mẫu này, bao gồm xét nghiệm đƣợc thực nghiên cứu viên bên Việt Nam  Tôi đồng ý thông tin quận phƣờng nhà tơi đƣợc lƣu trữ để tìm hiểu quan hệ khu vực sinh sống bệnh nhƣng kết hoàn toàn đƣợc giữ bí mật, khơng cơng bố với khu vực sinh sống nhƣ nơi khác Mã số bệnh nhân: …………………… Tên bệnh nhân: ……………………… Chữ ký ngƣời chấp thuận Họ tên (chữ in):…………………………… Quan hệ với bệnh nhân Ngày ký: ………………… Tôi, ngƣời ký tên bên dƣới, giải thích đầy đủ thơng tin liên quan đến chƣơng trình nghiên cứu cho ngƣời tham gia có tên bên cung cấp cho cô/anh phiếu chấp thuận đƣợc ký ghi ngày tháng Chữ ký nghiên cứu viên ngƣời định Họ tên:……………………………………… Ngày ký:………………………… Phiếu đồng thuận cho xét nghiệm di truyền Bằng việc ký tên/ đóng dấu đây, tơi xác nhận đồng ý cho phép mẫu phết niêm mạc miệng cha mẹ ruột trẻ đƣợc dùng vào xét nghiệm di truyền Mã số bệnh nhân: ………………………… Tên bệnh nhân :…………………………… Chữ ký cha ruột:…………… Họ tên:……………….…… Chữ ký mẹ ruột:……………… Họ tên:………………… Ngày ký:…………… Ngày ký:…………… Tôi, ngƣời ký tên bên dƣới, giải thích đầy đủ thơng tin liên quan đến chƣơng trình nghiên cứu cho ngƣời tham gia có tên bên cung cấp cho cô/anh phiếu chấp thuận đƣợc ký ghi ngày tháng Chữ ký nghiên cứu viên ngƣời định Họ tên:………………………………………… Ngày ký:………………………… HỌ TÊN CON NGÀY KHÁM ASD001 TRẦN ANH D 03/04/2019 ASD003 NGUYỄN HOÀNG MINH Q 08/04/2019 ASD007 NGUYỄN THỊ KIM D 09/04/2019 ASD009 TRẦN QUANG A 10/04/2019 ASD013 DƢƠNG HIỂN MINH Q 11/04/2019 ASD015 LÊ MINH Q 12/04/2019 ASD016 PHẠM NGUYỄN DUY K 16/04/2019 ASD017 LÊ THỊ THANH T 16/04/2019 ASD020 TRẦN PHẠM HỮU T 17/04/2019 ASD021 PHẠM GIA B 17/04/2019 ASD023 NGUYỄN TẤN P 18/04/2019 ASD024 NGUYỄN VŨ ĐĂNG H 19/04/2019 ASD028 NGÔ THANH G 22/04/2019 ASD029 TRẦN MINH H 23/04/2019 ASD031 NGUYỄN TRUNG H 23/04/2019 ASD032 LÊ HUỲNH QUỐC K 24/04/2019 ASD033 HUỲNH LÊ QUỐC B 24/04/2019 ASD036 LÊ THÁI GIA A 26/04/2019 ASD037 NGUYỄN PHÚ GIA H 26/04/2019 ASD042 NGUYỄN QUỐC D 02/05/2019 ASD043 NGUYỄN THẾ A 02/05/2019 ASD046 LÊ NGYỄN MINH S 06/05/2019 ASD048 NGUYỄN BẢO D 07/05/2019 ASD050 VĂN CHẤN Q 08/05/2019 ASD051 PHẠM LÊ ANH K 08/05/2019 ASD053 NGUYỄN MINH K 08/05/2019 ASD057 LƢ NHẬT D 09/05/2019 ASD058 TRẦN BẢO N 09/05/2019 ASD059 LÊ NGUYỄN NHẬT T 10/05/2019 ASD060 NGUYỄN MẠNH T 10/05/2019 ASD061 LỮ MINH K 10/05/2019 ASD062 LÊ HỒNG T 10/05/2019 ASD064 VŨ HOÀNG NG 13/05/2019 ASD065 DƢƠNG THIÊN H 14/05/2019 ASD066 HOÀNG THIÊN M 14/05/2019 ASD068 LÊ MINH D 14/05/2019 ASD069 LÊ HOÀNG P 15/05/2019 ASD070 NGUYỄN THIÊN P 15/05/2019 ASD072 NGUYỄN BÁ H 15/05/2019 ASD073 NGUYỄN TRUƢƠNG TUỆ A 15/05/2019 ASD074 TRẦN NGỌC BẢO Q 16/05/2019 ASD075 LÊ PHÚC N 16/05/2019 ASD076 NGUYỄN THÀNH HẢI Q 17/05/2019 ASD079 HUỲNH NGUYÊN K 22/05/2019 ASD080 HUỲNH BẢO A 22/05/2019 ASD081 HUỲNH BẢO S 22/05/2019 ASD082 NGUYỄN HỮU P 23/05/2019 ASD084 HỒ QUỐC H 23/05/2019 ASD092 NGUYỄN QUANG Đ 29/05/2019 ASD098 LÊ THANH A 30/05/2019 ... 1. 4) 10 Hình 1. 3 Các kiểu đột biến di truyền RLPTK Hình 1. 4 Tác động đột biến đơn gen đa gen nguy gây RLPTK 11 1. 5.2 .1 Đột biến điểm, SNVs Vai trò đột biến dạng (rare single base mutations) đột. .. HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NẾNG LI NA ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN Ở TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 6072 013 5 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn... Multiplex family Gia đình có nhi? ??u trẻ trẻ mắc RLPTK vii TIẾNG VIỆT Từ viết tắt Nghĩa Tiếng Việt BVN? ?1 Bệnh viện Nhi Đồng RLPTK Rối loạn phổ tự kỷ TKTE Tự kỷ trẻ em RLPTLT Rối loạn phát triển lan tỏa