LUẬN văn THẠC sỹ HOÀN CHỈNH (dược sỹ) nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid

TÀI LIỆU TRẮC NGHIỆM, BÀI GIẢNG PPT CÁC MÔN CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT CÓ TẠI “TÀI LIỆU NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT” ;https://123doc.net/users/home/user_home.php?use_id=7046916. TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC). DÀNH CHO SINH VIÊN CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC VÀ CÁC NGÀNH KHÁC, GIÚP SINH VIÊN HỆ THỐNG, ÔN TẬP VÀ HỌC TỐT KHI HỌC TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch được sử dụng phổ biến trong nước vàtrên thế giới Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa các dược chất kháng viêm cóhang trăm số đăng ký lưu hành còn hiệu lực tại Việt Nam, trong đó hỗn dịchtiêm Triamcinolon acetonid có hơn 10 số đăng ký thuốc nước ngoài và 01 sốđăng ký thuốc trong nước Tuy nhiên, tiờu chuẩn chất lượng về các chỉ tiêuvật lý và hóa lý của dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa được xây dựng đầy đủ vàtrang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng còn lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soátchặt chẽ chất lượng các thuốc lưu hành trên thị trường

Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid đã được cấp số đăng ký và đượcsản xuất tại một cơ sở dược phẩm trong nước nhưng chất lượng thuốc chưa ổnđịnh về độ bền trạng thái tập hợp Chế phẩm trong nước có hiện tượng cáctiểu phân tập hợp kết tụ thành các tiểu phõn lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp

và sa lắng nhanh, khả năng tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng vềmặt vật lý, hoá lý khi tiêm Hiện tại, tiờu chuẩn vật lý, hóa lý trong tiêu chuẩnchất lượng của thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảmquan, pH và thể tích mà chưa đưa ra chỉ tiêu như: phõn bố kích thước tiểuphân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả năng tái phân tán…

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào

chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với các mục tiêu sau:

1 Ứng dụng phương pháp xác định và đánh giá một số chỉ tiêu vật lý, hoá

lý trong nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid.Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế và theo dõi độ ổn

định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Triamcinolon acetonid.

1.1.1 Công thức hoá học.

Triamcinolon AcetonidC24H31FO6, 434.51, 76-25-5Pregna-1,4-dien-3,20-dion, 9-fluoro11,21-dihydroxy-16,

17-[(1methylethyliden)bis(oxy)],(11b,16a)-.9-Fluoro-11b,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dioncyclic 16,17-acetal

Hoạt tính: dạng corticosteroid

Dạng dùng: dạng kem, dạng tiêm, dạng thuốc mỡ và trong thuốc đánh răng Xác định:

Triamcinolon Acetonid chứa C24H31FO6 từ 97.0 % đến 102.0 % ở dạng khan

Đặc tính: bột tinh thể màu trắng ở dạng vô định hình hoặc nhiều dạng kết tinh

khác nhau, không tan trong nước, rất ít tan trong alcohol, ether

Định tính: Theo các dược điển hiện hành.

Góc quay cực riêng: Từ +118° tới +130° (dung dịch đo: 5 mg / mL, trong

dimethylformamid)

Định lượng: theo các dược điển hiện hành

Đóng gói và bảo quản: Trong hộp kín, tránh ánh sáng [35, 38, 39 40, 41, 42]

1.1.2 Các đặc tính lâm sàng.

a Chỉ định:

Tiêm bắp: cho các chỉ định điều trị corticosteroid toàn thõn ngắn hoặc

dài hạn trong khoa phổi, dị ứng và khớp

Dùng tại chỗ: Tiên trong khớp hoặc màng ngoài khớp trong khoa

xương khớp hoặc tiêm trong sẹo để chữa sẹo lồi [2, 17, 37]

Tiêm trong vùng tổn thương, trong da (sẹo lồi):

Tiêm từ 1- 3 mg cho mỗi vị trí, không vượt quá 5 mg cho mỗi vị trí,mỗi vị trí cách nhau trên 1 cm và tổng liều không lớn hơn 30 mg [2, 17, 37]

dấu hiệu nhiễm khuẩn Khi tăng liều corticoid thì nguy cơ biến chứng nhiễmkhuẩn có thể tăng lên

Thận trọng với các bệnh nhõn viêm loét đại tràng không đặc hiệu cóthể gõy thủng hoặc áp xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ; các bệnh nhõn mới nốiruột, viêm ruột thừa, hoặc tiềm tàng suy thận, tăng huyết áp, loóng xươnghoặc nhược cơ [2, 17, 37]

e Tương tác thuốc:

Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon vàaminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon và aminoglutethimid làmtăng chuyển hoá, thanh thải corticoid, gõy giảm tác dụng điều trị

C Corticoid đối kháng tác dụng của các thuốc hạ đường huyết (cảinsulin), thuốc hạ huyết áp và lợi tiểu Tác dụng giảm kali mỏu của các thuốcsau đõy tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon

Làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông mỏu cumarin, và làmtăng sự thanh thải của các thuốc salicylat [2, 17, 37]

1.1.3 Tác dụng ngoại ý (ADR):

Hầu hết ADR là do tác dụng ức chế trục dưới đồi- tuyến yên- tuyếnthượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếuhụt K+, nhiễm kiềm, giảm kali mỏu

Thường gặp, ADR > 1/100:

Chuyển hoá: giảm K+ mỏu, giữ Na+, phù, tăng huyết áp

Cơ xương: Yếu cơ, teo cơ

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:

Mỏu: huyết khối

Thần kinh: rối loạn tõm thần kốm theo các triệu chứng cảm xúc

Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cõn bằng proteingiảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả năng đề kháng giảm, bộc phát các

bệnh tiềm tàng như bệnh lao, đái tháo đường.

Cơ xương: loóng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương

Mắt: glôcôm, đục nhõn mắt dưới bao phớa sau (nếu dùng kéo dài)

Hiếm gặp, ADR < 1/1000:

Thần kinh: tăng áp lực nội sọ

C Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạngnhiễm trùng nặng thêm, mất ngủ, ngất, choáng phản vệ

Dùng thuốc ở liều điều trị gõy ức chế bài tiết hormon hướng vỏ thượngthận Ngừng hoặc giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid do stress,nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật có thể thúc đẩy suy thượng thận cấp.Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát

Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tớnh kốm theo nôn,đau đầu, phù gai thị do phù nóo Viêm mũi hoặc eczema tiềm tàng có thể bộcphát [2, 17, 37]

và kéo dỡa hơn prednisolon Tác dụng của triamcinolon và các hoạt chất khácđược thống kê tại bảng 1.1.4

Về tác dụng chống viêm và tác dụng giữ Na + :

Cortisol : 1 và 1; Prednisolon : 4 và 0,8 và Triamcinolon là 5 và 0

Về thời gian tác dụng và liều tương ứng:

Cortisol: 12 giờ/20mg; Prednisolon: 24-36/5mg; Triamcinolon: 24-36/4mg.

TD tại chỗ

Giữ muối

Hydrocortisone 1 1 1 20 Uống, tiêm, tại chỗ Cortisone 0.8 0 0.8 25 Uống, tiêm, tại chỗ

Prednisolone 5 4 0.3 5 Uống, tiêm, tại chỗ Methylprednisolone 5 5 0 4 Uống, tiêm, tại chỗ

Betamethasone 25-40 10 0 0.6 Uống, tiêm, tại chỗ Dexamethasone 30 10 0 0.75 Uống, tiêm, tại chỗ Fludrocortisone 10 10 250 2 Uống, tiêm, tại chỗ

Với liều cao, dùng toàn thõn, triamcinolon có tác dụng ức chế bài tiếthormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gõy suy vỏ thượng thậnthứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid Thời gian tác dụng chốngviêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm và thời gian ức chếtrục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận) Sau một liều uống 40 mg, thờigian tác dụng là 54 giờ và sau khi tiờm bắp liều 40 mg thời gian đó là 2- 4tuần [4, 10, 17, 37]

b Đặc tính dược động học:

Triamcinolon được phân bố vào tất cả cỏc mụ trong cơ thể (cơ, gan, da,ruột, thận ) Thuốc qua được hàng rào nhau thai và tiết vào sữa một lượngnhỏ Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu ở gan, một phần ở thận và bài xuấtqua nước tiểu Nửa đời sinh học của triamcinolon khoảng 2 tới 5 giờ, liên kếtđược với albumin huyết tương Dạng acetonid, diacetat, và hexaacetonid củatriamcinolon hấp thu rất chậm tại vị trớ tiêm [37]

1.1.5 Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon cú trờn thị trường.

Hiện nay, tại Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chấttriamcinolone acetonid cú cỏc số đăng ký lưu hành được thống kê ở bảng1.1.5 sau:

Bảng 1.1.5 Một số chế phẩm chứa Triamcinolon

Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL Italy Hỗn dịch

tiêm MR Ogecort 40 mg/ml Ying Yuan Chemical

Pharmaceutical Co., Ltd. Taiwan

Hỗn dịch tiêm Pharmacort 40 mg/1ml Pharmatex Italia s.r.l Italy Hỗn dịch

tiêm Pharmacort 80 mg/2ml Pharmatex Italia s.r.l Italy Hỗn dịch

tiêm Triamcinolone

K-Cort 80mg/2ml Medisca Farmaceutical

Hỗn dịch tiêm Lisanolona 80mg Lisapharma S.p.A Italy Hỗn dịch

tiêm Sivkort Retard 80mg/2ml Siu Guan Chem Ind Co.,

Dung dịch tiêm Triamcinolone

Acetonide

injec-tion

80mg/2ml Tianjin Jinyao Amino

Acid Co., Ltd. China

Hỗn dịch tiêm Triamcinolone re-

tard 80mg 80mg/2ml

Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk Germany

Hỗn dịch tiêm Ciamlone Injec-

tion Suspension 80mg

Shijiazhuang tical Group Ouyi Pharma

1.2 Độ ổn định vật lý, hóa lý của hỗn dịch thuốc.

Hỗn dịch thuốc được đánh giá có độ ổn định vật lý khi các chỉ tiêu chấtlượng của thuốc như độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân, khả năng tái phântán tiểu phân trong hỗn dịch, thể tích sa lắng, pH… giữ được trong giới hạntiêu chuẩn đề ra trong thời gian bảo quản

Các chỉ tiêu trên ảnh hưởng đến độ hoà tan, độ hấp thu thuốc, độ đồngđều hàm lượng của thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc.Đặc biệt với hỗn dịch tiờm cũn ảnh hưởng đến khả năng tiêm và tính tươngthích của thuốc tại vị trớ tiờm [3, 13, 18, 19, 24, 25, 26, 28]

1.2.1 Kích thước tiểu phân trong hỗn dịch.

Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán chứa các tiểu phân dược chất rắn trongmôi trường lỏng, thường là môi trường nước và các tiểu phõn cú kích thướclớn hơn tiểu phân keo Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các hình dạngkhác nhau như mô tả trong hình 1.1.2.1 Các dược chất rắn không tan thânnước có thể phân tán vào môi trường nước không cần sự trợ giúp của các chấthoạt động bề mặt

Sphere: hình cầuRod: hình queFiber: hình sợiGranular: hình hộtCubical: lập phương

Condensation floc :hình chuỗi

Aggregate: khối tập hợp Aggregate: khối tập hợp

Hình 1.2.1.1 Các kiểu hình dạng của tiểu phân.

Phân bố kích thước tiểu phân dược chất trong hỗn dịch là một yếu tốquan trọng quyết định hình thức cảm quan, tốc độ sa lắng, độ hoà tan, độ hấpthu in vivo của hỗn dịch thuốc, khả năng tái phân tán hỗn dịch ban đầu saubảo quản Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể có các kiểu phõn bú khác nhaunhư hình 1.1.2.2

Hình a phân bố GauseHỡnh Hình b Phân bố khácHình 1.2.1.2 Các kiểu phân bố kích thước tiểu phân

Hỗn dịch thuốc chứa các dược chất rắn ít tan có thể có sự tăng kíchthước tiểu phân kết tinh trong thời gian bảo quản theo một số cơ chế sau:

- Kết tinh lên bề mặt tiểu phân do hạ thấp nhiệt độ

- Dạng vô định hình chuyển dần sang dạng kết tinh bền hơn

- Tăng kích thước tiểu phân theo chiều hướng tự diễn biến làm giảmdiện tích bề mặt tiếp xúc trong hệ làm giảm năng lượng tự do của hệ

Để hạn chế sự tăng kích thước tiêu phân trung bình và sự thay đổi phân

bố kích thước tiểu phõn cỏc biện pháp kỹ thuật có thể được áp dụng như sau:

- Tạo ra hỗn dịch với sự lựa chọn phân bố kích thước tiểu phân trongvùng hẹp, các vi tinh thể trong khoảng 1 mcm đến 10 mcm

- Chọn dạng kết tinh bền, thường dạng này có độ tan trong nước thấp,nhiệt độ nóng chảy cao

- Chọn biện pháp kết tinh tạo vi tinh thể thay biện pháp xay nghiền vớinăng lượng cao.

- Sử dụng chất gây thấm làm giảm sức căng bề mặt giữa các tiểu phândược chất rắn và môi trường phân tán

- Sử dụng chất bảo vệ keo (như gelatin, gôm, dẫn chất cellulose) tạohàng rào bảo vệ xung quanh tiểu phân, hạn chế sự hoà tan và kết tinh

- Bảo quản hỗn dịch ở điều kiện nhiệt độ ổn định (trong phũng cú mỏyđiều hoà nhiệt độ) [13, 15, 18, 23, 27, 37]

1.2.2 Trạng thái tập hợp của các tiểu phân trong hỗn dịch.

Tỷ lệ thể tích lớp tiểu phân sa lắng (VS) so với tổng thể tích của hỗndịch (VT) là R được dùng làm thước đo sự sa lắng của các tiểu phân trong hỗn

dịch Ta có biểu thức

o T

S sl

h

h V

Biện pháp tăng độ nhớt và giảm nhỏ kích thước tiểu phân có tác dụnglàm chậm quá trình sa lắng Các tiểu phân nhỏ mịn trong môi trường phân tán

có độ nhớt cao có thể sa lắng chậm hơn các tiểu phõn cú kích thước lớnnhưng sau khi sa lắng chúng tạo khối lắng kết (đúng bánh) tạo sự liên kết chặtchẽ khó phân tán trở lại hỗn dịch mịn ban đầu Trạng thái tập hợp có sự liênkết chặt chẽ các tiểu phân trong hỗn dịch được gọi là trạng thái đúng bỏnh.Ngược lại với trạng thái sa lắng đúng bỏnh là trạng thái tập hợp tơi xốp của

các tiểu phân, khi sa lắng hoặc khi tập hợp lại gần nhau các tiểu phân rời rạc,không liên kết hoặc liên kết nhau một cách lỏng lẻo, dễ dàng phân tán trở lạithành các tiểu phân riêng biệt khi lắc nhẹ 1 – 2 phút [15, 18, 30]

1.2.3 Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của hỗn dịch thuốc.

Độ ổn định vật lý của hỗn dịch, xét về cấu trúc hóa lý của một hệ phântán được gọi là độ bền trạng thái tập hợp, là khả năng hệ giữ được phân bốkích thước các tiểu phân phân tán như trạng thái ban đầu, hạn chế được sự tậphợp các tiểu phân nhỏ thành các tiểu phân lớn [13, 18]

Có thể áp dụng lý thuyết khoa học về hệ phân tán keo để chỉ ra điềukiện bền vững của hỗn dịch phụ thuộc vào 5 yếu tố như sau:

+ Lực hút Van der Waals

+ Lực đẩy tĩnh điện

+ Lực solvate hóa

+ Sự giảm của lớp điện kép

+ Cầu nối polymer

Trong hệ phân tán xác suất cho thấy chủ yếu có sự tương tác giữa haitiểu phân ở gần nhau theo hình 1.1.3.1 sau:

Hình 1.2.3.1 Mô hình tương tácgiữa hai tiểu phân hình cầu

R: khoảng cách hai tâm tiểu phânH: khoảng cách hai mép tiểu phâna: bán kính tiểu phân

a

phân (FT) bằng tổng hợp của lực đẩy (FR) và lực hút (FA):

FT = FR + FA (1.2.3.1)Lực đẩy tĩnh điện được tính theo công thức sau:

FR = 2π.εεo aφo2.e-kH.1 H 21/ a

Trong đó: ε, εo là hằng số điện môi tuyệt đối và tương đối của môitrường; φo là điện thế bề mặt tiểu phân; a là bán kính tiểu phân, H là khoảnghai mép tiểu phân; k là nghịch đảo của bề dày lớp điện kép

Khi H rất nhỏ so với a, tức là các tiểu phân ở rất gần nhau thì ta có thểrút gọn thành công thức:

FR = 2π.εεo aφo2.e-kH (1.2.3.3)Lực hút giữa các tiểu phân là lực Van der Waals, theo Hamaker đượctính theo công thức sau:

2

2

2 2

a a R

a A

(1.2.3.4)Trong đó A là hằng số phụ thuộc vào tính chất của tiểu phân và môitrường phân tán Khi hai tiểu phân ở gần sát nhau H/a nhỏ, biểu thức của FA

FRF

FT

O

Bề mặt rắn của tiểu phân trong hỗn dịch có thể tích điện do các nguyênnhân: Sự hoà tan các ion từ bề mặt do solvat hoá, sự phân ly các phân tử trên

bề mặt, sự hấp phụ các ion từ môi trường phân tán lên bề mặt Kết quả tạo ralớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân bao gồm lớp hấp phụ và lớp khuyếch tán.Khi di chuyển tiểu phõn luụn kéo theo lớp hấp phụ, lớp hấp phụ được dichuyển tr] ợt trên bề mặt phân cách của lớp này với lớp khuyếch tán Lớp hấpphụ mang điện tích trái dấu với điện thế trên bề mặt trung hoà 1 phần điệntích bề mặt tạo nên 1 điện thế trên bề mặt trượt Lớp khuyếch tán bao gồm cácion trung hoà phần còn lại của điện tích bề mặt Điện thế trên bề mặt trượtđược gọi là thế điện động zeta vỡ nó quyết định tốc độ di chuyển của tiểuphân trong điện trường Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân được mô

tả trên hình 1.1.3.3 [13, 16, 18, 22, 29, 30, 43, 45]

Hình 1.2.3.3 Cấu tạo lớp điện kộp trờn bề mặt tiểu phân tích điện

Điện thế zeta càng lớn lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân càng mạnh,không có điều kiện để kết dính nhau để gây ra hiện tượng kết tụ đụng vón,tăng kích thước tiểu phân Lực đẩy tĩnh điện giúp cho các tiểu phân trong hỗndịch ở trạng thái tập hợp tơi xốp, thể tích lớp sa lắng lớn thì dễ dàng phân tántrở trở lại hỗn dịch ban đầu sau thời gian bảo quản Hỗn dịch tương đối bềnvững khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đo được từ 30 mV đến 60 mV Hỗndịch rất bền vững về trạng thái tập hợp khi giá trị tuyệt đối của thế zeta đođược từ 60 mV đến 100 mV [13, 18, 22, 29, 30, 43]

Vậy khi xột cỏc lực tương tác trên cho thấy điều kiện bền vững trạngthái tập hợp của hỗn dịch như sau:

+ Kích thước tiểu phân phân tán trung bình (a) phải đủ nhỏ để độngnăng của tiểu phân chưa đủ lớn thắng được lực tương tác đẩy tĩnh điện giữacác tiểu phân

+ Điện thế φo và điện thế ζ phải đủ lớn để tạo ra lực đẩy tĩnh điện FR đủlớn để các tiểu phân không có khả năng tiếp xúc nhau gây ra sự tập hợp kếtvón cỏc tiểu phân

+ Bề dày lớp khuếch tán (thường tỷ lẹ thuận với điện thế φo và điện thếζ) cần đủ lớn để từ khoảng cách xa các tiểu phõn đó bị lực đẩy tác động, đồngthời lực đẩy tĩnh điện (quyết định bởi điện thế ζ) cũng phải đủ lớn

1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch thuốc tiêm.

1.3.1 Phân bố kích thước tiểu phân.

KTTP nhỏ và độ nhớt của môi trường cao giúp cho tiểu phân trong hỗndịch sa lắng chậm Thể tích lớp sa lắng là chỉ tiêu quan trọng hơn tốc độ salắng, hỗn dịch có thể tích sa lắng nhỏ sẽ khó phân tán trở lại hơn hỗn dịch salắng nhanh nhưng thể tích sa lắng lớn Trạng thái tập hợp tơi xốp liên kết lỏnglẻo của các tiểu phân tạo ra thể tích sa lắng lớn, là yếu tố quyết định khả năng

dễ dàng phân tán tạo lại hỗn dịch ban đầu sau bảo quản [13, 18]

1.3.2 Tá dược ổn định hỗn dịch.

Các chất điện ly thêm vào hỗn dịch có thể làm tăng hay giảm thế điệnđộng zeta của tiểu phân từ đó làm tăng hay giảm độ bền trạng thái tập hợp củahỗn dịch

Các chất diện hoạt sử dụng trong hỗn dịch có tác dụng gây thấm gâyphân tán tạo điều kiện giảm nhỏ KTTP dược chất Khi hấp phụ lên bề mặt tiểuphân tạo lớp áo bảo vệ chất diện hoạt ion hoá có thể tích điện làm tăng lựcđẩy tĩnh điện (tăng thế zeta) làm tăng độ bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch.Việc sử dụng chất diện hoạt thích hợp còn có tác dụng chống lại sự bỏm dớnhcủa các tiểu phân vào bề mặt của bao bì (lọ đựng) một trong cỏc cỏc nguyênnhân gây kết vón trong hỗn dịch

Các chất polyme sử dụng trong hỗn dịch làm tăng độ nhớt của môitrường phân tán, tạo ra lớp áo bảo vệ thân nước, lớp áo bảo vệ này tạo nên sựcản trở không gian giúp cho các tiểu phân khi sa lắng sẽ tập hợp tơi xốp, thểtích sa lắng lớn Sử dụng các dung môi có độ phân cực kém làm giảm độ phân

ly của các phân tử trên bề mặt và thế zeta có thể làm giảm độ bền trạng tháitập hợp của hỗn dịch Mối tương quan giữa lượng hấp thụ lên bề mặt các tiểuphân và nồng độ tá dược được mô tả tại hình 1.3.2.[18, 31, 45]

Hình 1.3.2 Mối tương quan giữa lượng hấp thụ và nồng độ chất ổn định

1 2 2

1

ln

T T

T T R

H q

(1.3.3)Trong đó: q1, q2 là lượng chất hấp phụ lên bề mặt của 1 g tiểu phân tại nhiệt

độ T1 và T2 ΔHHads là nhiệt hấp phụ, R là hằng số

Cả 3 mặt ảnh hưởng này dẫn đến giảm độ bền của hỗn dịch Điều nàygiải thích vì sao trên nhãn các chế phẩm thuốc hỗn dịch thường có chú thích

"Để nơi mát, tránh nhiệt độ cao" [18]

1.3.4 Dung môi và độ nhớt của hỗn dịch.

Dung môi cã ảnh hưởng trực tiếp tới quá trình điện ly của các tiểuphân, ảnh hưởng tới sự tích điện bề mặt của tiểu phân và thế điện động học .Các hỗn dịch trong dung môi nước thường bền vững hơn trong dung môi kémphân cực có hằng số diện môi nhá nh dung môi hữu cơ Thêm dung môi kémphân cực hơn nh cồn, aceton vào hỗn dịch sẽ làm giảm độ bền trạng thái tậphợp của hỗn dịch

Ảnh hưởng của môi trường còn thể hiện ở độ nhít : Khi độ nhít tăngtốc độ chuyển động của các tiểu phân chậm đi, năng lượng va chạm giảm, cáctiểu phân khó sát nhập với nhau, độ bền của hệ tăng lên Độ nhít của hỗn dịchluôn lớn hơn độ nhít của môi trường phân tán [14, 22, 31]

Theo Smolukhosky độ nhít của hỗn dịch có tiểu phân mang điện caohơn độ nhít của hỗn dịch có tiểu phân không mang điện Sự tăng độ nhít nh

thế là kết quả của sự tồn tại líp điện kép trên bề mặt đã gây ra hiệu ứng điệnnhít Smolukhosky đã đưa ra phương trình

η0-độ nhít của môi trường phân tán

λ-độ dẫn điện riêng

r-bán kính tiểu phân

ε-độ thẩm điện môi của môi trường

 là thế điện động học của hệ keo

1.3.5 pH

Hỗn dịch tồn tại bền vững trong hỗn dịch nước ở một khoảng giá trị pHthích hợp Khi pH thay đổi làm thay đổi tỷ lệ nồng độ các ion trong dung dịchdẫn đến ảnh hưởng đến điện thế bề mặt, bề dày líp khuếch tán và thế zeta ảnhhưởng của pH lên FT được mô tả ở hình 1.3.5

Hình 1.3.5 Mối tương quan giữa pH và FT

Do đó cần phải duy trì pH của thuốc tiêm hỗn dịch ở giá trị thích hợpnào đó bằng cách dùng các hệ đệm thích hợp

Đối với hỗn dịch Triamcinolon acetonid sự tập kết tiểu phân mạnh nhất

ở pH khoảng 3,4 Sự tập kết tiểu phân giảm mạnh tại pH khoảng 5,5, khi pH

> 7 thì lại tăng sự tập kết tiểu phân Sự tập kết tiểu phân ảnh hưởng trực tiếpbởi nồng độ đệm phosphate, sự tập kết tiểu phân giảm khi lực ion tăng (thếzeta tăng) [13, 18, 38]

1.4.Thiết kế hỗn dịch thuốc và tiêu chuẩn chất lượng của hỗn dịch tiêm

Trong thiết kế dạng bào chế hỗn dịch và phần lớn các hỗn dịch thuốcđược điều chế bằng phương pháp phân tán Việc lựa chọn công thức thuốcđược tiến hành có thể dựa trên thực nghiệm đánh giá cỏc yờu stố làm tăng độ

ổn định vật lý của hỗn dịch như đã nêu trên Thành phần quan trọng của hỗndịch cần lựa chọn là các tác nhân gây thấm gây phân tán và các tác nhân bảo

vệ keo, tăng độ nhớt Ngaũi ra hỗn dịch còn có thể cần có một số chất trongpha ngoại (môi trường phân tán) như các chất đệm PH, điều chỉnh PH, chấtđẳng trương, các chất bảo quản, chất màu, chất điều vị, điều hương

Để tạo độ nhớt 10 cP ở 25 C nồng độ các chất gây phân tán và tăng độnhớt thường sử dụng trong hỗn dịch như sau: 0,1% Carbomer 941, 0,2%Carbomer 934, 2% CMC, 2% gôm Xanthan, 3,5% alginat, 5% gômTragancanth, 5% HPMC

Các chất diện hoạt gây thấm thường dùng trong hỗn dịch có chỉ sốHLB trong khoảng từ 7 đến 12, thường dùng chất diện hoạt anionic như natridocusat, natri lauryl sulfat Chất diện hoạt không ion hoá như polyoxy alkylethers, polyoxy alkyl phenyl ether, polyoxy sorbitan ester và sorbitan ester

Độ nhớt và tính chất lưu biến của hỗn dịch thuốc là một trong nhữngđối tượng được quan tâm nghiên cứu khi thiết kế dạng bào chế hỗn dịchthuốc Các đặc tính lưu biến quan trọng đối với hỗn dịch tiêm nhằm đảm bảothuốc dễ dàng hút vào xylanh cũng như đẩy ra khi tiêm Hỗn dịch cần có đặctính biến đổi thuận nghịch về độ nhớt trong một chu trình khi nâng cao nhiệt

độ rồi hạ thấp nhiệt độ Độ nhớt của hỗn dịch còn giữ được giá trị tiêu chuẩnchất lượng đặt ra trong quá trình bảo quản Hỗn dịch tiêm là dạng thuốc lỏngchứa các tiểu phân dược chất rắn kích thước nhỏ hơn 100 mcm được phân tántrong chất dẫn là thân nước hoặc thân dầu Thông thường các dược chất rắn

có thành phần từ 0,5% đến 50% (kl/kl) trong hỗn dịch tiêm, thường dùng tiêmbắp, tiêm dưới da Hỗn dịch tiêm pha ngoại là nước có thể tiêm vào ổ khớp.Bũa chế thuốc dưới dạng hỗn dịch tiêm là dạng bào chế lý tưởng cho việc giảiphóng thuốc kéo dài Hỗn dịch tiêm và hỗn dịch nhỏ mắt cần đảm bảo độ vôkhuẩn Các biện pháp tiệt khuẩn và vô khuẩn thông thường được áp dụngriêng cho dược chất, dung môi, tá dược, đồ bao gói và bán thành phẩm trongcác giai đoạn bào chế tiếp theo để tạo ra thành phẩm hỗn dịch cần được thựchiện trong điều kiện vô khuẩn [11, 18, 19, 24, 26, 28, 29, 36, 37, 44, 45]Các chỉ tiêu chất lượng đối với hỗn dịch tiêm được nêu trong dược điểnnhư sau :

- Hình thức cảm quan, màu sắc, mùi vị

- Thể tích lớp sa lắng và khả năng tái phân tán tạo lại hỗn dịch đồng nhất

 Chọn mô hình thí nghiệm

 Tiến hành thí nghiệm

 Phân tích thống kê dữ liệu

 Kết luận và đánh giá [5, 6, 7, 8, 9, 20]

1.5.1 Chọn thông số nghiên cứu

Giai đoạn này bao gồm việc phân loại các yếu tố ảnh hưởng lên đốitượng thành các nhóm Z (kiểm tra được), nhóm E (không kiểm tra được,không điều khiển được) Người nghiên cứu một mặt đưa ra những biệc pháptích cực để hạn chế tác động của các nhóm yếu tố T, E; mặt khác phải phântích để chọn từ Z những yếu tố ảnh hưởng chính, loại bớt những yếu tố khôngcần thiết nhằm đảm bảo tính khả thi và tính hiệu quả của thực nghiệm

Bên cạnh đó cần lùa chọn chỉ tiêu (mục tiêu) đánh giá đối tượng, saocho các chỉ tiêu này vừa đáp ứng các yêu cầu của phương pháp quy hoạchthực nghiệm, vừa đại diện nhất cho các tối ưu của đối tượng nghiên cứu [33,47]

1.5.2 Lập kế hoạch thực nghiệm

Chọn được dạng kế hoạch thực nghiệm phù hợp với điều kiện tiến hànhthí nghiệm và với đặc điểm các yếu tố của đối tượng Mỗi dạng kế hoạch đặctrưng bởi chuẩn tối ưu và tính chất khác nhau, mà không phải bao giê cũng cóthể phân tích, đối chứng một cách rạch ròi Vì vậy ở đây quan tâm nhiều đếnđiều kiện thí nghiệm và đặc điểm đo đạc giá trị của hàm mục tiêu [33, 47]

1.5.3 Tiến hành thí nghiệm nhận thông tin

Việc xử lý nhanh các thông tin ngay trong quá trình có tác dụng tíchcực, giúp xác minh kịp thời những thí nghiệm cần bổ sung khi điều kiện thựcnghiệm còn đang cho phép với các phép kiểm tra đồng nhất phương sai, tínhliên thuộc của số liệu bị nghi ngờ, mức độ ảnh hưởng thực sự của các yếu tố

1.5.4 Xây dựng và kiểm tra mô hình thực nghiệm

Sử dụng phương pháp bình phương nhỏ nhất và các nội dung phân tíchhồi quy, phân tích phương sai để xác định giá trị cụ thể của các hệ số trong

mô hình hồi quy đa thức, kiểm tra mô hình theo độ tương thích và khả nănglàm việc Tuỳ theo loại thí nghiệm tuyến tính hay bậc 2 mà mô hình là tuyếntính:

X*: ma trận chuyển vị của ma trận kế hoạch [21, 33, 46, 48]

1.5.5 Tối ưu hoá hàm mục tiêu

Đây là nội dung đặc trưng nhưng cũng là phức tập nhất của quy hoạchcực trị Căn cứ vào hàm toán đã lập được, ta có thể dùng các phương pháp tối

ưu tác động lên nó để tìm ra các chế độ tối ưu Các phương pháp tối ưu có thểlà: phương pháp giải tích, phương pháp quy hoạch, dùng các phần mềm như:Modde 5.0, ANN, Inform 3.0, Stargraphic 7.0 [32, 33, 47]

1.5.6 Kiểm chứng bằng thực nghiệm

Để khẳng định tính đúng đắn và độ tin cậy của các kết quả nghiên cứutrên, người thực nghiệm cần đặt thực nghiệm vào điểm tối ưu và kiểm định sựphù hợp của giá trị tối ưu xác định bởi phương trình hồi quy so với kết quảthực nghiệm Để kết quả kiểm chứng là tin cậy về mặt thống kê cần đánh giátheo các chuẩn thống kê (chuẩn Fisher, Student…) [5, 6, 7, 8, 9, 20]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nguyên liệu, tá dược

1 Triamcinolon acetonid Trung Quốc USP 27

6 Polyoxyethylen stearat Trung Quốc BP 2001

phospate dodecahydrate Trung Quốc BP 2001

- Hoá chất kiểm nghiệm

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu

- Nhớt kế mao quản tự động Prolabo

- Máy đo điện thế zeta Zeta Phoremeter IV – CAD

- Máy đo phõn bố kích thước tiểu phõn HORIBA Laser scatteringparticle size distribution analyzer LA- 950

- Máy HPLC Spectra System, Detector UV-VIS 6000LP

- Máy khuấy từ gia nhiệt Hettich

- Máy đo pH Eutech Instruments pH 510

- Tủ sấy tĩnh, tủ ấm,tủ vi khí hậu Climacell

- Máy siêu âm Ultrasonic LC 60H

- Nồi cách thuỷ, cân kỹ thuật, cân phân tích, thước đo và các dụng cụ,thiết bị bào chế, kiểm nghiệm khác

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

- Bộ môn Vật lý – Hoá lý, Trường Đại học Dược Hà Nội

- Phòng thí nghiệm trung tõm, Trường học Dược Hà Nội

- Bộ môn Hoá lý, Trường Đại học khoa học tự nhiên

- Bộ môn Hoá dầu, Trường Đại học Bách Khoa

2.1.4 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 3/2008 đến 10/2008

2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Khảo sát để đánh giá các phương pháp xác định một số chỉ tiêu vật lý,hóa lý của một số hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất Triamcinolon acetonid cú trờnthị trường

- Tối ưu hóa công thức bào chế hỗn dịch

2.2.4 Xõy dựng dự thảo tiêu chuẩn chất lượng và quy trình bào chế thuốctiêm hỗn dịch triamcinolon acetonid

2.2.5 Theo dõi độ ổn định của thuốc hỗn dịch Triamcinolon acetonid bào chếtheo công thức và quy trình tìm được

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Phương pháp xác định thế điện động zeta.

Nguyên tắc: Thế zeta thường được xác định bằng phương pháp điện ditrên thiết bị bao gồm kớnh hiển vi để theo dừi quóng đường di chuyển củatiểu phõn tích điện trong điện trường giữa hai điện cực platin Thời gian được

tự động hóa gắn trong thiết bị đo [13, 18, 30, 43]

Thế zeta được tính theo công thức v

môi trường Thực nghiệm được đo ở dụng cụ đo được mô tả tại hình 2.3.1.

Hình 2.3.1 Thiết bị đo thế Zeta Phoremeter IV - CAD

a.Thông số kỹ thuật chủ yếu (Specifications)

-Điện thế cell đo : 0 ữ 255 V Điện thế cell đo : 0 ÷ 255 V

-Cường độ dòng cell đo: 0 ữ 9,99 mA Cường độ dòng cell đo: 0 ÷ 9,99 mA

-Kính hiển vi laser (kớnh siờu vi) kết nối máy tính và phần mềm xử lý

Kính hiển vi laser (kính siêu vi) kết nối máy tính và phần mềm xử lý

b Nguyên lý hoạt động

Thế Zeta của các hệ phân tán trong dung dịch đo trên thiết bị Zeta

Phoremeter IV (CAD Instrumentation) dựa trên nguyên lý của hiện tượng điện di Các hạt của hệ được phân tán trong dung dịch ở nồng độ thích hợp nhờ thiết bị phân tán bằng siêu âm trước khi đưa vào hệ đo Giá trị thế Zeta được đo tính theo công thức Smoluchowski’s :

1000 300 300

 : độ di chuyển của hạt trong điện trường

+ v là tốc độ chuyển động của hạt (cm/giõy)

+ E là điện thế áp vào hệ đo (V)

+ L là khoảng cách giữa hai điện cực (cm)

Tốc độ chuyển động của hạt (v) trong điện trường được xác định nhờ

thiết bị kớnh siờu vi được kết hợp cùng hệ đo

c Điều kiện đo:

Acetonitril (loại dùng cho sắc ký lỏng)

Methanol (loại dùng cho sắc ký lỏng)

b Điều kiện sắc ký:

Cột Lichrosorb RP 18 (250 x 4 mm: 5 μS/cm ữ 100.00 mS/cm m)

Detector UV: 245 nm

Tốc độ dòng: 1 – 1,5 ml/phỳt

Thể tích tiêm: 20 μS/cm ữ 100.00 mS/cm l

Pha động: dung dịch actonitril 30% v/v trong nước

c Tiến hành: Dung dịch chuẩn nội: hòa tan fluoxymesterone vào trongmethanol để được dung dịch có nồng độ khoảng 84 μS/cm ữ 100.00 mS/cm g/ ml

Dung dịch chuẩn: Hòa tan chính xác khoảng 40 mg triamcinoloneacetonide chuẩn với metalnol và cho methanol đủ thành 200 ml (dung dịch cónồng độ khoảng 200 μS/cm ữ 100.00 mS/cm g/ ml Hút chính xác 20 ml dung dịch này cho vào bìnhđịnh mức 50 ml thêm dung dịch chuẩn nội cho đủ thể tích, trộn đều Lọc quamàng lọc 0,45 μS/cm ữ 100.00 mS/cm m

Dung dịch thử: Lấy 10 ống thuốc, trộn đều, hút chính xác 1 ml chếphẩm hòa tan với methanol và cho đủ thành 200 ml (200 μS/cm ữ 100.00 mS/cm g/ ml) Hút chínhxác 20 ml dung dịch này cho vào bình định mức 50 ml thêm dung dịch chuẩnnội vừa đủ đến vạch, lắc đều Lọc qua màng lọc có kích thước lỗ lọc 0,45 μS/cm ữ 100.00 mS/cm m

Tiến hành tiêm lần lượt các dung dịch chuẩn và dung dịch thử vào hệthống sắc ký Ghi lại sắc ký đồ

Hàm lượng triamcinalone acetonide so với hàm lượng ghi nhãn đượctính theo công thức sau:

UC: Tỷ lệ giữa chiều cao của pic triamcinalone acetonide với chiều caocủa pic chuẩn nội thu được trong mẫu chuẩn

C%: hàm lượng % của mẫu chuẩn triamcinalone acetonide

80: hàm lượng triamcinalone acetonide ghi nhãn (80 mg/2ml) [42]

2.3.3 Phương pháp đo độ nhớt

Mỗi loại nhít kế mao quản có một hằng số dụng cụ (k) riêng Cách xácđịnh độ nhít bằng nhít kế Ostwald:

Chuẩn bị dụng cô: rửa sạch nhít kế bằng hỗn hợp sulfocromic, sau đó

bằng nước thường rồi bằng nước cất, ethanol Cuối cùng rửa bằng ether hoặcaceton và làm khô

Cho nước vào khoang của bộ điều nhiệt, đặt nhiệt độ tại 20 oC chonhiệt độ ỏn định Nối bộ đếm thời gian với đầu đọc thời gian

Lắp mao quản: chọn mao quản có hệ số k thích hợp (k = 0.00527, sao

cho thời gian chảy qua mao quản  200 giây), lắp mao quản vào đầu đọc saocho mao quản thẳng đứng và chìm hết bầu chứa trong môi trường điều nhiệt,dùng pipep dài cho chất lỏng cần đo vào bầu chứa của mao quản qua ống

Đo: kiểm tra nhiệt độ trên màn hình của bộ điều nhiệt để đảm bảo nhiệt

độ ở 20oC  0,1oC Khi nhiệt độ ổn định, tế bào quang điện ổn định, dùng quảbóp cao su thổi từ miệng ống để chất lỏng dâng lên quá ngấn chuẩn của cửa

sổ phía trên đầu đọc, bá qủa bóp cao su khỏi miệng ống để chất lỏng về bầuchứa Khi vòng khum của bề mặt chất lỏng đi qua cửa sổ phía trên đầu đọc,

bộ phận đếm thời gian sẽ tự động đếm cho đến khi vòng khum của bề mặtchất lỏng đi qua cửa sổ phía dưới của đầu đọc thì tự động dừng lại Kết quảđếm thời gian được hiển thị bằng số giây trên bộ đếm thời gian Làm nh vậy 5lần, lấy trung bình cộng của các kết quả đo được làm thời gian t cần xác định.Sai số các kết quả đo không vượt quá 0,5% [1, 14, 22, 31]

Tính độ nhít tuyệt đối  hoặc độ nhít động học  lần lượt theo côngthức sau:

 = k..t (2.3.3.1)

 = k.t (2.3.3.2)

Trong đó:

: Độ nhít tuyệt đối (mPa.s hoặc cP)

: Độ nhít động học (mm2/s hoặc cSt)k: Hằng số dụng cụ đo

: Khối lượng riêng của chất lỏng đem thử (g/cm3)t: Thời gian chảy (giây)

Thực nghiệm đo độ nhớt được tiến hành trên dụng cụ đo được mô tả ởhình 2.3.3 sau:

Hình 2.3.3 Máy đo độ nhớt Prolabo

2.3.4 Phương phỏp xác định chỉ số cân bằng thân dầu thân nước HLB tối ưu cho công thức bào chế hỗn dịch (Hydrophil Lypophil Balance).

Chất hoạt động bề mặt dùng trong hỗn dịch có vai trò gây thấm và gâyphân tán cần được đánh giá về chỉ số HLB nhằm chọn được tá dược phù hợpvới dược chất có trong công thức và đảm bảo tính chuẩn xác của nguyên liệuđưa vào quy trình sản xuất

Phương pháp thực nghiệm xác định chỉ số HLB của một chất hoạt động

bề mặt dựa trên HLB tối ưu để bào chế được hỗn dịch có kích thước tiểu phântrung bình tối thiểu

Nguyên tắc: xác đinh HLB tối ưu của hỗn hợp 2 chất hoạt động bề mặt

đã biết chỉ số HLB cần cho 1 hỗn dịch

- Sử dụng 1 cặp chất diện hoạt A và B (đã biết chỉ số HLB) với các tỷ

lệ khối lượng thay đổi để có được HLB của hỗn hợp biến đổi trong khoảng

HLB cần khảo sát, tính theo công thức:

b a

HLB b HLB a

Trong đó chất A có a gam và chất B có b gam

- Điều chế một loạt các mẫu hỗn dịch có cùng tỷ lệ các thành phần vàchất nhũ hoỏ cú HLB thay đổi khác nhau trong cùng quy trình bào chế Sau

đó xác định hỗn dịch có độ bền trạng thái tập hợp tốt nhất (kích thước tiểuphân trung bình nhỏ nhất hoặc tốc độ sa lắng nhỏ nhất) bằng phương pháp salắng hoặc phương pháp li tâm HLB của hỗn hợp chất diện hoạt trong mẫu thửtìm được là HLB tối ưu [18]

2.3.5 Phương pháp xác định kích thước tiểu phân trong hỗn dịch

Nguyên lý chung đo kích thước hạt bằng phương pháp tán xạ Lazer:

Khi chiếu chùm tia lazer vào các hạt có kích thước khác nhau ta sẽ thuđược mức độ tán xạ ánh sáng khác nhau Dùa vào mức tán xạ của chùm tiasau khi va đập vào hạt ta có thể tính được kích thước hạt theo thuyết Mie [34]

Phương pháp tán xạ lazer đưa ra kết quả tỷ lệ phần trăm thể tích của các hạt theo đường kính hạt Khi chiếu tia lazer tới hạt thì tại rìa hạt xảy ra hiện tượng tán xạ ánh sáng mạnh do đó trên nền ta thu được hình ảnh của hạt trên nền (detector nhận biết hình ảnh) được mô tả như hình 2.3.4.1

Hình 2.3.4.1 Mối liên quan giữa bề mặt hạt và sự giao thoa tán xạ.Thông thường để đánh giá một cách chuẩn xác người ta dùng hệ sốgiao thoa tán xạ trên một micromet:

SCPM = Csca x (4πr3/3) (2.3.4.1)

Hệ số giao thoa tán xạ được tính theo công thức:

S (μS/cm ữ 100.00 mS/cm m-1) = 0.75.(1 – cosθ).SCPM).SCPM (2.3.4.2)Trong đó: cosθ).SCPM là cosin của góc tán xạ trung bình

Từ phân tích mối tương quan giữa kích thước tiểu phân và S (μS/cm ữ 100.00 mS/cm m-1) tatính được kích thước tiểu phân của hạt được mô tả tại hình 2.3.4.2

Hình 2.3.4.2 Mối tương quan giữa S (μS/cm ữ 100.00 mS/cm m-1) và kích thước tiểu phân

Máy phõn tích kích thước tiểu phân dựa trên sự tán xạ và nhiễu xạ củaánh sáng khi đi qua rìa tiểu phân để tính toán ra kích thước tiểu phân theonguyên lý trình bày trên [15, 18]

Máy được kết nối với máy tính và có phần mềm xử lý số liệu để thống

kê đưa ra kết quả đo phân bố kích thước tiểu phân Máy đo kích thước tiểuphân Horiba LA- 950 được mô tả tại hình 2.3.4.3 Nguyên lý cấu tạo của máygồm các nguồn lazer được chiếu vào dịch đo Tại dịch đo có sự tán xạ và giaothoa các tia tán xạ được nhận biết bằng các detector khác nhau (hình 2.3.4.4)

Hình 2.3.4.3 Máy đo kích thước tiểu phân HORIBA LA- 950

Hình 2.3.4.4 Nguyên lý cấu tạo máy đo kích thước tiểu phân

HORIBA LA- 950

2.3.6 Phương pháp xử lý số liệu và quy hoạch thực nghiệm

Dùng phần mềm Modde 5.0, Microsolf Office Excel 2003 [46, 47, 48]

2.3.7 Phương pháp lão hóa cấp tốc.

Các mẫu hỗn dịch được đóng ống, lọ thủy tinh nút cao su kín được bảoquản ở 40 oC  2 oC, nhằm tăng nhanh thời gian phân hủy của thuốc về mặtvật lý, hóa lý, hóa học và sinh học để rút ngắn thời gian theo dõi đánh giá.Sau các mốc thời gian thiết kế (1, 7, 10, 20, 30, 45, 60, 90 ngày) lấy mẫu đemxác định các chỉ tiêu chất lượng của hỗn dịch [12]

2.3.8 Phương pháp bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid

Nguyên tắc:

+ Nghiền mịn triamcinolone acetonid, sau đó qua rây 90 mcm

+ Phân tán triamcinolon acetonid đã qua rây vào dung dịch chất diệnhoạt, khấy đều để đồng nhất hóa

+ Thêm từ từ dung dịch chất ổn định làm tăng độ nhớt vào hỗn dịchtrên, khấy đều để đồng nhất hóa

+ Pha loãng hỗn dịch trên bằng dung dịch đệm với pH thích hợp, khuấy

đều để đồng nhất hóa, điều chỉnh pH và thể tích hỗn dịch cho vừa đủ.

+ Cuối cùng hỗn dịch được đồng nhất hóa bằng khuấy từ và siêu âm

Chú ý: Triamcinolon nguyên liệu là vô khuẩn và các dung dịch chất

ổn định, đệm pH phải được tiệt khuẩn bằng cách hấp hoặc luộc sôi trước khi đưa vào pha chế Các giai đoạn pha chế thực hiện trong điều kiện vô khuẩn.

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU3.1 Khảo sát để đánh giá các phương pháp xác định một số chỉ tiêu vật

lý, hóa lý của một số hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid lưu hành trên thị trường.

Khảo sát tại thời điểm ban đầu: Lấy hai mẫu hỗn dịch tiêmTriamcinolo acetonid 80 mg/ 2ml lưu hành trên thị trường lắc mạnh đều trong

2 phút, để yên trong 8 giờ sau đó đem tiến hành khảo sát các chỉ tiêu vật lý,hóa lý: R sa lắng, phân bố kích thước tiểu phân, pH, thế zeta và độ nhớt Mỗimẫu tiến hành 06 thí nghiệm xác định các chỉ tiêu trên theo các phương pháp

đo mục 2.3 chương 2, ta có kết quả ở bảng 3.1.1

Bảng 3.1.1 Kết quả khảo sát các chỉ tiêu vật lý, hóa lý lúc ban đầu

2 49.52 12.35

6.32 6.45 -48.26 1.2980 56.44

9.21 5.07 6.23 -54.69 1.4193

3 49.17 13.02

6.79 6.48 -49.17 1.3191 56.23

10.06 5.18 6.18 -54.78 1.4352

4 48.89 12.86

6.49 6.45 -48.61 1.3033 55.78

9.68 5.15 6.25 -54.28 1.4246

5 49.18 12.70

6.24 6.46 -49.62 1.3138 56.37

9.53 5.09 6.20 -54.40 1.4299

6 49.02 12.47

6.38 6.42 -48.52 1.3085 56.82

9.69 5.13 6.19 -54.71 1.4193