Đang tải... (xem toàn văn)
TÀI LIỆU TRẮC NGHIỆM, BÀI GIẢNG PPT CÁC MÔN CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT CÓ TẠI “TÀI LIỆU NGÀNH Y DƯỢC HAY NHẤT” ;https://123doc.net/users/home/user_home.php?use_id=7046916. TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC). DÀNH CHO SINH VIÊN CÁC TRƯỜNG ĐẠI HỌC CHUYÊN NGÀNH Y DƯỢC VÀ CÁC NGÀNH KHÁC, GIÚP SINH VIÊN HỆ THỐNG, ÔN TẬP VÀ HỌC TỐT KHI HỌC TÀI LIỆU LUẬN VĂN – BÁO CÁO – TIỂU LUẬN (NGÀNH Y DƯỢC)
ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch sử dụng phổ biến nước giới Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa dược chất kháng viêm có hang trăm số đăng ký lưu hành cịn hiệu lực Việt Nam, hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid có 10 số đăng ký thuốc nước 01 số đăng ký thuốc nước Tuy nhiên, tiờu chuẩn chất lượng tiêu vật lý hóa lý dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa xây dựng đầy đủ trang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soát chặt chẽ chất lượng thuốc lưu hành thị trường Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid cấp số đăng ký sản xuất sở dược phẩm nước chất lượng thuốc chưa ổn định độ bền trạng thái tập hợp Chế phẩm nước có tượng tiểu phân tập hợp kết tụ thành tiểu phõn lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp sa lắng nhanh, khả tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng mặt vật lý, hoá lý tiêm Hiện tại, tiờu chuẩn vật lý, hóa lý tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảm quan, pH thể tích mà chưa đưa tiêu như: phõn bố kích thước tiểu phân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả tái phân tán… Xuất phát từ thực tế trên, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với mục tiêu sau: Ứng dụng phương pháp xác định đánh giá số tiêu vật lý, hoá lý nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế theo dõi độ ổn định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid Chương TỔNG QUAN 1.1 Triamcinolon acetonid 1.1.1 Cơng thức hố học Triamcinolon Acetonid C24H31FO6, 434.51, 76-25-5 Pregna-1,4-dien-3,20-dion, 9-fluoro11,21-dihydroxy-16, 17[(1methylethyliden)bis(oxy)], (11b,16a)-.9-Fluoro-11b,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dion cyclic 16,17-acetal Hoạt tính: dạng corticosteroid Dạng dùng: dạng kem, dạng tiêm, dạng thuốc mỡ thuốc đánh Xác định: Triamcinolon Acetonid chứa C24H31FO6 từ 97.0 % đến 102.0 % dạng khan Đặc tính: bột tinh thể màu trắng dạng vơ định hình nhiều dạng kết tinh khác nhau, khơng tan nước, tan alcohol, ether Định tính: Theo dược điển hành Góc quay cực riêng: Từ +118° tới +130° (dung dịch đo: mg / mL, dimethylformamid) Định lượng: theo dược điển hành Đóng gói bảo quản: Trong hộp kín, tránh ánh sáng [35, 38, 39 40, 41, 42] 1.1.2 Các đặc tính lâm sàng a Chỉ định: Tiêm bắp: cho định điều trị corticosteroid toàn thõn ngắn dài hạn khoa phổi, dị ứng khớp Dùng chỗ: Tiên khớp màng khớp khoa xương khớp tiêm sẹo để chữa sẹo lồi [2, 17, 37] b Liều lượng cách dùng: Tiêm bắp: Người lớn: liều tối đa 100mg/lần, tiêm bắp sõu vào mông 40 mg/lần Trẻ em 6- 12 tuổi: 0,03- 0,2 mg/kg/lần, cách ngày đến ngày tiêm lần Tiêm khớp: Tuỳ theo khớp to hay nhỏ mà liều thay đổi Người lớn: 2,5- 40 mg/lần Trẻ em 6- 12 tuổi: 2,5- 15 mg/lần Tiêm vùng tổn thương, da (sẹo lồi): Tiêm từ 1- mg cho vị trí, khơng vượt q mg cho vị trí, vị trí cách cm tổng liều không lớn 30 mg [2, 17, 37] c Chống định: Quá mẫn với thuốc, nhiễm nấm toàn thõn, nhiễm khuẩn nặng cấp tớnh chưa điều trị kháng sinh thích hợp Khi dùng vắc xin sống vắc xin giảm độc lực bệnh nhõn dùng liều corticoid gõy suy giảm miễn dịch Khơng dùng cho phụ nữ có thai trừ thực cần thiết Triamcinolon tiết qua sữa, không nuôi sữa dùng thuốc [2, 17, 37] d Thận trọng: Khi dùng corticoid, giảm sức đề kháng che lấp số dấu hiệu nhiễm khuẩn Khi tăng liều corticoid nguy biến chứng nhiễm khuẩn tăng lên Thận trọng với bệnh nhõn viêm loét đại tràng không đặc hiệu gõy thủng áp xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ; bệnh nhõn nối ruột, viêm ruột thừa, tiềm tàng suy thận, tăng huyết áp, loóng xương nhược [2, 17, 37] e Tương tác thuốc: Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon aminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon aminoglutethimid làm tăng chuyển hoá, thải corticoid, gõy giảm tác dụng điều trị C Corticoid đối kháng tác dụng thuốc hạ đường huyết (cả insulin), thuốc hạ huyết áp lợi tiểu Tác dụng giảm kali mỏu thuốc sau đõy tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon Làm tăng tác dụng thuốc chống đông mỏu cumarin, làm tăng thải thuốc salicylat [2, 17, 37] 1.1.3 Tác dụng ngoại ý (ADR): Hầu hết ADR tác dụng ức chế trục đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếu hụt K+, nhiễm kiềm, giảm kali mỏu Thường gặp, ADR > 1/100: Chuyển hoá: giảm K+ mỏu, giữ Na+, phù, tăng huyết áp Cơ xương: Yếu cơ, teo Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Mỏu: huyết khối Thần kinh: rối loạn tõm thần kốm theo triệu chứng cảm xúc Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cõn protein giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả đề kháng giảm, bộc phát bệnh tiềm tàng bệnh lao, đái tháo đường Cơ xương: loóng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương Mắt: glôcôm, đục nhõn mắt bao phớa sau (nếu dùng kéo dài) Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Thần kinh: tăng áp lực nội sọ C Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng nhiễm trùng nặng thêm, ngủ, ngất, choáng phản vệ Dùng thuốc liều điều trị gõy ức chế tiết hormon hướng vỏ thượng thận Ngừng giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid stress, nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật thúc đẩy suy thượng thận cấp Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tớnh kốm theo nôn, đau đầu, phù gai thị phù nóo Viêm mũi eczema tiềm tàng bộc phát [2, 17, 37] 1.1.4 Các đặc tính dược lý a Đặc tính dược lực học: Triamcinolon glucocorticoid tổng hợp có chứa flour, dùng dạng alcol ester dạng uống, tiêm bắp tiêm chỗ, hít bơi ngồi da để điều trị rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miến dịch, chống dị ứng Triamcinolon khơng có tác dụng corticoid điều hồ chất khống nên thuốc không dùng đơn độc để điều trị suy thượng thận Tác dụng giữ nước muối yếu tác dụng khác glucocorticoid lại mạnh kéo dỡa prednisolon Tác dụng triamcinolon hoạt chất khác thống kê bảng 1.1.4 Về tác dụng chống viêm tác dụng giữ Na+: Cortisol : 1; Prednisolon : 0,8 Triamcinolon Về thời gian tác dụng liều tương ứng: Cortisol: 12 giờ/20mg; Prednisolon: 24-36/5mg; Triamcinolon: 24-36/4mg Bảng 1.1.4 So sánh thuốc corticosteroid [17] Hoạt chất Hydrocortisone Cortisone Prednisone Prednisolone Methylprednisolone Meprednisone Triamcinolone Paramethasone Fluprednisolone Betamethasone Dexamethasone Fludrocortisone Deoxycorticosterone Hoạt tính Kháng TD Giữ viêm 0.8 5 5 10 15 25-40 30 10 chỗ 0 5 10 10 10 muối 0.8 0.3 0.3 0 0 0 250 20 Liều lượng 20 25 5 4 1.5 0.6 0.75 Dạng dùng Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Uống Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm Uống Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Tiêm Với liều cao, dùng toàn thõn, triamcinolon có tác dụng ức chế tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gõy suy vỏ thượng thận thứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid Thời gian tác dụng chống viêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm thời gian ức chế trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận) Sau liều uống 40 mg, thời gian tác dụng 54 sau tiờm bắp liều 40 mg thời gian 2- tuần [4, 10, 17, 37] b Đặc tính dược động học: Triamcinolon phân bố vào tất cỏc mụ thể (cơ, gan, da, ruột, thận ) Thuốc qua hàng rào thai tiết vào sữa lượng nhỏ Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu gan, phần thận xuất qua nước tiểu Nửa đời sinh học triamcinolon khoảng tới giờ, liên kết với albumin huyết tương Dạng acetonid, diacetat, hexaacetonid triamcinolon hấp thu chậm vị trớ tiêm [37] 1.1.5 Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon cú trờn thị trường Hiện nay, Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất triamcinolone acetonid cú cỏc số đăng ký lưu hành thống kê bảng 1.1.5 sau: Bảng 1.1.5 Một số chế phẩm chứa Triamcinolon Tên Thuốc Hàm lượng Công ty SX Nước Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL Italy Ogecort 40 mg/ml Pharmacort 40 mg/1ml Pharmatex Italia s.r.l Italy Pharmacort 80 mg/2ml Pharmatex Italia s.r.l Italy Triamcinolone Acetonide USP- 80mg/2ml Radium farma K-Cort 80mg/2ml Lisanolona 80mg Sivkort Retard 80mg/2ml Triamcinolone Acetonide injection Triamcinolone retard 80mg Ciamlone Injection 80mg/2ml 80mg/2ml 80mg Suspension Fortancefe 40mg/ml Ogecort 40mg/ml Suspended Ying Yuan Chemical Pharmaceutical Co., Ltd Fisiopharma S.r.l Nucleo Industriale Medisca Farmaceutical SRL Lisapharma S.p.A Siu Guan Chem Ind Co., Ltd Tianjin Jinyao Amino Acid Co., Ltd Taiwan Italy Italy Italy Taiwan China Bào Chế Hỗn dịch tiêm MR Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Dung dịch tiêm Hỗn dịch tiêm Rotexmedica GmbH German Hỗn dịch Arzneimittelwerk Shijiazhuang y tiêm Pharmaceutical Group China Ouyi Pharma Co., Ltd Star Drugs & Research Labs Ltd Ying Yuan Chemical Pharmaceutical Co., Ltd India Taiwan Hỗn dịch tiêm hỗn dịch tiêm Dịch treo tiêm Injection YY Rabeolone 40mg/ml Brawn Laboratories Ltd India Hỗn dịch tiêm (Nguồn Cục Quản lý dược- Bộ Y tế) 10 15% tổng thể tích hỗn dịch, sau nâng nhiệt độ lên khoảng 45 – 50 oC khuấy cho tan hoàn toàn Hấp tiệt khuẩn dung dịch 100oC 60 phút Thu dung dịch + Nghiền mịn triamcinolon acetonid qua rây 90 mcm Phân tán triamcinolone acetonid vào dung dịch trên, khuấy Khi đồng khuấy thêm 10 phút + Thêm từ từ dung dịch (NaCMC) vào hỗn dịch vừa thu được, khuấy 15 phút + Thêm từ từ hệ đệm (dung dịch 2) vào hỗn dịch trên, khuấy 30 phút + Hiệu chỉnh pH hỗn dịch khoảng 5.0 – 7.5 (nếu pH dung dịch lớn 7.0 hiệu chỉnh 6.0 dung dịch acid hydrochloric 0.1 M, pH nhỏ 5.5 hiệu chỉnh 6.0 dung dịch Sodium hydroxide 0.1 M) + Điều chỉnh hỗn dịch thể tích cần pha chế nước cất pha tiêm, tiếp tục khuấy 20 phút + Đồng hóa 30 phút máy siêu âm, kiểm tra độ đồng + Lấy mẫu kiểm tra chất lượng sơ Bước 3: Đóng lọ Đóng ống 2.0 ml, kiểm tra q trình đóng ống (30 phút kiểm tra lần) Kiểm tra hình thức cảm quan ống hỗn dịch thu Bước 4: Lấy mẫu kiểm tra chất lượng Kiểm tra tra mẫu hướng dẫn tiêu chuẩn sở xây dựng Bước 5: Đóng gói Dán nhãn, đóng bao bì đóng hộp Bước 6: Lấy mẫu kiểm tra chất lượng lần cuối 67 Giai đoạn pha chế bước tóm tắt theo sơ đồ sau: Nguyên vật liệu Các giai đoạn Kiểm soát, kiểm nghiệm - Benzyl alcohol - Ethanol - Tween 80 - Span 80 Triamcinolon acetonid Hịa tan Tan hồn tồn - NaCMC - Nước cất Đồng hóa Ngâm Trương nở hồn tồn, 30 phút T = 45 – 50 oC Tan hoàn toàn Hòa tan Tiệt khuẩn T = 100 oC, phút 60 Đồng hóa - Na2HPO4 - NaH2PO4 - Nước cất Tan hồn tồn Hịa tan Tiệt khuẩn T = 121 oC, phút 30 Đồng hóa Điều chỉnh pH, thể tích Đồng hóa pH = ± 0.5 Thể tích vừa đủ Kiểm tra chất lượng sơ 68 Kiểm sốt chất lượng q trình bào chế Chất lượng thuốc thường xuyên kiểm tra suốt trình bào chế tóm tắt bảng 3.6.3 Bảng 3.6.3 Kiểm sốt chất lượng q trình bào chế Giai đoạn Mơi trường Cân KL Kiểm tra q trình Kiểm tra nhiệt độ (