khảo sát tỉ lệ biến thể q141k gen abcg2 trên bệnh nhân parkinson

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG Khảo sát tỉ lệ biến thể Q141K gen ABCG2 bệnh nhân Parkinson Mã số: Chủ nhiệm đề tài: TS.BS.MAI PHƯƠNG THẢO Tp Hồ Chí Minh, tháng năm 2018 DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH Danh sách thành viên tham gia nghiên cứu: STT Họ tên Chuyên ngành Cơ quan công tác Mai Phương Thảo Sinh lý học ĐH Y Dược TP.HCM Tơ Thị Bích Phương Thần kinh ĐH Y Dược TP.HCM Trần Ngọc Tài Thần kinh ĐH Y Dược TP.HCM Lê Đông Trúc Y sinh học phân tử ĐH Y Dược TP.HCM Đỗ Đức Minh Y sinh học phân tử ĐH Y Dược TP.HCM Nơi thực đề tài: Đại học Y Dược TPHCM MỤC LỤC DANH SÁCH NHỮNG THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG BIỂU, HÌNH VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN ĐỀ TÀI Chương 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Đối tượng nghiên cứu .13 2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 13 2.4 Thiết bị - dụng cụ .14 2.5 Vật liệu, kỹ thuật giải trình tự gen 15 2.6 Phân tích trình bày sớ liệu 19 Chương 3: KẾT QUẢ 20 3.1 Đặc điểm dịch tễ mẫu nghiên cứu 20 3.2 Đặc điểm yếu tố liên quan bệnh Parkinson .21 3.3 Biến thể Q141K mối liên quan với AU huyết thanh, tuổi khởi phát 24 3.4 Tương quan AU với MDS-UPDRS 27 Chương 4: BÀN LUẬN 20 4.1 Biến thể Q141K mối liên quan với AU huyết thanh, tuổi khởi phát 31 4.2 AU mối tương quan với tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh, thang điểm MDS-UPDRS 34 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO: 37 DANH MỤC BẢNG BIỂU, HÌNH VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng Cơ chế bệnh sinh Parkinson theo giai đoạn Braak [26] Bảng Một số kiểu gen di truyền bệnh Parkinson [12] Bảng Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh Parkinson Hiệp hội Parkinson Rối loạn vận động quốc tế (MDS-PD Criteria) [23] Bảng Gen ABCG, vị trí NST, chức năng, kiểu hình bệnh [6], [27] Bảng Chu trình nhiệt đề nghị sử dụng kit NEB #E5000S để khuếch đại đoạn DNA kb 17 Bảng Giá trị trung bình xét nghiệm sinh hóa 21 Bảng Tương quan MDS-UPDRS III với thời gian mắc bệnh Bảng Trung bình tuổi khởi phát bệnh Parkinson, nồng độ AU huyết theo biến thể Q141K 25 Bảng Tương quan AU với tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh 26 Bảng 10 Tương quan AU với MDS-UPDRS I, II, III 27 Bảng 11 Tương quan AU MDS-UPDRS I, II, III đới tượng có thời gian mắc bệnh năm lớn năm 28 DANH MỤC HÌNH Hình Cơ chế bệnh sinh Parkinson theo giai đoạn Braak [9] Hình Cấu trúc gen vị trí biến thể Q141K ABCG2 người [15] 10 Hình Vai trị biến thể gen trình tái hấp thu tiết AU thận [27] Hình Cơ chế tăng AU huyết biến thể Q141K ABCG2 [84] 12 Hình Các bước tách chiết DNA sử dụng GE Blood Mini Spin Kit 50-300µl whole blood 16 Hình Kết điện di kiểm tra sản phẩm khuếch đại exon gen ABCG2 ` 18 Hình Một đọan kết giải trình tự exon gen ABCG2, với kiểu gen CA, CC AA (thay nucleotide C thành A) 18 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AU Acid uric DNA Deoxyribonucleic acid Phân tử acid nucleic mang thông tin di truyền MDS-UPDRS Movement Disorder Society-Sponsored Revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Thang điểm MDS-UPDRS Q141K Thay Glutamin thành Lysin vị trí codon 141 Rs Reference Single nucleotide polymorphisms Xác định vị trí điểm đa hình đồ gen UPDRS Unified Parkinson's disease rating scale Thang điểm UPDRS THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG Thơng tin chung: - Tên đề tài: Khảo sát tỉ lệ biến thể Q141K gen ABCG2 bệnh nhân Parkinson - Chủ nhiệm đề tài: TS.BS.Mai Phương Thảo Điện thoại: 0918329999 Email: drmaithao@ump.edu.vn (maithao292@gmail.com) - Đơn vị quản lý chuyên môn : Khoa Y, Bộ môn Sinh lý học - Thời gian thực hiện: Từ 02/5/2016 đến 29/4/2018 Mục tiêu: Khảo sát mối liên rs2231142 độ nặng với quan bệnh biểu biến thể Parkinson Nội dung chính: - Thăm khám, đánh giá lâm sàng độ nặng bệnh theo thang điểm MDSUPDRS - Lấy mẫu xét nghiệm o Xét nghiệm sinh hóa: AST, ALT, acid uric, ure, creatinin o Tách chiết DNA gen từ mẫu máu ngoại vi, giải trình tự phương pháp Sanger gen ABCG2 - Phân tích mới liên quan biến thể Q141K gen ABCG2 với độ nặng bệnh (theo thang điểm MDS-UPDRS), tuổi khởi phát bệnh, nồng độ acid uric máu Kết đạt được: - Tiền đề cho nghiên cứu chế bệnh sinh yếu tố tác động bệnh - Hướng dẫn 01 học viên cao học chuyên ngành Thần kinh, ĐHYD.TPHCM MỞ ĐẦU Bệnh Parkinson bệnh lý thối hóa hệ thần kinh trung ương chết tế bào dopaminergic chất đen, gây nên rối loạn vận động Mặc dù bệnh sinh Parkinson chưa được làm sáng tỏ stress oxy hóa chứng minh có vai trị quan trọng tiến triển bệnh Acid uric (AU) – sản phẩm chuyển hóa purin, chất chớng oxy hóa nội sinh có khả làm giảm tình trạng oxy hóa thơng qua việc loại bỏ gốc tự sản sinh thể kiềm hóa sắt Thơng qua chế chớng oxy hóa, AU đề cập đến khả ngăn ngừa trình chết tế bào dopaminergic bệnh nhân Parkinson Vì vậy, AU xem yếu tớ bảo vệ, làm chậm khởi phát tiến triển bệnh Parkinson Nồng độ AU huyết quy định nhiều yếu tớ Các nghiên cứu gần tìm thấy loại protein vận chuyển urat thận ATP-binding cassette, Subfamily G, Member (ABCG2), mã hóa gen ABCG2 nằm NST sớ (4q22) có vai trị thúc đẩy trình tiết urat thận Biến thể rs2231142 hay gọi Q141K gen ABCG2 biến thể chức gây tăng AU huyết thanh, làm thay đổi khởi phát tiến triển bệnh Parkinson Hiện nay, chẩn đoán bệnh Parkinson chủ yếu dựa vào lâm sàng nên việc chẩn đốn đơi gặp khó khăn, đặc biệt giai đoạn sớm bệnh Biến thể Q141K ABCG2 chứng minh có liên quan đến bệnh Parkinson khởi phát muộn thông qua chế gây tăng AU huyết thanh, ứng dụng để đánh giá nguy mắc bệnh Tại Việt Nam, chưa có cơng trình nghiên cứu AU, biến thể ABCG2 bệnh Parkinson nên tiến hành nghiên cứu nhằm khảo sát tần số biến thể rs2231142 (Q141K) gen ABCG2 bệnh nhân Parkinson, mối liên quan biến thể rs2231142 với AU độ nặng bệnh Parkinson Chương 1: TỔNG QUAN ĐỀ TÀI Bệnh Parkinson bệnh lý thoái hóa hệ thần kinh trung ương phổ biến, đứng hàng thứ hai sau Alzheimer’s [1] Khơng có tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh học thần kinh rõ ràng cho bệnh Parkinson độ nhạy, độ đặc hiệu tiêu chuẩn chưa xác định rõ ràng Tuy nhiên, có hai chế bệnh sinh liên quan đến bệnh Parkinson ghi nhận tế bào dopaminergic phần đặc chất đen diện thể Lewy Sự tế bào dopaminergic xảy phần lớn nhân bụng bên chất đen Trong giai đoạn tiền vận động có nửa tế bào dopaminergic bị Khoảng 60 - 80% tế bào dopaminergic bệnh nhân (BN) xuất triệu chứng vận động bệnh Năm 1980, Oppenheimer ghi nhận trình thối hóa tiến triển gây protein α-synuclein với hình thành thể Lewy hệ thần kinh trung ương ngoại biên liên quan đến bệnh Parkinson Braak cộng nhuộm miễn dịch huỳnh quang α-synuclein để tìm thể Lewy não BN Parkinson Theo Braak, sinh bệnh học Parkinson chia làm giai đoạn Bảng Cơ chế bệnh sinh Parkinson theo giai đoạn Braak [26] Braak Nhân liên quan Giai đoạn Nhân vận động dây X, phần hệ thống lưới Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn cộng thêm phần đuôi nhân raphe, tế bào khổng lồ nhân lưới, phức hợp coeruleus-subcoeruleus Giai đoạn cộng thêm tổn thương thân não, đặc biệt phần đặc chất đen Giai đoạn cộng thêm tổn thương vỏ não trung gian thái dương vỏ não nguyên thủy, vùng CA2 hải mã, khơng có vỏ - Nồng độ AU huyết trung bình nhóm “có biến thể Q141K” cao nhóm “khơng biến thể Q141K”, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) 3.3.3 Tương quan AU với tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh Bảng Tương quan AU với tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh Acid Uric Đặc điểm bệnh Parkinson r p -0,002 0,983 Nam 0,060 0,698 Nữ 0,252 0,132 -0,335 0,002 Nam -0,361 0,015 Nữ -0,353 0,032 Tuổi khởi phát mẫu Thời gian mắc bệnh mẫu Nhận xét: - Nồng độ AU huyết có tương quan thuận với tuổi khởi phát bệnh giới nữ khơng có ý nghĩa thống kê (r = 0,252, p = 0,132) - Nồng độ AU huyết có tương quan nghịch với thời gian mắc bệnh hai giới (nam r = -0,361, p = 0,015; nữ r = -0,353, p = 0,032) - 26 Tương quan AU với MDS-UPDRS 3.4 Bảng Tương quan AU với MDS-UPDRS I, II, III Tương quan AU với r p MDS-UPDRS I mẫu chung -0,17[3] 0,116 Nam -0,330 0,027 Nữ -0,357 0,030 -0,148 0,185 Nam -0,247 0,102 Nữ -0,411 0,011 -0,186 0,094 Nam -0,255 0,091 Nữ -0,188 0,265 MDS-UPDRS II mẫu chung MDS-UPDRS III mẫu chung Nhận xét: - Nồng độ AU huyết có tương quan nghịch với MDS-UPDRS I hai giới (nam r = -0,330, p = 0,027; nữ r = -0,357, p = 0,030) - Nồng độ AU huyết có tương quan nghịch với MDS-UPDRS II hai giới có ý nghĩa thớng kê giới nữ (r = -0,411, p = 0,011) - Nồng độ AU huyết có tương quan nghịch với MDS-UPDRS III giới nam khơng có ý nghĩa thớng kê (r = -0,255, p = 0,091) 27 Sau phân tích mới tương quan AU với MDS-UPDRS III chúng tơi thấy có tương quan nghịch, yếu khơng có ý nghĩa thống kê Bảng Tương quan AU MDS-UPDRS I, II, III đới tượng có thời gian mắc bệnh năm lớn năm Tương quan AU với r p MDS-UPDRS I Mắc bệnh < năm 0,586 0,003 Nam 0,10 Mắc bệnh ≥ năm 0,631 - Mắc bệnh < năm 0,566 0,018 Nữ Mắc bệnh ≥ năm 0,101 0,672 MDS-UPDRS II Nam Mắc bệnh < năm 0,473 Mắc bệnh ≥ năm Nữ 0,25 0,023 0,262 Mắc bệnh < năm 0,469 28 0,048 Mắc bệnh ≥ năm 0,27 0,241 MDS-UPDRS III Mắc bệnh < năm 0,475 0,022 Nam 0,09 Mắc bệnh ≥ năm 0,683 - Mắc bệnh < năm 0,308 0,230 Nữ 0,00 Mắc bệnh ≥ năm 0,996 Nhận xét: - Nồng độ AU huyết có tương quan nghịch với MDS-UPDRS I, II nhóm BN có thời gian mắc bệnh năm Tương quan có hai giới tương quan giới nam chặt so với giới nữ Hệ số tương quan AU với MDS-UPDRS phần I (nam r = -0,586, p = 0,003; nữ r = -0,566, p = 0,018) phần II (nam r = 0,473, p = 0,023; nữ r = -0,469, p = 0,048) - Nồng độ AU huyết có tương quan nghịch với MDS-UPDRS III thấy nhóm BN nam có thời gian mắc bệnh năm (r = -0,475, p = 0,022) Sau phân tích nhóm, ghi nhận AU với MDS-UPDRS I, II, III có tương quan nghịch nhóm thời gian mắc bệnh năm, ngược lại khơng có tương quan nhóm có thời gian mắc bệnh lớn năm 29 MDS-UPDRS III (điểm) 80 70 60 50 40 30 20 10 y = -0,0892x + 59,43 R² = 0,226 150 200 250 300 350 400 Acid uric huyết (µmol/l) 450 500 Biểu đồ Tương quan AU với MDS-UPDRS III nhóm BN nam có thời gian mắc bệnh năm 30 Chương 4: BÀN LUẬN 4.1 Biến thể Q141K mối liên quan với AU huyết thanh, tuổi khởi phát 4.1.1 Tỉ lệ kiểu gen alen Trong nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ BN Parkinson có biến thể Q141K (những BN có kiểu gen AA, CA) 56,1%, tỉ lệ alen A 34,1% Kết tương tự với nghiên cứu Matsuo Nhật Bản (2015) Matsuo ghi nhận nhóm BN Parkinson, tỉ lệ biến thể Q141K 49,9% tỉ lệ alen A 29% [19] Hiện nay, tỉ lệ biến thể Q141K nhóm BN gout tăng AU huyết xác định qua nhiều nghiên cứu nhiều quốc gia giới, nhiên tỉ lệ nhóm BN Parkinson chưa thấy công bố ngoại trừ nghiên cứu Matsuo (2015) Nhật Bản [19] Qua phân tích nghiên cứu chúng tơi ghi nhận tỉ lệ biến thể Q141K ABCG2 khác dân tộc khác nhau, nước châu Á cao châu Âu châu Mỹ Đồng thời tỉ lệ cao dân số mắc bệnh gout/tăng AU huyết so với dân số cộng đồng Tỉ lệ alen A khác châu lục nghiên cứu ghi nhận có liên quan đến yếu tớ chủng tộc 13], 30] Riêng dân số mắc bệnh Parkinson cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ tỉ lệ vai trò biến thể Q141K ABCG2 4.1.2 Liên quan biến thể Q141K với nồng độ AU huyết Tăng AU huyết mắc bệnh gout khơng tìm thấy có liên quan đến yếu tớ nguy béo phì, tăng huyết áp, sử dụng thuốc lợi tiểu, tiêu thụ rượu mà cịn liên quan đến yếu tớ di truyền Theo Matsuo (2009), khoảng 10,1% BN gout Nhật Bản có liên quan đến biến thể gen ABCG2 [18] Theo Dehghan (2008) biến thể Q141K ABCG2 nguyên nhân tiềm tàng gây tăng 70% nguy gout người da trắng da đen với tương quan nam cao nữ [7] Các nghiên cứu khác chứng minh gen ABCG2 mã hóa protein ABCG2 có vai trị vận chuyển AU, biến thể 31 Q141K ABCG2 biến thể chức gây tăng AU giảm tiết urat thận [7], [11], [14], [15], [17], [21], [27], [28] Biến thể Q141K liên quan đến tăng AU huyết gout tìm thấy nước châu Á, Châu Âu, Mỹ gớc Âu Mỹ gớc Phi biết đến dân số khác [30] Hầu hết nghiên cứu ghi nhận tăng AU huyết nguy gout Q141K có tương quan mạnh nam so với nữ [7], [30] Điều giải thích khác nội tiết tớ hai giới, vai trị estrogen việc điều chỉnh chất vận chuyển urat protein ABCG2 [30] Trong nghiên cứu chúng tơi, nồng độ trung bình AU huyết nhóm BN có biến thể Q141K (nam 350,00 ± 60,33; nữ 264,74 ± 68,47) cao nhóm không biến thể Q141K (nam 336,83 ± 72,43; nữ 256,16 ± 72,77), chênh lệch thấy rõ giới nam Kết giống với nghiên cứu Cheng (Đài Loan, 2013) [5] nhiều nghiên cứu trước Tuy nhiên, khác giá trị AU huyết trung bình nhóm có biến thể khơng có biến thể nghiên cứu chúng tơi khơng có ý nghĩa thớng kê (p > 0,05) Nghiên cứu Cheng (Đài Loan, 2015) gồm 459 đối tượng người Đài Loan gốc Hán ghi nhận BN mang kiểu gen AA CA biến thể Q141K có nồng độ AU huyết cao so với nhóm BN mang kiểu gen CC Q141K Tuy nhiên, chênh lệch nồng độ AU huyết có ý nghĩa thống kê giới nam (kiểu gen AA CA 7,33 ± 1,38 mg/dl; kiểu gen CC 6.86 ± 1.49 mg/dl; p = 0,023) khơng có ý nghĩa thống kê giới nữ (kiểu gen AA CA 5,54 ± 1,36 mg/dl; kiểu gen CC 5,28 ± 1,19 mg/dl; p = 0,123) [5] Trong nghiên cứu chúng tôi, nồng độ AU huyết trung bình nhóm có biến thể khơng có biến thể khác khơng có ý nghĩa thớng kê Điều giải thích nồng độ AU huyết nam cao nữ, cụ thể nghiên cứu giá trị nam 343,85 µmol/l, nữ 261,26 µmol/l (khác có ý nghĩa thống kê với p < 0,001) Nghiên cứu Tabara (Nhật Bản, 2010) gồm 5165 đối tượng cho ghi nhận tăng 0,10 mg/dl nồng độ AU huyết cho alen A biến thể Q141K [29] Nghiên cứu 32 Matsuo (Nhật Bản, 2009) gồm 739 đối tượng ghi nhận tăng 0,4 mg/dl nồng độ AU huyết cho alen A [18] Tuy nhiên, thời điểm chúng tơi chưa tìm thấy nghiên cứu có cỡ mẫu tương đương nghiên cứu ghi nhận tăng nồng độ AU huyết biến thể Q141K ABCG2 có ý nghĩa thớng kê 4.1.3 Tuổi khởi phát trung bình BN có biến thể Q141K Trong nghiên cứu chúng tôi, tuổi khởi phát bệnh Parkinson nhóm có biến thể Q141K (56,30 ± 11,00) nhóm khơng có biến thể (56,44 ± 9,76) khác không ý nghĩa thống kê (p = 0,9[3]) Kết khác với nghiên cứu Matsuo (2015) Với mục tiêu đánh giá ảnh hưởng biến thể Q141K ABCG2 lên tuổi khởi phát bệnh Parkinson gout, Matsuo khảo sát 507 BN gout 1015 BN Parkinson Tác giả ghi nhận cá thể có kiểu gen AA, CA (biến thể Q141K) thúc đẩy tuổi khởi phát gout; ngược lại có vai trị làm chậm khởi phát bệnh Parkinson Cụ thể, BN Parkinson mang kiểu gen đồng hợp tử AA Q141K dị hợp tử CA Q141K có tuổi khởi phát bệnh cao so với BN mang kiểu gen CC 1,9 năm 1,6 năm (p = 0,02[3]) Kết Matsuo giải thích gen ABCG2 mã hóa protein ABCG2 có vai trị tiết urat thận ruột, biến thể chức Q141K làm tăng nồng độ AU huyết Đồng thời AU chất chớng oxy hóa mạnh, bảo vệ tế bào thần kinh Vì vậy, tác giả kết luận biến thể Q141K có vai trị làm chậm khởi phát bệnh Parkinson [19] Như phân tích trên, nghiên cứu chúng tơi, nồng độ AU huyết nhóm BN có biến thể Q141K nhóm khơng biến thể Q141K khác khơng có ý nghĩa thớng kê Vì vậy, chúng tơi khơng ghi nhận vai trị làm chậm khởi phát bệnh Parkinson biến thể Q141K thông qua khả làm tăng AU huyết Bên cạnh đó, có vài phân tích di truyền báo cáo liên quan tuổi khởi phát bệnh Parkinson với gen gây tăng AU Tuy nhiên khơng có báo cáo biến thể Q141K ABCG2 ảnh hưởng đáng kể đến tuổi khởi phát bệnh Parkinson ngoại trừ nghiên cứu Matsuo (Nhật Bản, 2015) [19] Vì cần có nhiều nghiên 33 cứu lớn để xác định vai trò làm chậm khởi phát bệnh Parkinson biến thể Q141K gen ABCG2 Như vậy, nghiên cứu xác định tỉ lệ biến thể Q141K đới tượng BN Parkinson phịng khám Bv ĐHYD TP.HCM Tuy nhiên, tỉ lệ chưa đại diện cho dân số Parkinson cộng đồng dân sớ Việt Nam nói chung Bên cạnh đó, xác định nồng độ AU huyết nhóm BN có biến thể Q141K cao nhóm khơng có biến thể, đặc biệt giới nam khơng có ý nghĩa thớng kê Đồng thời chúng tơi chưa ghi nhận vai trò làm chậm khởi phát bệnh Parkinson nhóm có biến thể Q141K gen ABCG2 4.2 AU mối tương quan với tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh, thang điểm MDS-UPDRS 4.2.1 Nồng độ AU huyết Nồng độ AU huyết trung bình nghiên cứu chúng tơi (306,59 ± 78,75) µmol/l So sánh với nghiên cứu có độ tuổi mẫu nghiên cứu nước, kết tương tự với nghiên cứu Lê Hoài Nam (2009) với nồng độ AU huyết trung bình 301 ± 56,7 µmol/l [3], nghiên cứu Đỗ Ngọc Hịa (2008) với nồng độ AU huyết trung bình 309,78 ± 86,53 µmol/l [3] Trong nghiên cứu nồng độ AU huyết giới nam (343,85 ± 65,81 µmol/l) cao nữ (261,26 ± 69,37 µmol/l) có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Kết phù hợp với y văn nghiên cứu khác [2], [5] Có nhiều nguyên nhân dẫn đến khác biệt này, theo sinh lý, nồng độ AU huyết nam cao nữ từ lúc tuổi Vai trò estrogen gây tăng thải AU qua thận góp phần làm giảm nồng độ AU huyết nữ giới Hoạt động thể lực cao nồng độ AU huyết lớn, điều góp phần làm tăng AU huyết giới nam so với nữ 34 4.2.2 Tương quan AU với tuổi khởi phát bệnh Parkinson Qua phân tích chúng tơi ghi nhận có tương quan thuận, yếu nồng độ AU huyết với tuổi khởi phát bệnh Parkinson giới nữ, khơng có ý nghĩa thớng kê (r = 0,252, p = 0,132); không thấy mối tương quan nam giới (r = 0,060, p = 0,698) Ở giới nữ nồng độ AU huyết cao, tuổi khởi phát bệnh Parkinson muộn Tuy nhiên so sánh với nghiên cứu trước đây, nghiên cứu chưa chứng minh nồng độ AU huyết cao có vai trị làm chậm khởi phát giảm nguy mắc bệnh Parkinson 35 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ Bệnh Parkinson bệnh mãn tính, ảnh hưởng đến chất lượng sớng người bệnh Vì vậy, việc nghiên cứu tìm kiếm chất dấu sinh học để dự đoán nguy mắc bệnh, chẩn đoán sớm, đánh giá điều trị bệnh Parkinson cần thiết cho việc chăm sóc sức khỏe bệnh nhân nghiên cứu Thông qua khảo sát này, chưa thể kết luận vai trò biến thể rs2231142 gen ABCG2 đối với tuổi khởi phát bệnh Parkinson hạn chế cỡ mẫu Để có khác biệt mang ý nghĩa thông kê, cần mở rộng nghiên cứu để xác định biến thể Q141K ABCG2 dân số Việt Nam nói chung dân sớ mắc bệnh Parkinson nói riêng để xác định tỉ lệ tăng AU huyết allen A biến thể rs2231142 đánh giá mối liên quan biến thể rs2231142 gen ABCG2 với tăng AU huyết bệnh nhân Parkinson 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO: Tiếng Việt Đỗ Đình Hồ, cộng (2008), "Acid uric" Trong Hóa sinh lâm sàng, chủ biên Đỗ Đình Hồ, Nhà xuất y học, TP Hồ Chí Minh, tr 158-159 Đỗ Ngọc Hòa, Châu Ngọc Hoa (2008), Khảo sát nồng độ acid uric huyết bệnh nhân tăng huyết áp lớn tuổi, Lão Khoa, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Lê Hồi Nam, Châu Ngọc Hoa (2009), "Khảo sát nồng độ acid uric huyết bệnh nhân tăng huyết áp người bình thường", Y Học TP Hồ Chí Minh 13 (1), tr 87-91 Đặng Thị Huyền Thương, Vũ Anh Nhị (2015), Đánh giá tình trạng bệnh tật bệnh nhân bệnh Parkinson, Thần Kinh, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tiếng Anh Cheng ST, Wu S, et al (2015), "Association of ABCG2 rs2231142-A allele and serum uric acid levels in male and obese individuals in a Han Taiwanese population", J Formos Med Assoc 17 (15), pp 406-410 Dean M, Rzhetsky A, et al (2015), "The Human ATP-Binding Cassette (ABC) Transporter Superfamily", Cold Spring Harbor Laboratory Press 11 (7), pp 11561166 Dehghan A, Kottgen A, et al (2008), "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study", Lancet 372 (9654), pp 1953–1961 Dong Z, Guo S, et al (2015), "Association between ABCG2 Q141K polymorphism and gout risk affected by ethnicity and gender: a systematic review and meta-analysis", International Journal of Rheumatic Diseases 18 (4), pp 382–391 37 Doty RL (2012), "Olfactory dysfunction in Parkinson disease", Nat Rev Neurol (6), pp 329-339 10 GE Healthcare (2007), "Illustra blood genomicPrep Mini Spin Kit", pp 6-18 11 Ishikawa T, Aw W, et al (2013), "Metabolic Interactions of Purine Derivatives with Human ABC Transporter ABCG2: Genetic Testing to Assess Gout Risk", Pharmaceuticals (11), pp 1347-1360 12 Jomova K, Vondrakova D, et al (2010), "Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders", Mol Cell Biochem 345 (1), pp 91–104 13 Lee SS, Jeong HE, et al (2007), "Identification and Functional Assessment of BCRP Polymorphisms in a Korean Population", Drug Metabolism and Disposition 35 (4), pp 623-632 14 Matsuo H, Nakayama A, et al (2014), "ABCG2 dysfunction causes hyperuricemia due to both renal urate underexcretion and renal urate overload", Scientific Reports (3755) 15 Matsuo H, Takada T, et al (2011), "ABCG2/BCRP Dysfunction as a Major Cause of Gout", Nucleosides Nucleotides and Nucleic Acids 30 (12), pp 1117–1128 16 Matsuo H, Takada T, et al (2011), "Identification of ABCG2 dysfunction as a major factor contributing to Gout", Nucleosides Nucleotides and Nucleic Acids 30 (12), pp 1098–1104 17 Matsuo H, Takada T, et al (2014), "ABCG2 Dysfunction Increases The Risk Of Renal Overload Hyperuricemia", Nucleosides Nucleotides and Nucleic Acids 33 (4-6), pp 266–274 18 Matsuo H, Takada T, et al (2009), "Common defects of ABCG2, a highcapacity urate exporter, cause gout: a function-based genetic analysis in a Japanese population", Sci Transl Med (5), pp 5-11 38 19 Matsuo H, Tomiyama H, et al (2015), "ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson’s disease and gout", Annals of Clinical and Translational Neurology (3), pp 302-306 20 Morisaki K, Robey RW, et al (2005), "Single nucleotide polymorphisms modify the transporter activity of ABCG2", Cancer Chemother Pharmacol 56 (2), pp 161– 172 21 Nakayama A, Matsuo H, et al (2014), "Common dysfunctional variants of ABCG2 have stronger impact on hyperuricemia progression than typical environmental risk factors", Scientific Reports (5227) 22 Ni Z, Bikadi Z, et al (2010), "Structure and Function of the Human Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2)", Curr Drug Metab 11 (7), pp 603–617 23 "Polymerase and Amplification - Taq PCR Kit", New england Biolabs Inc 24 Qiu Y, Liu H, et al (2014), "The ABCG2 gene Q141K polymorphism contributes to an increased risk of gout: A meta-analysis of 2185 cases", Mod Rheumatol 24 (5), pp 829–834 25 Robey RW, To K, et al (2009), "ABCG2: A Perspective", Adv Drug Deliv Rev 61 (1), pp 3-13 26 Wolters EC, Bosboom JL (2010), Parkinson's Disease, Parkinsonism and Related Disorders, Wolters EC, Laar TV and Berendse HW, ed, Vol 2, VU University Press, Amsterdam, pp 143-159 27 Woodward OM (2015), "ABCG2: the molecular mechanisms of urate secretion and gout", Am J Physiol Renal Physiol 309 (6), pp 485-488 28 Woodward OM, Köttgen A, et al (2009), "Identification of a urate transporter, ABCG2, with a common functional polymorphism causing gout", Proc Natl Acad Sci USA 106 (25), pp 10338-10342 39 29 Woodward OM, Kottgen A, et al (2011), "ABCG transporters and disease", The FEBS Journal 278 (18), pp 3215-3225 30 Zhang L, Spencer KL, et al (2013), "Association of Functional Polymorphism rs2231142 (Q141K) in the ABCG2 Gene With Serum Uric Acid and Gout in US Populations: the PAGE Study", American Journal of Epidemiology 177 (9), pp 923932 40 ... AU, biến thể ABCG2 bệnh Parkinson nên tiến hành nghiên cứu nhằm khảo sát tần số biến thể rs2231142 (Q141K) gen ABCG2 bệnh nhân Parkinson, mối liên quan biến thể rs2231142 với AU độ nặng bệnh Parkinson. .. 3.3 Biến thể Q141K mối liên quan với AU huyết thanh, tuổi khởi phát 3.3.1 Tỉ lệ kiểu gen biến thể Q141K 12,20% 43,90% CC CA 43,90% AA Biểu đồ Tỉ lệ kiểu gen Nhận xét: - Kiểu gen CA biến thể Q141K. .. phát bệnh Parkinson biến thể Q141K gen ABCG2 Như vậy, nghiên cứu xác định tỉ lệ biến thể Q141K đối tượng BN Parkinson phòng khám Bv ĐHYD TP.HCM Tuy nhiên, tỉ lệ chưa đại diện cho dân số Parkinson