đặc điểm lâm sàng và kiểu gen park của bệnh nhân parkinson khởi phát muộn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH DƯƠNG NGUYỄN HOÀNG HẢI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KIỂU GEN PARK CỦA BỆNH NHÂN PARKINSON KHỞI PHÁT MUỘN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH DƯƠNG NGUYỄN HOÀNG HẢI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KIỂU GEN PARK CỦA BỆNH NHÂN PARKINSON KHỞI PHÁT MUỘN NGÀNH: NỘI KHOA (THẦN KINH) MÃ SỐ: 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS TRẦN NGỌC TÀI PGS.TS MAI PHƯƠNG THẢO THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 i LỜI CAM ĐOAN Đây nhánh đề tài Sở KHCN Số liệu sử dụng đề tài nghiên cứu chủ nhiệm đề tài nhóm nghiên cứu đồng ý cơng bố báo cáo luận văn Các kết nghiên cứu trình bày luận văn trung thực, khách quan Tác giả luận văn Dương Nguyễn Hoàng Hải ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT iv DANH MỤC HÌNH vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi DANH MỤC BẢNG vii MỞ ĐẦU .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Tổng quan bệnh lý Parkinson 1.2 Vai trò yếu tố di truyền bệnh Parkinson thể khởi phát muộn 16 1.3 Tình hình nghiên cứu nước, giới 25 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Thiết kế nghiên cứu 31 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 31 2.3 Đối tượng nghiên cứu 31 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 31 2.5 Phương pháp công cụ đo lường, thu thập số liệu 32 2.6 Quy trình nghiên cứu .35 2.7 Định nghĩa biến số 36 2.8 Phân tích, xử lý số liệu 41 2.9 Y đức 42 CHƯƠNG KẾT QUẢ 44 3.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh Parkinson mẫu nghiên cứu 44 3.2 Thay đổi di truyền gen liên quan bệnh nhân Parkinson khởi phát muộn 56 3.3 Khảo sát tương quan đặc điểm lâm sàng kiểu gen bệnh nhân Parkinson khởi phát muộn 68 CHƯƠNG BÀN LUẬN 81 iii 4.1 Đặc điểm lâm sàng mẫu nghiên cứu 81 4.2 Mối liên quan đặc điểm lâm sàng kiểu gen bệnh nhân Parkinson khởi phát muộn 93 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 116 KẾT LUẬN .117 KIẾN NGHỊ 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Chữ viết tắt α-Syn Thuật ngữ Tiếng Anh Thuật ngữ Tiếng Việt α-synuclein BN Bệnh nhân BV Bệnh viện DNA Deoxyribonucleic acid ĐHYD Đại học Y Dược Early onset Parkinson’s Bệnh Parkinson khởi phát EOPD disease sớm H-Y Hoehn-Yahr IPD Idiopathic Parkinson’ s Bệnh Parkinson vô disease LB Lewy body Thể Lewy LOPD Late onset Parkinson’s Bệnh Parkinson khởi phát disease muộn MAO-B Monoamine oxidase B MDS Movement Disorder Hội Rối loạn vận động Society MDS-UPDRS Movement Society- Disorder Thang điểm Parkinson Unified thống Hội Rối loạn vận động v Chữ viết tắt Thuật ngữ Tiếng Anh Thuật ngữ Tiếng Việt Parkinson’s disease rating scale MLPA Multiplex Ligation- Kĩ thuật khuếch đại đa dependent Probe đoạn dò dựa vào phản ứng Amplification MMSE Mini- nối mental state Thang đánh giá tâm thần examination MoCA Montreal NGS tối thiểu Cognitive Thang điểm đánh giá nhận Assessment thức Montreal Next-generation Giải trình tự gen hệ sequencing NST Nhiễm sắc thể PD Parkinson’s disease RNA Acid ribonucleic ROS Reactive Oxygen Species TPHCM Bệnh Parkinson Các loại oxy phản ứng Thành phố Hồ Chí Minh VUS Variant significance uncertain Biến thể chưa xác định khả gây bệnh Whole exome sequencing Phương pháp phân tích WES tồn exon vi DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Ngun lý phản ứng MLPA 34 Hình 2.2 Quy trình nghiên cứu 36 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới .44 Biểu đồ 3.2 Phân bố lớp tuổi mẫu nghiên cứu 44 Biểu đồ 3.3 Tuổi khởi phát bệnh Parkinson .46 Biểu đồ 3.4 Thời gian mắc bệnh 47 Biểu đồ 3.5 Tương quan thời gian mắc bệnh MDS-UPDRS chung 49 Biểu đồ 3.6 Tương quan thời gian mắc bệnh MDS-UPDRS phần .50 Biểu đồ 3.7 Tương quan giai đoạn Hoehn - Yahr điểm MoCA 51 Biểu đồ 3.8 Tương quan thời gian mắc bệnh điểm MoCA 52 vii DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 So sánh ưu nhược điểm phương pháp giải trình tự gen hệ giải trình tự Sanger 23 Bảng 1.2 Các kỹ thuật khảo sát thay đổi di truyền 24 Bảng 2.1 20 gen phân tích nghiên cứu 36 Bảng 2.2 Định nghĩa biến số 37 Bảng 3.1 Đặc điểm chung yếu tố liên quan bệnh Parkinson khởi phát muộn .45 Bảng 3.2 Triệu chứng khám bệnh lần đầu .47 Bảng 3.3 Phân bố giai đoạn Hoehn - Yahr 47 Bảng 3.4 Thời gian mắc bệnh giai đoạn Hoehn - Yahr 48 Bảng 3.5 Giá trị MDS-UPDRS phần 48 Bảng 3.6 Tương quan MDS-UPDRS phần với thời gian mắc bệnh 49 Bảng 3.7 Đặc điểm suy giảm nhận thức điểm MoCA theo giới 50 Bảng 3.8 Giai đoạn Hoehn - Yahr, suy giảm nhận thức điểm MoCA 51 Bảng 3.9 Đặc điểm bệnh nhân có khơng hút thuốc tuổi khởi phát, giai đoạn Hoehn - Yahr MDS-UPDS 52 Bảng 3.10 Đặc điểm bệnh nhân có không tiếp xúc thuốc trừ sâu diệt cỏ tuổi khởi phát, giai đoạn Hoehn - Yahr MDS-UPDRS 53 Bảng 3.11 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng nước máy nước giếng tuổi khởi phát, giai đoạn Hoehn - Yahr MDS-UPDRS .55 Bảng 3.12 Đặc điểm bệnh nhân có khơng có tiền gia đình tuổi khởi phát, giai đoạn Hoehn – Yahr MDS-UPDRS .56 Bảng 3.13 Tỉ lệ bệnh nhân có thay đổi di truyền mẫu nghiên cứu 58 Bảng 3.14 Tóm tắt gen đột biến tìm thấy nghiên cứu 59 Bảng 3.15 Các biến thể nguy 61 Bảng 3.16 Bảng biến thể có khả gây bệnh dự đốn qua cơng cụ dự đoán in silico 64 Bảng 3.17 Đặc điểm lâm sàng tổng hợp mẫu nghiên cứu 68 Bảng 3.18 Đặc điểm lâm sàng chung nhóm biến thể nguy 71 viii Bảng 3.19 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân mang gen LRRK2 biến thể P755L R1628P .73 Bảng 3.20 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân mang gen GBA1 75 Bảng 3.21 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân mang gen LRRK2 GBA1 76 Bảng 3.22 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân mang VUS nhóm 15 VUS dự báo có khả gây bệnh 78 Bảng 4.1 So sánh đặc điểm lâm sàng biến thể R1628P nghiên cứu 97 Bảng 4.2 So sánh đặc điểm lâm sàng biến thể P755L nghiên cứu 100 Bảng 4.3 So sánh đặc điểm lâm sàng gen GBA1 nghiên cứu 103 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tất thơng tin cá nhân thông tin khác thân bệnh nhân nghiên cứu giữ bí mật Các thông tin không công bố cho khác ngồi nhà nghiên cứu trừ có đồng ý người tham gia nghiên cứu PHẦN 2: CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi đọc hiểu thơng tin Tơi nói chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên, có hội xem xét, đặt câu hỏi nhận trả lời thỏa đáng thông tin liên quan đến nghiên cứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia nghiên cứu Tôi nhận thông tin dành cho đối tượng tham gia nghiên cứu Họ tên người tham gia: Chữ kí người tham gia: Ngày tháng năm: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC III: GIAI ĐOẠN BRAAK Giai đoạn Các nhân liên quan I Nhân vận động dây X, phần hệ thống lưới II Giai đoạn I cộng thêm phần đuôi nhân raphe, tế bào khổng lồ nhân lưới, phức hợp coeruleus-subcoeruleus III Giai đoạn II cộng thêm tổn thương thân não, đặc biệt phần đặc chất đen IV Giai đoạn III cộng thêm tổn thương vỏ não trung gian thái dương vỏ não nguyên thủy, vùng CA2 hải mã, vỏ não V Giai đoạn IV cộng thêm vùng liên quan cảm giác cao cấp vỏ não vỏ não trước trán VI Giai đoạn V cộng thêm vùng liên quan đến cảm giác nguyên thủy vỏ não mới, vùng tiền vận động, liên quan đến vùng cảm giác vùng vận động Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC IV: TÓM TẮT CÁC GEN VÀ ĐẶC ĐIỂM GÂY BỆNH TRONG THỂ PARKINSON KHỞI PHÁT MUỘN VÀ CÁC GEN ĐƯỢC KHẢO SÁT TRONG NGHIÊN CỨU Tên gen / Potein LRRK2 /.PARK8 SNCA / PARK1 &PARK Vị trí gen Đáp ứng với levodo pa 12q2 + 4q22.1 + Loại đột biến Điểm Điểm, lặp đoạn Đặc điểm bật Thay đổi theo Khởi quần phát thể 1muộn 5% châu Ít nghiêm Âu, trọng so với IDP phần ba Bắc Phi Khởi phát sớm muộn Sa sút trí tuệ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Tần suất 0,2% vơ căn, 12% mang tính gia đình Bệnh học thần kinh LB, tế bào dopaminerg ic, ± bệnh học Tau LB, dây thần kinh Lewy, tế bào dopaminerg ic Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tên gen / Potein VPS35 / Vị trí gen 16q11 Đáp ứng với levodo pa + Loại đột biến Điểm PARK17 Đặc điểm bật Khởi phát sớm muộn Tần suất Bệnh học thần kinh 0,115%1 Không xác 74 định Triệu chứng ru bật Khởi phát muộn DNAJC13 / PARK21 UCHL1 / PARK5 3q22.1 + 4p13 + Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Điểm Điểm Biến chứng vận động kéo dài kèm loạn trương lực Khởi phát muộn có tính gia đình Hiếm, thay đổi LB, dây thần kinh Lewy, tế bào dopaminerg ic Không liệu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tên gen / Potein Vị trí gen Đáp ứng với levodo pa Loại đột biến Đặc điểm bật Tần suất Bệnh học thần kinh Khởi phát muộn HTRA2 / PARK13 EIF4G1 / PARK18 2p13.1 + 3q27.1 + Điểm Điểm Thường có hội chứng Parkins on Thường có hội chứng Parkins on Khơng liệu LB Tuổi khởi phát thay đổi CHCHD2 / PARK22 7p11.2 + Điểm Thường kèm theo trầm cảm Khơng sa sút trí tuệ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng liệu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tên gen / Potein Vị trí gen Đáp ứng với levodo pa Loại đột biến Đặc điểm bật Tần suất Bệnh học thần kinh Khởi phát sớm PLA2G6 / 22q13 + Điểm PARK14 Loạn trương lực 1%175 LB, dây thần kinh Lewy Rối loạn dáng Khởi phát sớm SYNJ1 / PARK20 22q22 11 - Điểm Hội chứng Parkins on Sa sút trí tuệ, động kinh Loạn động thứ phát Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Khơng liệu Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tên gen / Potein Vị trí gen Đáp ứng với levodo pa Loại đột biến Đặc điểm bật Tần suất Bệnh học thần kinh Khởi phát sớm DNAJC6 / PARK19 1p31.3 + Điểm Hội chứng Parkins on Sa sút trí tuệ, co giật, ảo giác, dấu tháp PINK1 / PARK6 1p35p36 + Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Điểm, exon 2% PD gia đình175 Tuổi khởi phát 3050 tuổi, loạn 1-9%175 trương lực, suy giảm nhận thức Không liệu LB, tế bào dopaminerg ic Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tên gen / Potein Vị trí gen Đáp ứng với levodo pa Loại đột biến Đặc điểm bật Khởi bệnh tuổi 3040, diễn tiến chậm + Điểm, chèn đoạn exon +/- Lệch khung, chèn, 6q26 PRKN / PARK2 GBA1 / Glucocerebrosid 1q22 ase DJ-1 / PARK7 1p36 + Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Điểm, đoạn exon Tần suất Bệnh học thần kinh 77% PD gia đình có tuổi khởi Rất LB, phát