Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), tên cũ trước là hội chứng sinh dục thượng thận, là một bệnh di truyền đơn gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể (NST) thường gây ra rối loạn quá trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận do khiếm khuyết một phần hay toàn bộ enzym tham gia vào quá trình tổng hợp corticoid. Trong đó, TSTTBS do thiếu hụt enzym 21hydroxylase là hay gặp nhất, chiếm 9095% các trường hợp TSTTBS, còn thiếu hụt các enzym khác nhau như: 3βHSD, 17αhydroxylase, 2022desmolase ít gặp hơn
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), tên cũ trước hội chứng sinh dục thượng thận, bệnh di truyền đơn gen lặn nằm nhiễm sắc thể (NST) thường gây rối loạn trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận khiếm khuyết phần hay toàn enzym tham gia vào q trình tổng hợp corticoid Trong đó, TSTTBS thiếu hụt enzym 21-hydroxylase hay gặp nhất, chiếm 90-95% trường hợp TSTTBS, thiếu hụt enzym khác như: 3β-HSD, 17αhydroxylase, 20-22-desmolase gặp [4] Đột biến gen CYP21 nguyên nhân đẫn đến thiếu hụt enzym 21hydroxylase gây giảm hoàn toàn enzym 21-OH dẫn đến tắc nghẽn đường tổng hợp hormon vỏ thượng thận cortisol, aldosteron, đồng thời gây tăng tiết ACTH (hormon hướng thượng thận tuyến yên) làm vỏ thượng thận bị kích thích gây tăng sinh sản xuất thừa androgen, gây nam hóa trẻ gái, dậy sớm trẻ trai suy thượng thận gây tử vong cao [2] Trên giới, bệnh phát từ năm thập kỉ XIX, bệnh có tỷ lệ mắc tương đối cao từ 1/10.000 – 1/12.000/trẻ sơ sinh sống Tỷ lệ người lành mang gen bệnh quần thể tùy theo chủng tộc có từ 1/60- 1/700 Cao người Do Thái Ashkenazi – % [8] Tại Việt Nam, TSTTBS bệnh di truyền thường gặp Bệnh viện Nhi Trung ương, hàng năm có khoảng 50 – 70 ca chẩn đoán Theo Nguyễn Thị Bánh nghiên cứu Bệnh viện Nhi trung ương, bệnh tuyến thượng thận chiếm tỷ lệ 5,84% bệnh nội tiết, TSTTBS chiếm 60,78% [1] Tăng sản thượng thận bẩm sinh có hai thể, thường gặp thể muối khơng chẩn đốn sớm kịp thời điều trị đầy đủ, thích hợp dẫn đến tử vong suy thượng thận cấp, thể nam hóa đơn khơng điều trị sớm ảnh hưởng trầm trọng đến phát triển thể chất phát triển dậy giả trẻ trai, chuyển giới trẻ gái Hậu thiếu hụt cortisol, aldosteron thừa androgen gây ảnh hưởng nặng nề phát triển chiều cao, chức sinh dục, sinh sản tâm lý bệnh nhân lớn lên [4] Tăng sản thượng thận bẩm sinh bệnh phải điều trị suốt đời liệu pháp thay hormon nên chẩn đoán điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS cứu sống phát triển bình thường, không sử dụng thuốc liều đầy đủ ngyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến phát triển thể chất trẻ Vì vậy, việc chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời đầy đủ đóng vai trị quan trọng Đứng trước vấn đề đó, tơi làm chun đề: “Cập nhật chẩn đốn điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh” 3 NỘI DUNG Sơ lược giải phẫu sinh tổng hợp hormon vỏ thượng thận 1.1 Cấu tạo giải phẫu tuyến thượng thận Tuyến thượng thận gồm hai tuyến nhỏ hình tam giác nằm cực hai thận Ở trẻ em, cân nặng trung bình tuyến 4gr Tuyến thượng thận cấu tạo phần riêng biệt: phần vỏ phần tủy, khác bào thai học, sinh hóa học chức năng, phần vỏ nằm tuyến chiếm 80% trọng lượng tuyến, phần vỏ cấu tạo lớp riêng biệt: lớp cầu, lớp bó lớp lưới [4] 1.2 Tổng hợp hormon vỏ thượng thận Các hormon thượng thận hợp chất steroid, tổng hợp từ cholesterol gọi corticosterol hay corticoid Sự thay đổi cấu trúc hóa học (Gốc hóa học vị trí liên kết carbon) tạo nên nhóm corticoid có tác dụng sinh học khác Người ta chiết xuất 150 dẫn xuất corticoid chia thành nhóm: − Mineralocoticoid – hormon chuyển hóa muối tổng hợp vùng cầu − Glucocorticoid – hormon chuyển hóa đường tổng hợp vùng bó − Androgen – hormon sinh dục nam tổng hợp vùng lưới Q trình tổng hợp hormon vơ thượng thận tổng hợp từ nguyên liệu cholesterol qua nhiều giai đoạn: + Chuyển cholesterol thành pregnenolon, với tham gia enzym CYP11A; hệ thống 3β-hydroxysteroid – Dehydrogenase (3β-HSD) xúc tác phản ứng chuyển prenenolon thành progesteron chuyển 17 Hydroxypegnenolon thành 17-OHP, bước cần cho tổng hợp hormon sinh dục + 21-Hydroxylase (21-OH) xúc tác phản ứng chuyển 17-OHP thành 11Deoxycortisol progesteron thành 11-Dexycorticosteron (DOC), mạnh phản ứng chuyển 17-OHP thành cortisol [4] [5] Chotesterol (20-Hydroxylase, 22-Hydroxylase, 20, 22-Hydroxylase) CYP11A1 17α-Hydroxylase Pregnenolon Hydroxypregnenolon CYP1 CYP Dehydroepiandosteron 3β HSD: Progesteron 3β hydroxysteroid Dehvdrogenase 17-Hydroxyprogesteron CYP1 CYP21 Androstenedion CYP1 21-Hydroxylase 17-Ketoreductase 11-Deoxycorticosteron 11-Dexycortisol Testosteron CYP11B2 11β-Hydroxylase Corticosteron Cortisol (18 Dehydrogenase CMO II) CYP11B2 Aldosteron Sơ đồ Quá trình tổng hợp hormon VTT [4] 1.3 Tác dụng sinh học hormon vỏ thượng thận lên phát triển thể + Miniralo- Corticoid- Aldosteron hormon chuyển hóa nước chất điện giải (muối natri-kali) tác dụng hấp thụ lại natri ion tiết ion kali ống góp trì nồng độ muối, thể tích máu giữ cho huyết áp ổn định + Cortison hormon chuyển hóa đường glucocorticoid, tân tạo đường, lipoprotein, trì nồng độ đường máu ổn định + Chống đỡ stress, tăng cường hệ miễn dịch huyết áp 5 + Androgen (testosteron) hormon sinh dục nam, phát triển đặc tính sinh học phụ nam khung xương, bắp, giọng trầm, lông sinh dục, râu ria, mụn trứng cá, phát triển phận sinh dục (dương vật) [4] [11] Lịch sử nghiên cứu bệnh TSTTBS 2.1 Lịch sử nghiên cứu lâm sàng Cách 2000 năm, Hippocrates mô tả phụ nữ bị chồng bỏ xuất đặc tính giống đàn ơng khơng có kinh, giọng nói trầm, rậm lơng Sau Ovid mơ tả bé gái Hy Lạp có dung mạo ngày giống trai Theo Y văn, trường hợp TSTTBS giới mô tả nhà giải phẫu học De Crecchio vào năm 1865 Trường hợp TSTTBS thể muối Butler mô tả năm 1939 Wilkimns 1940 Sau Wilkins, Butler cộng thức mơ tả triệu chứng lâm sàng thể muối nghiên cứu cách điều trị bệnh dùng cortisol Vào kỷ 17, có W.Bulloch mơ tả trường hợp điển hình gọi tên “Hội chứng sinh dục thượng thận” dựa vào biểu bên ngồi nam hóa thay đổi giải phẫu tuyến thượng thận Từ 1865 1905 có nhiều báo cáo sinh trẻ gái sau biến thành trẻ trai Năm 1963 Bongiovanni Root mô tả thể lâm sàng thiếu hụt enzym bệnh TSTTBS Trước thuật ngữ “Hội chứng sinh dục thượng thận” sử dụng phổ biến, Hiện nay, dựa hiểu biết chế bệnh sinh, người ta thống sử dụng danh pháp TSTTBS để nhóm bệnh thiếu hụt hormon vỏ thượng hạn thiếu enzym than gia phản ứng sinh tổng hợp hormon [2] 2.2 Lịch sử nghiên cứu sinh hóa Các nghiên cứu sinh hóa nhằm tiếp cận chẩn đốn bắt đầu vào thập niên 60 kỉ XX Năm 1955, Inversen thấy giảm natri tăng kali máu nghiên cứu điện giải đồ bệnh nhân TSTTBS thể muối 6 Năm 1966, Migeon Lanny thấy nồng độ cortisol nằm giới hạn bình thường giảm thể muối Năm 1965 – 1968, Kowarski Gorard cho TSTTBS hoạt tính Renin andosterol máu tăng Năm 1979 – 1980, Migeon Rosenwaks đưa tiêu chuẩn chẩn đốn sinh hóa bệnh tăng tích tụ tiền chất hormon trước chỗ tắc 17-OHP, progesteron, aldrostenedion androgen máu đồng thời với tăng 17-CS 17-OHCS nước tiểu Từ thập kỷ 70 kỷ XX đến nay, định lượng 17-OHP, tiền chất trực tiếp trước chỗ tắc, coi tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán TSTTBS thiếu enzym 21-OH [2] 2.3 Lịch sử nghiên cứu di truyền học phân tử Năm 1956, Childs CS thông báo khiếm khuyết 21- OH bệnh di truyền lặn NST thường Năm 1977, Dupont thông báo đồ gen liên kết TSTTBS với phức hợp mô Complex - MHC kháng nguyên bề mặt bạch cầu (HLA) năm 1980 Kmomainami chiết tách phân lập CYP21 Năm 1984, White phân lập gen đồ nằm cánh ngắn NST số Sau Caroll White phát có gen CYP21, CYP21P (giả gen) CYP21 (là gen hoạt động) Từ năm sau 1987 – 1988 số tác giả phát đột biến chuyển đoạn, đoạn lớn gây thể lâm sàng bệnh TSTTBS [1] [8] Đặc điểm di truyền bệnh TSTTBS TSTTBS thiếu hụt enzym 21- hydroxylase (OH) di chuyền đơn gen lặn nằm NST thường cánh ngắn số Theo quy luật di chuyền Mendel, ta gọi A allen bình thường a allen bệnh, người mang kiểu gen AA người bình thường Aa người bình thường mang gen bệnh, aa người bệnh [2] [10] Có khả kết hôn quần thể: (1) P: F: AA x AA 100%AA Bình thường (3) P: Aa x Aa aa F: 25%AA 50%Aa 25% Bình thường BT mang gen Bệnh (5) P: AA x aa F: 100%Aa BT mang gen P: F: (2) x AA Aa 50% AA 50%Aa Bình thường BT mang gen (4) P: Aa x aa F: 50%Aa 50%aa BT mang gen Bệnh (6) P: aa x aa F: 100%aa Bệnh Trong quần thể khả kết hôn thứ hay gặp nhất: Trong quần thể có kiểu gen AA, Aa aa, có kiểu hình người bình thường người bệnh Người bình thường mang gen bệnh phát phương pháp định lượng 17-OHP sau làm kích thích ACTH Bệnh có khả mắc nam nữ di truyền cho trai gái Bệnh xảy không liên tục, ngắt quãng qua hệ, nhiều cá thể hệ mắc bệnh có tính gia đình, khơng rõ tính chất dịng họ Trong quần thể khả thường gặp người dị hợp tử kết với sinh có khả 25% người bình thường, 25% bị bệnh, 50% người lành mang gen bệnh Vì người truyền gen bệnh rộng rãi đồng quần thể Tần suất người mang gen bệnh quần thể 1/50 – 1/70 Vì bệnh TSTTBS chủ yếu di truyền từ bố mẹ sang cho [10] 8 Cơ chế bệnh sinh TSTTBS Liên quan đến trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận: + Q trìển hóa từ cholessteron tạo thành aldossteron, cortisol testossteron, enzzym 21-OH xác tác cho chuyển hóa progesteron thành deoxycorticosteron 17-hydroxyprogesteron thành 11-deoxycortisol cuối tổng hợp cortisol aldossteron Khi thiếu hụt enzym 21-OH dẫn đến giảm nồng độ hai hormon thể + Nồng độ cortiol giảm kích thích tuyến yên tăng sản xuất ACTH (cơ chế điều hịa ngược âm tính) làm tiền chất steroid tăng cao hàng trăm lần so với bình thường Một số chất 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) progesteron + Nồng độ 17-OH tăng dẫn đến tăng tổng hợp androgen, làm tăng androstenedion, sau chất chuyển thàn testossteron (sản xuất hormon theo đường không tắc) làm cho nồng độ chất tăng cao nhiều so với trẻ bình thường Chính dư thừa androgen dẫn đến biểu dậy sớm tăng tốc độ phát triển thể, trưởng thành xương, lông mu, lông nách, tăng phát triển dương vật… Hơn nữa, androgen tăng cao ức chế phát triển buồng trứng gây nam hóa phì đại âm vật phát triển tuyến vú, rối loạn kinh nguyệt trẻ gái Ngoài có giả thuyết cho dư thừa androgen ức chế trực tiếp gián tiếp lên rụng trứng làm giảm khả sinh sau [3] [4] Chotesterol Chotesterol Desnolase 17-OH 17,20-lyase Pregnenolon 17-OH Pregnenolon DHEA 3β-HSD 17-OH 3β-HSD Progesteron 17-OHP Δ androstenedion 21-OH DOC 11β-OH 21-OH 11-Deoxycortisol 11β-OH 17-Ketoreductase ESTOSTERON aromase Corticisteron CORTISOL Estradiol Estron 18-OH ALDOSTERON Sơ đồ Bệnh sinh TSTTBS thiếu 21-OH [4] Đột biến gen CYP21 TSTTBS: − Để trì đặc trưng cá thể quần thể, hệ gen người có biến đổi nhiều kháng nguyên bề mặt bạch cầu (HLA hay cịn gọi phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu - MHC) tỷ lệ trao đổi chéo (không cân sai lỗi) Thay đổi cặp gen xảy cao tạo số lượng lớn alen MHC alen khác nằm vùng Gen CYP21 Và TSTTBS chịu tác động chế xếp lại DNA liên quan mật thiết với MHC C4 − TSTTBS thể MH thường phối hợp với HLA-A3, BW47, DR7 − Thể NHDT không cổ điển thường phối hợp với HLA-B17, DR1 − Không bị bệnh thường phối hợp với HLA-A1, B8, DR3 Cơ chế đột biến gen CYP21 phần lớn đột biến xảy gen CYP21 kết chế tái tổ hợp CYP21 CYP21P, ví dụ: + Bắt chéo qua lại khơng cân trình giản phân gây hoàn toàn gen C4B CYP21 + Trao đổi chéo gây chuyển đoạn gen gây chuyển đột biến đoạn đột biến điểm từ gen CYP21P sang CYP21 + Đột biến xảy vùng điều khiển làm giảm khả phiên mã gen CYP21 Gen CYP21 có tên đầy đủ cytochrome P450 c21, gen CYP21 gồm có sao, có chức thứ hai khơng có chức 10 + CYO21 có chức viết tắt CYP21B hay CYP21 + CPY21 khơng có chức viết CPY21B hay CPY21P Hiện nay, đa số tác giả thống dùng CYP21 cho gen có chức CYP21P cho gen khơng có chức [1] Cấu trúc gen CPY21 A 6p21.3 210 300 400 HLA-B TNF Class B C4/CYP21 HLA-DR Class II Class III RP1 C4A CYP21P RP2 C4B CYP21 TNXA TNXB 30kb Gen CPY21P gen XA không hoạt động Gen CYP21 hoạt động phiên mã dịch mã tổng hợp enzym 21-OH, gen XB mã hóa tổng hợp protein chất ngoại bảo Gen CYP21P không hoạt động mang số đột biến vùng DNA điều khiển (không khởi động trình phiên mã) đột biến trầm trọng vùng mã di truyền khiến trình phiên mã dịch mã bị bất thường Còn gen CYP21 mã hóa tổng hợp enzym 21-OH, tham gia trình hydroxyn hóa carbon 21 chu trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận Khi q trình mã hóa có đột biến, biến CYP21 -> CYP21P, CYP21P khơng mã hóa tổng hợp enzym 21-OH nên gây thiếu hụt enzym 21-OH nên không tổng hợp cortisol Khi thể bị thiếu hụt cortisol theo chế điều hòa ngược 11 lên tuyến yên làm tăng sản xuất tiết ACTH gây: tăng sản thượng thận, kích thích tế bào MSH làm phân tán sắc tố da Tăng ứ đọng theo đường không tắc tăng sản xuất theo đường không bị tắc androgen Tùy theo mức độ thiếu hụt enzym 21-OH (0%, 1-3%, 20-50%) mà gây thể lâm sàng khác nhau: thể cổ điển khơng cổ điển thể cổ điển hay gặp chia thành: TSTTBS thể MM (thể muối) thể NHDT (thể nam hóa đơn thuần) [2] [10] Tần suất Những kết nghiên cứu tỷ lệ mắc TSTTBS thiếu enzym 21OH từ 6,5 triệu trẻ sơ sinh sàng lọc nhiều nước giới cho thấy tỷ lệ mắc với thể cố điển 1/13.000 – 1/15.000 trẻ đẻ sống Tần suất mắc bệnh giới 1/10.000 – 1/15.000 Tỷ lệ mắc bệnh cao hai quần thể người Eskimo Yupik (Alaska) Pháp tần suất mắc bệnh 1/282 1/2141 tỷ lệ mắc bệnh châu Âu 1/14.000 Nghiên cứu Concolono cộng (2010) tỷ lệ mắc bệnh 1/15.000 trẻ sinh thể muối nam hóa đơn thuần, thể khơng điển hình 1/1000 Năm 2011, nghiên cứu Wichel cộng thấy nước châu Á có tỷ lệ mắc bệnh 1/44.000 Tại Việt Nam, TSTTBS chiếm tỷ lệ 60,7% bệnh lý tuyến thượng thận chiếm 2% bệnh di truyền điều trị khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền Bệnh viện Nhi Trung ương [4] [12] Lâm sàng Chủ yếu chính: 6.1 Thể nam hóa đơn thuần: chiếm 90 – 95% Hay gặp trẻ gái Thể NHĐT steroid sinh dục tác động lên biệt hóa quan sinh dục theo hướng nam thời kỳ bào thai đặc tính sinh dục phụ nam tuổi dậy tiền dậy Trẻ gái: Nam hóa phận sinh dục bắt đầu phát triển từ tuần lễ – 12 thời kỳ bào thai, Ngay sau sinh có âm vật to dương vật (dễ nhầm lưỡng 12 giới), mơi lớn bé dính liền nhăn nheo bìu trẻ trai khơng sờ thấy tinh hồn (khơng có tinh hồn), lỗ niệu đạo nằm vị trí khác nhau, có niệu đạo âm đạo thông đổ vào xoang gốc âm vật (dễ nhầm tật lỗ đái thấp) Kiểu hình phận sinh dục ngồi tùy mức độ thiếu hụt enzym, Prader phân mức nam hóa nữ thành typ sau: + Typ I: Lỗ niệu đạo âm đạo bình thường, âm vật to + Typ II: Xoang niệu đạo sinh dục bình thường, đáy thấy niệu đạo âm đạo sát nhau, mơi lớn, bé bình thường + Typ III: Xoang niệu đạo sinh dục nhỏ, phía có hai lỗ niệu đạo âm đạo sát nhau, âm vật to, môi lớn liền giống bìu + Typ IV: Có lỗ góc âm vật, âm vật to dương vật, khơng có âm đạo, mơi lớn liền + Typ V: Có lỗ đầu âm vật trơng giống nam giới, môi lớn liền nhau, phận sinh dục nữ, buồng trứng, tử cung, vòi trứng Ngoài thay đổi phận sinh dục ngoài, toàn thân trẻ phát triển lớn nhanh, nam hóa dần thể phận sinh dục Đến 4- tuổi, trẻ chuyển giới nam + + + + + + + + hóa hồn tồn dậy sớm trẻ trai 10 tuổi Xét nghiệm: Điện giải đồ bình thường 17 Cetosteroid tăng người lớn 17-OHP đặc hiệu tiêu chuẩn vàng (+) tăng cao Tuổi xương nhanh tuổi thực Siêu âm có tử cung, buồng trứng Nhiễm sắc thể 45, XX Trẻ trai: Khi sinh hồn tồn bình thường tháng đầu lớn nhanh, từ – tuổi thể phát triển mạnh, cao to tuổi, dương vật to nhanh, sẫm màu, mọc lông sinh dục, ria râu + – tuổi cao to trẻ – 10 tuổi, dương vật to, có lơng mu, lơng nách, râu, lông thể, mụn trứng cá, giọng trầm, nét mặt già tuổi, bắp phát triển vạm vỡ 13 đàn ơng, riêng tính tình, trí khơn tương đương tuổi Tinh hoàn trạng thái ấu trĩ, không phát triển dương vật + Do tuổi xương đóng sớm nên trẻ lớn nhanh chiều cao không phát triển nên thấp lùn trưởng thành [9] 6.2 Thể muối Lâm sàng gặp trai hay gái Triệu chứng xuất từ – 15 ngày đầu sau sinh, nôn, ỉa chảy nước, giảm sút cân nặng Da xanh tái, nhăn nheo, có tím tái, suy tuần hồn ngoại vi, loạn nhịp tim, huyết áp hạ, ngừng thở Với trẻ gái thấy dấu hiệu đặc trưng phận sinh dục ngoài, sẫm màu Trẻ trai, phận sinh dục ngồi thường khơng có thay đổi dễ nhầm với hẹp môn vị, tắc ruột sơ sinh, tim bẩm sinh, dị ứng sữa bò, ỉa chảy nước cấp Dễ tử vong vài ngày Xét nghiệm: - Điện giải đồ natri giảm (5mmol/l) -Testosteron – Progesteron tăng cao [12] 6.3 Thể khơng cổ điển Ở thể hoạt tính enzym 21-hydroxylase giảm nhẹ khoảng 20 – 50% so với bình thường, nồng độ androgen máu tăng nhẹ nên khơng gây nam hóa trẻ gái dậy sớm trẻ trai lúc sinh Cho đến tuổi dậy thì, tuyến n tiết hormon kích thích androgen thượng thận làm cho nồng độ androgen cao lên gây ức chế chức buồng trứng, làm tuyến vú không phát triển, xuất rậm lông, mọc trứng cá, rối loạn kinh nguyệt, đến thiểu kinh hay vô kinh Thể không cổ điển chủ yếu phát trẻ gái nồng độ androgen cao bất thường Còn với trẻ trai khơng có ảnh hưởng đáng kể nồng độ testosteron tăng cao đáng kể [4] [5] Xét nghiệm Với trẻ muối xét nghiệm cận lâm sàng điển hình với thiếu hụt cortisol aldosteron bao gồm: Hạ natri máu, tăng kali máu, toan chuyển hóa, hạ 14 đường huyết, thường xuất vào tuần – 2, có chậm sớm ngày thứ sau sinh Nồng độ 17 – OHP thường tăng cao sau sinh – ngày đầu Cao vào buổi sáng giảm xuống vào đêm Nồng độ renin máu tăng cao, nồng độ aldosteron thấp Do việc lấy nước tiểu 24h phức tạp nên thường không làm 17 – cetosteroid pregnanetriol Ngày định lượng nồng độ 17 – OHP xem tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán TSTTBS [7] Điều trị 8.1 Điều trị bệnh TSTTBS thể thiếu enzym 21 – OH • Điều trị trước sinh Trong bệnh TSTTBS liệu pháp thay hormon glucocorticoid ngoại sinh với mục đích đưa cortisol thể bình thường, để khơng làm tăng ACTH, dẫn đến ngăn ngừa tăng sản xuất androgen Việc phát cortisol từ năm 1950, hiệu liệu pháp điều trị thay corticostreroid cải thiện sống sau sinh bệnh nhân TSTTBS thể thiếu 21 – OH Cho đến năm 1984 việc điều trị trước sinh dexamethasone ghi nhận Dexamethasone với lượng thấp (uống 20µg/kg/ngày) sau vào thể mẹ gắn kết với protein mang máu mẹ qua hàng rào rau thai vào thể thai nhi để ngăn chặn tăng androgen bào thai ức chế nam hóa quan sinh dục nữ Do vậy, điều trị từ thời kì bào thai phải bắt đầu sớm tốt sau có thai cho thai nhi nữ Sự hình thành biệt hóa quan sinh dục nữ thai nhi diễn sớm, từ tuần thai thứ 5- thai kỳ phát triển quan sinh dục gần hoàn tất vào thời điểm thai khoảng 10 tuần tuổi Để đạt hiệu người mẹ mang thai phải dùng thuốc dexamethasone trước tuần thai thứ thai kỳ Hiện nay, hiệu phương pháp điều trị tước sinh áp dụng số nước Một số nghiên cứu tìm hiểu ảnh hưởng lâu dài glucocoticoid bào thai ảnh hưởng thuốc thai nhi 15 nào? Khi so sánh chị em mắc bệnh gia đình, nam hóa phận sinh dục trẻ điều trị dexamethasone trước sinh có giảm theo typ phân loại Prader Hiệu dexamethasone điều trị tước sinh bệnh TSTTBS thể thiếu 21 – OH nhiều tác giả công bố số tranh cãi vấn đề tác dụng thuốc lên thai nhi, cần phải nghiên cứu theo dõi thời gian dài [8] • Điều trị sau sinh Mục đích: Điều trị bệnh bù đủ lượng hormon cortisol, aldosteron thiếu hụt, hạn chế tối đa lượng testosteron thượng thận thừa tăng sản xuất để ngăn ngừa tình trạng nam hóa Nguyên tắc điều trị: Sử dụng liệu pháp hormon thay suốt đời Thuốc sử dụng hydrocortison Trong thể muối suy thượng thận cấp cần tiêm hydrocortisol (solucortef), kết hợp với uống thuốc Florinef, khẩn trương bù nước điều chỉnh điện giải tăng natri máu, hạ kali máu chống nhiễm toan Đối với trẻ gái bị nam hóa sau điều trị ổn định tiến hành phẫu thuật chỉnh hình phận sinh dục Trong 50 năm qua, từ phát cortison điều chỉnh bệnh TSTTBS có nhiều tiến Mặc dù quản lý lâm sàng bệnh nhân TSTTBS thường phức tạp tác dụng phụ thuốc hội chứng cushing, không tuân thủ điều trị, cường androgen vô sinh Hiện nay, tiếp cận phác đồ điều trị cho bệnh nhân TSTTBS thể cổ điển có số giải pháp đưa ra: − Phối hợp thuốc Tại viện quốc gia Y tế Mỹ, nghiên hiệu phác đồ điều trị kết hợp hydrocortison với kháng androgen chất ức chế enzym aromatase Ức chế hoạt động nội tiết tố androgen có hiệu điều trị phụ nữ bị TSTTBS với hội chứng buồng trứng đa nang Một phương thức kết hợp thuốc điều trị TSTTBS gồm flutamide (ức chế thụ thể androgen), testolacton (ức chế enzym aromatase), liều thấp hydrocortiso 16 fludrocortison, cho thấy kết hứa hẹn: bình thường hóa tốc độ tăng trưởng tuổi xương sau năm điều trị White Speier (2003) đề xuất phương pháp điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ em bị TSTTBS với chất lượng tương tự GnRH để cải thiện chiều cao bệnh nhân Phương pháp sử dụng hormon tăng trưởng GnRH làm cải thiện chiều cao cuối, tuổi xương tương ứng với tuổi thực trọng lượng xương Với thể nặng không đáp ứng với điều trị áp dụng phương pháp cắt bỏ tuyến thượng thận tiếp tục liệu pháp hormon với liều thấp bệnh nhân không phẫu thuật − Điều trị gen Năm 2002, Merkel cộng ứng dụng phương pháp điều trị thử nghiệm bao gồm điều trị Corticotrophin hormon đối kháng liệu pháp gen Một nghiên cứu chuột gây thiếu hụt enzym 21 – OH, sau chuột bị bệnh điều trị phương pháp chuyển gen CYP21A2, kết chuột bị bệnh sống bình thường Mục tiêu khó khăn gen trị liệu đạt ức chế tốt androgen thượng thận, số lượng gen phải đủ lớn phép sinh tổng hợp cortisol mức gần sinh lý thể điều kiện bình thường căng thẳng Tuy nhiên liệu pháp gen giai đoạn thử nghiệm Hiện phương pháp nội khoa chủ yếu, tính chất bệnh mạn tính, bệnh nhân phải điều trị suốt đời ảnh hưởng tác dụng phụ thuốc chưa kiểm sốt tốt thuốc dễ mua, có hiệu chi phí khơng cao Mục đích điều trị thuốc đưa nồng độ hormon cortisol, aldosteron mức bình thường theo sinh lý, thực tế để điều chỉnh hormon theo nhịp sinh học, theo nhịp sinh lý thể người cịn gặp khó khăn − Điều trị phẫu thuật tạo hình cho bé gái Mục đích: phẫu thuật để làm âm vật trở kích thước bình thường, tách rời mơi âm vật bị dính vào Tái tạo hình âm đạo thường chờ đến lứa tuổi sinh hoạt tình dục 17 Phẫu thuật tạo hình cho bé gái vào lúc – tháng, mổ sớm giúp giảm gánh nặng tâm lý cho bệnh nhân gia đình, cải thiện chức sinh dục sinh sản cho bệnh nhân sau Đối với trường hợp thể nam hóa đơn thuận nhẹ khơng cần phẫu thuật chỉnh hình [4] Phòng bệnh Phòng bệnh TSTTBS cách sàng lọc người lành mang gen bệnh tiến hành gia đình, dịng họ trẻ bị bệnh, quần thể có tỷ lệ mắc bệnh cao Chủ yếu để làm tư vấn di truyền nhằm tránh kết hôn dịng họ hay giảm kết người mang gen bệnh với Nếu kết hôn phải quản lý thai nghén để tiến hành chẩn đoán điều trị trước sinh • Chẩn đốn trước sinh Chẩn đoán trước sinh định cho bà mẹ mang thai có tiền sử sinh TSTTBS Bằng phương pháp định lượng nồng độ hormon nước ối, xác định typ HLA tế bào gai rau tế bào nước ối, phân tích di truyền phân tử tế bào gai rau tế bào nước ối Trước chủ yếu dựa vào nồng độ 17 – Cs pregnanetriol nước ối Hiện nay, chủ yếu nồng độ 17 – OHP tăng cao nước ối Phân tích di truyền phân tử làm ADN chiết xuất từ tế bào gai rau hay tế bào nước ối (đối với gen CYP21, C4 HLA typ I, II) Kỹ thuật di truyền phân tử giúp phân tích gen CYP21 xác nhanh chóng Đồng thời phương pháp phân tích di truyền phân tử xác định giới tính thai nhi để định hướng điều trị sớm Thời gian tiến hành chọc hút nước ối thường tuổi thai 15 – 18 tuần, buồng ối có khoảng 150 – 250ml, lượng nước ối cần hút trung bình 10 – 15ml Kỹ thuật sinh thiết gai rau tiến hành sớm tháng đầu thai kì, khoảng ngày thứ 70 – 90 tính từ ngày đầu kinh cuối Các bất thường thai nhi phát sớm so với chọc ối 18 • Sàng lọc sơ sinh TSTTBS bệnh có nguy tử vong, ngồi triệu chứng mơ hồ giới tính, chuyển giới với trẻ gái, dậy sớm với trẻ trai khơng dễ chẩn đốn can thiệp sớm để trẻ phát triển bình thường Việc chẩn đốn bệnh dễ dàng định lượng nồng độ 17 – OHP máu, làm sàng lọc sơ sinh khuyến cáo cần tiến hành thực cho tất trẻ em sinh Mục đích sàng lọc sơ sinh với bệnh TSTTBS thiếu hụt 21 – hydroxylase để phát bệnh đề phòng xuất suy thượng thận cấp đe dọa đến tính mạng Bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, nồng độ 17 – OHP máu/lấy gót chân vào ngày thứ – sau sinh tăng cao rõ rệt có nghi ngờ TSTTBS Với trẻ đẻ non, bệnh lý hay bị stress thường có xu hướng tăng cao dương tính giả Ngưỡng cắt tùy theo cân nặng: từ 165ng/ml với trẻ < 1300g 40ng/ml với trẻ > 2200g Hoặc 400nmol/l trẻ đẻ non trước 35 tuần 150nmol/l với trẻ 35 – 36 tuần (tại Thụy Điển) Chẩn đoán xác định cần định lượng lần nồng độ 17 – OHP máu/huyết thanh, steroid nước tiểu hay phân tích gen CYP21 Khi cần làm xét nghiệm đặc hiệu định lượng androstenedion, aldosteron, costisol testosteron [6] KẾT LUẬN Tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH), bệnh di truyền đơn gen lặn nằm nhiễm sắc thể (NST) thường gây rối loạn trình tổng hợp hormon vỏ thượng thận khiếm khuyết phần hay toàn enzym tham gia vào trình tổng hợp corticoid Trong đó, TSTTBS thiếu hụt enzym 21-hydroxylase hay gặp Đột biến gen CYP21 nguyên nhân đẫn đến thiếu hụt enzym 21hydroxylase gây giảm hoàn toàn enzym 21-OH dẫn đến tắc nghẽn 19 đường tổng hợp hormon vỏ thượng thận, gây nam hóa trẻ gái, dậy sớm trẻ trai suy thượng thận gây tử vong cao Bệnh phải điều trị suốt đời liệu pháp thay hormon Hiện nay, có phương pháp điều trị điều trị gen cịn q trình nghiên cứu chưa đưa vào thực nghiệm Chẩn đoán điều trị kịp thời bệnh nhân TSTTBS cứu sống phát triển bình thường, khơng sử dụng thuốc liều đầy đủ ngyên nhân gây rối loạn nghiêm trọng đến phát triển thể chất trẻ 20 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Kiêm Hảo (2007), "Xác định số đột biến gen CYP21 gây tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21-hdroxyase phát người lành mang gen bệnh Luận án tiến sĩ y học Hà Nội" Ngô Thị Thu Hương (2015), "Phát người lành mang gen đột biến CYP21A2 chẩn đoán trước sinh bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thể thiếu 21 - hydroxylase_Luận án tiến sĩ y học" Đỗ Minh Loan (2010), "Nghiên cứu phát triển dậy số yếu tố ảnh hưởng trẻ vị thành niên bị tăng sản thượng thận bẩm sinh Bệnh viện Nhi Trung ương", Luận văn thạc sỹ Y học Nguyễn Thu Nhạn (1997), Tăng sản thượng thận bẩm sinh - Cẩm nang điều trị Nhi khoa, 255 - 257 Nguyễn Thu Nhạn (1997), U vỏ thượng thận nam tính hóa, cẩm nang điều trị Nhi khoa - Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em, 255-257 Nguyễn Thu Nhạn (2016), Bệnh lý tuyến thượng thận - Sách giáo khoa Nhi khoa, Nhà xuất Y học, 1320 - 1325 Tiếng Anh Rabadan - Diehl C Aguilera G (2000), "Vasopressinergic regulation of hypothalamic - pituitary - adrenal axis: Implication for stress andaptation", tr 23 29 Therell BL (2003), "Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia", tr 15 - 30 Chrousos GP Koch CA PacaK K (2002), "The molecular pathogenesis of hereditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary tumors", tr 5367 5384 21 10 Wedell A Norderstron A, Hagenfel L, et al (2001), "Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: 17- Hydroxyprogesteron levels and CYP21 genotypes in preterm infants" 11 Figueiredo B Ribeiro RC (2004), "Childhood adreno corticai tumors ", tr 1117 - 1126 12 White PC Speiser PW (2003), "Congenital adrenal hyper plasia", tr 776 788 ... triển chiều cao, chức sinh dục, sinh sản tâm lý bệnh nhân lớn lên [4] Tăng sản thượng thận bẩm sinh bệnh phải điều trị suốt đời liệu pháp thay hormon nên chẩn đoán điều trị kịp thời bệnh nhân... chất trẻ Vì vậy, việc chẩn đốn sớm, điều trị kịp thời đầy đủ đóng vai trị quan trọng Đứng trước vấn đề đó, tơi làm chun đề: “Cập nhật chẩn đốn điều trị tăng sản thượng thận bẩm sinh? ?? 3 NỘI DUNG... thượng thận bẩm sinh Bệnh viện Nhi Trung ương", Luận văn thạc sỹ Y học Nguyễn Thu Nhạn (1997), Tăng sản thượng thận bẩm sinh - Cẩm nang điều trị Nhi khoa, 255 - 257 Nguyễn Thu Nhạn (1997), U vỏ thượng