LRYUM_-
BO GIAO DUC VA DAG TAO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI VÕ THỊ KIM HUỆ
GOP PHAN NGHIEN CCU CHAN DOAN VA DIEU TRI BENH TANG SAN THUONG THAN BAM SINH THIEU ENZYM 21-HYDROXYLASE 6 TRE EM
Chuyén nganh: Nhi Khoa Md sd 3 01 43
TOM TAT LUAN AN TIEN SY Y HOC
Người hướng dẫn
GS TS NGUYEN THU NHAN
TS NGUYEN THI PHUONG HÀ NOI - 2000
Trang 2Cong trinh hoan thanh tai:
Bo mon Nhi Trường Đại học Y Hà Nội và Viện Nhi Bọ Y Tế
Phản biện 1: PGS CAO QUOC VIET
Phan bién 2: GS TS THAI HONG QUANG
Phan bién3: PGS TS TRINH VAN BAO
Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước họp tại Trường Đại học Y khoa Hà nội
Vàohổi l4 giờ 00 ngày 30 tháng 5 năm 2000
Cá thể tìm hiểu luận án tại:
Thư viện Quốc gia
Thư viện Y học Trung yong
Trang 3DANH MUC CHU VIET TAT
ACTH Adrenocorticotropic hormon
DNA Desoxyribonucleic acid
CRH Corticotropin releasing hormon
DCA Deoxycorticosteron acetat DHA Dehydroandrosteron DOC Deoxycorticosteron FC Fludrocortison FSH Follicule stimulating hormon GC Glucocorticoid HC Hydrocortison LH Luteinizing hormon MC Mineralocorticoid MM Mất muối NHĐT Nam hoá đơn thuần NST Nhiễm sắc thể
NTCHDT Nội tiết-Chuyển hoá-Di truyền
PCR Polymerase chain reaction
Trang 4ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS), còn gọi là hội chứng sinh đục thượng thận, là bệnh di truyền alen lặn, nhiễm sắc thể (NST) thường, gây ra do thiếu hụt enzym dẫn đến rối loạn tổng hợp hormon vỏ thượng thận (TT) [T.Đ.Thọ,1998; M.LNew, 1998] Thiếu enzym 21-hydroxylase (21-OH) hay gặp nhất, chiếm 90-95% các trường hợp
TSTTBS, gây hai thể lâm sàngzmất muối (MM) và nam hoá đơn thuần
(NHĐT) Bệnh điều trị được bằng thay thế hormon và dự phòng được
bằng phát hiện dị hợp tử, chẩn đoán và điều trị trước sinh
Ở Việt nam, đo chẩn đoán và điều trị bệnh mới được tiến hành ở một vài trung tâm nên bệnh nhân chưa được phát hiện nhiều Các đấu hiệu lâm sàng thể MM như nôn, tiêu chảy, mất nước, thường được chẩn đoán nhầm với rối loạn tiêu hoá hoặc hẹp môn vị Các dấu
hiệu lâm sàng thể NHĐT như giả ái nam ái nữ ở trẻ gái, dậy thì sớm
ở trẻ trai thường được chẩn đoán là tật lỗ đái thấp, hoặc dậy thì sớm đo nguyên nhân khác Hậu quả không chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh TSTTES là bệnh nhân sẽ tử vong do suy thượng thận, hoặc rối
loạn phát triển thể lực, chức năng sinh duc-sinh san va tam lý
Xuất phát từ thực tế trên, để tài được tiến hành với hai mục tiêu:
1 Phân tích các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh TSTTBS
thiếu enzym 21-OH ở trẻ em
Từ đó, tìm các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng có giá trị chẩn đoán sớm và các xét nghiệm có giá trị chẩn đoán xác định 2 Phân tích kết quả điều trị bệnh nhân TSTTBS thiếu enzym 21-
OH đang điều trị ngoại trú tại Viện Nhi từ năm 1984 đến 1997 Từ đó đề xuất các chỉ số theo dõi điều trị và một số biện pháp
nâng cao kết quả điều trị bệnh
Trang 5Chương 1: TONG QUAN
1.1 Lịch sử nghiên cứu tuyến thượng thận và các rối loạn tuyến thượng thận
Từ trước công nguyên, Hypocrat và Ovid đã mô tả các hiện
tượng nam tính hoá ở nữ giới Thế kỷ 19 sau công nguyên, bệnh được mô tả thành hội chứng, gọi là hội chứng sinh dục thượng thận (HCSDTT) Crecchio, Bulloch và Sequeira đã phát hiện thấy có tăng
sản tuyến TT kèm theo bộ phận sinh đục trong là nữ ở những bệnh
nhân ngoại hình nam bị tật lỗ đái thấp Sau sự kiện Addison mô tả
bệnh suy thượng thận mãn-bệnh Addison, bản chất sinh lý, sinh hoá, sự tổng hợp các hormon vỏ TT, cơ chế tác dụng và các rối loạn của tuyến TT được nghiên cứu sâu rộng và được làm sáng tỏ
12 _ Sự tổng hợp các corficoid và vai trò của các enzym
C&c hormon vé TT (corticosteroid, corticoid) c6 nhan cơ bản
là cyclopentanoperhydrophenanthren, được tổng hợp ở vỗ TT từ nguồn cholesterol với sự tham gia của các enzym xúc tác phản ứng hydroxyl hoá gọi là các enzym hydroxylase Vì thuộc họ cytochrơm P450 nên các enzym này còn có tên đầu chung là CYP [Wilkins,
1994; L.D Trinh, 1998}
Aldosteron 1a hormon chuyển hoá muối (mineralocorticoid), được tổng hợp ở vùng cầu, có tác đụng giữ natri và thải kali ở ống thận, duy trì cân bằng nước, điện giải và huyết dp trong cơ thể Nồng độ aldosteron giảm gây hạ natri và tăng kali trong máu
Cortisol là hormmon chuyển hoá đường (glucocorticoid), được tổng hợp ở vùng bó, tham gia chủ yếu vào chuyển hoá glucid, protid, lipid Nồng độ cortisol giảm gây hạ đường máu, hạ huyết ấp, và suy
thượng thận Nồng độ coriisol tăng gây hội chứng giả Cushing
Testosteron là hormon sinh dục nam-sản phẩm chuyển đổi
trong mầu ngoại vi của androgen thượng thận, được tổng hợp ở vùng
Trang 6lưới, có tác dụng biệt hoá bộ phận sinh dục theo hướng nam, phát
triển các đặc tính sinh dục phụ nam trong tuổi đậy thì Nồng độ
testosteron tăng gây đậy thì sớm ở trẻ trai, chuyển giới tính ở trẻ gái, tăng phát triển chiều cao và tuổi xương, đóng đầu xương sớm và
ngừng lớn sớm [Guyton, 1986; Orth, 1992; Honour, 1996]
1.3.Bệnh sinh và các thể lâm sàng TSTTBS thiếu enzym 21-OH Enzym 21-OH tham gia vào quá trình chuyển 17-
hydroxyprogesteron (17-OHP) thành 11-deoxycordsol, rồi thành
corfisol; và chuyển progesteron thành deoxycorticosteron, rồi thành
aldosteron Sự thiếu hụt enzym này gây tắc hai đường tổng hợp trên Nông độ cortisol giảm kích thích tuyến yên sản xuất ACTH, gây:
- tăng sản tuyến TT (tên bệnh được gọi theo cơ chế này)
- _ kích thích các tế bào chứa melanin tạo sắc tố đen và 1am phan tan
sắc tố này trên biểu bì da
- _ tăng ứ đọng các tiền chất trước chỗ tắc là progesteron, 17-OHP
và tăng sản xuất hormon đường tổng hợp không tắc là androgen [Warne, 1994; Wilkins, 1994 va Siegel, 1996]
Tuỳ vào mức độ thiếu enzym gây rối loan hormon nang hay nhe
mà lâm sàng biểu hiện theo các thể khác nhau
TSTTBS thiếu enzym 21-OH thể cổ điển
eTSTTBST thể nam hoá đơn thuần (NHĐT)
Trong thể này, enzym 21-OH thiếu không hoàn toàn, sản xuất
cortisol và aldosteron còn được bù trừ qua cơ chế điều hoà ngược âm
tính, nên chỉ tăng nồng độ các tiền chất trước chỗ tắc và tăng sản xuất androgen, gây nam tính hoá gồm phì đại âm vật ở trẻ gái, dương vật phát triển nhanh ở trễ trai, ở cả hai giới: từ 2-3 tuổi xuất hiện lớn
nhanh, cơ bắp phát triển, mọc lông mu, lông nách, trứng cá và giọng trầm Tuổi xương phát triển nhanh và đóng sớm, gây ngừng lớn sớm
Trang 7© TSTTBS thé mat mudi (MM)
Trong thể này, enzym 21-OH không có hoặc có ít nên nồng độ cortisol và aldosteron giảm, không quay về bình thường theo cơ chế bù trừ, gây cơn suy thượng thận ở trẻ sau dé 1-2 tuần gồm nôn, tiêu chảy, mất nước, bỏ bú, sụt cân và truy mạch Trẻ gái có biểu hiện giả Ai nam ái nữ, trẻ trai có thể có đương vat to
Thể không cổ điển (khởi phát muộn)
Thể này thường gặp ở nữ giới tuổi thành niên, do enzym 21- OH chỉ giảm nhẹ Nồng độ androgen tăng ở tuổi dậy thì gây ức chế chức năng buồng trứng dẫn đến rối loạn kinh nguyệt, kém phát triển tuyến vú, có thể vô sinh, mọc trứng cá và rậm lông tóc
1.4 Di truyền học trong TSTTBS thiếu enzym 21-OH Bệnh TSTTBS di truyền theo phương thức di truyền alen lặn NŠT thường, chỉ xảy ra ở người đồng hợp tử gen lặn Khả năng cha, mẹ dị hợp tử sinh con bị bệnh là 25%, sinh con dị hợp tử mang gen lặn là 50%, khó phát hiện và là nguồn truyền gen bệnh cho các thế hệ
tiếp theo [New, White và Marie, 1987; N T Phượng, 1996] Gen mã
hoá tổng hợp enzym 21-OH nằm trên cánh ngắn NŠST 6 trong vùng
phức hợp hoà hợp mô chủ yếu, gồm hai bản sao: gen hoạt động (CYP2I) và gen không hoạt động rất giống gen hoạt động gọi là giả
gen (CYP2IP) Khi có sự thay đổi, hoặc mất nucleobd trên gen hoạt động hoặc có sự chuyển hoán nucleotid giữa gen hoạt động và giả gen, thì đột biết gen hoạt động xảy ra, gây rối loạn tổng hợp enzym 21-OH và dẫn đến các thể lâm sàng [Honour, 1993; Oriola, 1997]
1.5 Những tiến bộ trong chấn đoán và điều trị
1.5.1 Những tiến bộ trong chân đoán
Trước những năm 70, chẩn đoán TSTTBS dựa chủ yếu vào sự giảm nồng độ các hormon sau chỗ tắc là aldosteron, cortisol và sản phẩm chuyển hoá trong nước tiểu là 17-hydroxycorticosteron (17-
Trang 8OHCS), tăng nồng độ các tiền chất trước chỗ tắc là progesteron, tăng nồng độ hormon đường tổng hợp không tắc là androgen và sản phẩm
chuyển hoá trong nước tiểu là 17cetosteroid (17CS) [Hamilton, 1972;
Prader, 1974] Tuy nhiên, giảm nồng độ aldosteron và cortisol còn xây ra trong TSTTBS do thiếu hụt các enzym khác, trong bệnh Addison và trong bệnh suy tuyến yên toàn bộ Nồng độ testosteron tăng trong cả các bệnh gây đậy thì sớm khác như u tuyến yên, u vô
thượng thận nam hoá hay u tỉnh hoàn Ngoài ra, thu thập nước tiểu 24
giờ để định lượng các chất chuyển hoá ở trẻ sơ sinh suy thượng thận còn gặp trở ngại và ít cho kết quả chính xác vì khó lấy hết được nước tiểu và phải tiêm hydrocortison ngay
Từ thập kỷ 70 đến nay, định lượng một tiền chất trực tiếp trước chỗ tắc là 17-OHP đã được thực hiện Tăng nồng độ 17-OHP trong máu được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh TSTTBS thiếu
enzym 21-OH [S Pang, 1994]
Từ những năm 80, nhờ phát triển sinh học phân tử, đặc biệt là kỹ thuật khuếch đại gen (polymerase chain reaction-PCR), người ta đã xác định được nguyên nhân trực tiếp gây TSTTBS thiếu enzym 21-
OH qua phát hiện đột biến gen CYP2I [Owerbach,Crawford, 1990]
Ngày nay, định lượng 17-OHP hoặc làm PCR phát hiện đột biến
gen CYP21 được áp dụng cho cả chẩn đoán trước sinh giúp xác định,
điều trị bệnh từ trong thai, và được áp dụng trong phát hiện dị hợp tử, giúp tư vấn di truyền nhằm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ người lành
mang gen bệnh [Saenger, Klonari, 1996; Selma, 1997]
1.5.2 Những Bến bộ trong diễu trị
Vao thé ky 19, Williams Osler dùng tinh chất TT điều trị các rối
loạn tuyến TT trong đó có TSTTBS [Zurbrugg, 1969] Từ những năm
50 thé ky 20, Wilkins bất đầu điều trị bệnh nhân TSTTBS bằng hormon vỏ TT là cortison Trước những năm 70, prednisolon và
deoxycorticosteron acetat (DCA) là hai loại thuốc chính trong cấp
cứu và điều trị đuy trì TSTTBS Tuy nhiên, do prednisolon là một GC
Trang 9mạnh, thời gian tác dụng kéo dai dé gây biến chứng và khó điều
chỉnh Hiểu; DCA là một MC yếu chỉ có ở dạng tiêm, gây tâm lý sợ
đau khi phải điều trị lâu đài, nên sau những năm 70, hydrocortison (cortisol) 14 mét GC tự nhiên và 9œ-fludrocorticosteron (florinef) 1a mot MC manh dang vién da duoc téng hop va duoc dùng thay cho prednisolon va DCA [Brook, 1992; W Miller, 1994]
1.5.3 Tình hình nghiên cứu bệnh TSTTBS ở Việt nam
Năm 1974, N T Nhạn mô tả một bệnh nhân TSTTBS thể NHĐT Năm 1990, N T Nhạn, C Q Việt, N N Nga, N T Hoàn, và năm 1994, N N Nga, N T Nhan đã tổng kết các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng chung cho các bệnh nhân TSTTBS điều trị nội trú Ttrước năm 1997, chẩn đoán TSTTBS còn dua vào hàng loạt các xét nghiệm, tuy có giá trị chẩn đoán nhưng chưa đặc hiệu như: progesteron, testosteron, cortisol, FSH, LH, dién giải đồ và glucose trong mau, 17-
CS và 17-OHCS trong nước tiểu, điêu trị bệnh con bằng prednisolon
và DCA Năm 1996, N T Phượng đã nghiên cứu phương điện di
truyền của bệnh qua phân tích tiền sử gia đình và phả hệ
Từ năm 1997, các nghiên cứu đã bước đâu di sâu tìm các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm chẩn đoán sớm cho từng thể bệnh MM và NHĐT, đồng thời bước đâu ứng dụng xét nghiệm 17-OHP vào chẩn đoán xác định và kỹ thuật PCR vào phát hiện đột biến gen CYP2I
[N.T.Nhạn, N.T.Phượng, V.T.K.Hué, 1997, 1998, 1999],
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu
® 43 bệnh nhân tuổi từ 3 tháng đến 13 tuổi 7 tháng, trong đó, 32
bệnh nhân được chẩn đoán TSTTBS từ 1984-1996 và 11 bệnh
nhân được chẩn đoán trong năm 1997 tại Viện Nhi
* Nhóm chứng gồm 90 trẻ khoẻ, tuổi từ 2 tháng đến 13 muổi 8
Trang 102.2 Phương pháp nghiên cứu
Sử dụng phương pháp tiến cứu và hồi cứu, gồm thu thập thông tin bằng phỏng vấn về tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng và cận lâm
sàng theo một mẫu bệnh án thống nhất
2.2.1 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng và cận lâm sàng
Thể MM
- Lâm sàng: đánh giá cơn suy thượng thận gồm nôn, mất nước, không tăng cân, truy mạch, và nam hoá bộ phận sinh dục ngoài (phân loại mức đệ ái nam ái nữ theo Prader) - Xét nghiém: Tăng nồng độ các tiền chat (Walker va Hughes, 1989) * 17-OHP >6 nmol/L (3,242,8) * progesteron>1,i nmol/L = (0,59-£0,42) Tang néng d6 honmon sinh duc nam (Walker va Hughes, 1989) * testosteron > 1 nmol/L (0,75+0,25) * 17-CS>14pHmol/24giờ (8,75+5,25) Rối loạn điện giải (V Ð Vinh, 1996) + natn < 133 mmol/L (138,5+5,5) * kali > 5,2 mmol/L (4,3+0,9) Thể NHĐT
- Lâm sảng: đánh giá biểu hiện cường androgen gồm chuyển giới
bộ phận sinh dục ngoài ở trẻ gái (phân loại mức độ ái nam ái nữ theo Prader), dậy thì sớm ở trẻ trai và xuất hiện các đặc tính sinh đục phụ ở cả hai giới (theo phân loại các giai đoạn đậy thì của Tanner)
- Xét nghiém: tang néng do céc tién chat trudc ché tắc và hormon sinh duc nam (nhu trong thé MM), dién giải đồ bình thường
Phuong phap danh gia phat trién chiéu cao
So sánh chiều cao của bệnh nhân với chuẩn bình thường của L N Trà Mức độ tăng chiều cao được thể hiện qua sự chênh lệch giữa
chiều cao của bệnh nhân và chuẩn bình thường:
Chiều cao chênh lệch = chiêu cao bệnh nhân - chuẩn bình thường
Trang 11Phương pháp đánh giá phát triển tuổi xương
Chụp X-quang xương cổ và bàn tay trái, so sánh các điểm cốt
hoá và độ chín của các điểm cốt hoá v6i Atlas Greulich va Pyle Mitc
độ tăng tuổi xương được thể hiện qua sự chênh lệch giữa tuổi xương và tuổi thực của bệnh nhân:
Tuổi xương chênh lệch = tuổi xương - tuổi thực
Phương pháp định lượng 17-OHP
Định lượng 17-OHP được tiến hành bằng kỹ thuật miễn dịch phóng xạ cạnh tranh (RIA), dựa trên phản ứng 2 kháng nguyên gắn cạnh tranh lên một kháng thể Hoá chất xét nghiệm và dung dịch
chuẩn do hing ICN Pharmaceuticals Hoa kỳ tài trợ Bệnh phẩm 1a 1
ml méu, lay vao 7-8 giờ sáng, tách huyết thanh, sau đó bảo quản lạnh
trong quá trình vận chuyển 30 phút Kỹ thuật được phối hợp tiến
hành tại Phòng Xét nghiệm Sinh hoá Bệnh viện Nội tiết
Các xét nghiệm hormon và sinh hoá khác được làm tại Phòng Xét nghiệm Sinh Hoá Viện Nhi
Phương pháp xác định giới tính bằng kỹ thuật di truyền tế bào
Xác định giới tính cho 25 bệnh nhân giả ái nam ái nữ qua các bước: ® ni cay lympho bao ngoai biên theo phương pháp Hunger Ford
© _ xử lý tế bào bằng shock nhược trương
e thu hoạch bằng đàn tế bào trên tiêu bản, nhuộm băng G và
nhuộm Giêmsa rồi chụp ảnh và lập karyotyp với 46, XX là nữ Xét nghiệm được làm tại Bộ môn sinh học và Di truyền, đại học Y khoa Hà nội và bệnh viện Bạch Mai
Phương pháp phát hiện đột biến gen CYP21 bằng kỹ thuật PCR Phân tích gen CYPZ2I trên 20 bệnh nhân chọn ngẫu nhiên và một người không mắc bệnh làm đối chứng Bệnh phẩm là tóc Phá vỡ tế bào bằng ủ tóc với chelex 10% ở nhiệt độ cao để giải phóng DNA ra khỏi nhân Kỹ thuật được áp dụng là Nested PCR gồm hai vòng PCR vòng một là dùng cặp mồi đặc hiệu P1 và P2 để phan lập đoạn DNA đặc trưng cho gen hoạt động CYP21 PCR vòng hai là dùng cặp
mồi P9 và P10 tổng hợp với DNA khuôn-sản phẩm của PCR vòng I, nhằm phát hiện đột biến mất 8 đôi bazơ trên exon thứ 3 (8bp EX3)
Trang 12của gen hoạt động Sản phẩm DNA sau vòng 2 được chạy trên gel acrylamid 20% Kích thước các băng DNA được xác định nhờ chỉ thị phân tử DNA (DNA marker) Băng DNA tương ứng với gen không mất 8bp EX23 có độ dài §9bp, trong khi xảy ra mất §bp EX3 thì chỉ dai 8lbbp Kỹ thuật được thực hiện tại Trung tâm Công nghệ Sinh học, Đại học Quốc gia Hà nội
Rút ra các dấu hiệu chẩn đoán sớm
Dựa vào các dấu hiệu lâm sàng xuất hiện > 80% và xét nghiệm
dương tính 100%, có thể thực hiện được ở tuyến trước
2.2.2 Phương pháp phân tích kết quả điều trị ngoại trú
Phác đồ điều trị TSTTBS [N T Nhạn, 1994; C Q Việt, 1998]
© - Điều trị noi tri thé MM
- _ điều trị suy thượng thận cấp gồm truyền glucose và NaCl 9%o, 100-150 ml/kg/24 giờ, tỷ lệ 1:1, và hormon liệu pháp gồm prednisolut 5-10 mg/kg/24 h tiém tinh mach (hoặc hydrocorfison hemisuccinat 50mg, nếu có) và DCA 2-5 mg/24 h tiêm bấp
- _ Điều trị duy trì bằng prednisolon 5 mg/mˆ (hoặc hydrocortison 10-25 mg/m’, nếu có) và DCA 2-3 mũi tiêm/tuần
ø - Điều trị ngoại trú suốt đời, sau khi bệnh nhân xuất viện gồm
- _ Thể MM: như điều trị duy trì
-_- Thể NHĐT: prednisolon (hoặc hydrocortison) như điều trị duy trì © ` Phẫu thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục ngoài cho trẻ gái giả ấi
nam ái nữ gồm chỉnh hình âm vật và tạo hình âm đạo Phân tích kết quả điều trị ngoại trú
e Chia nhém theo kết quả điều trị Kết quả điều trị tốt
phát triển chiều cao và tuổi xương tương ứng với tuổi thực
không có biểu hiện giả Cushing, cường androgen và biến chứng
Kết quả điều trị không tốt
phát triển chiều cao và tuổi xương không tương ứng với tuổi thực
có biểu hiện giả Cushing, cường androgen và biến chứng
Đánh giá sự tái phát các cơn suy thượng thận bằng tính số lần tái
Trang 13Chuong3 KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU
Trong số 43 bệnh nhân có 30 bệnh nhân thể MM (69,8%) và 13 bệnh nhân thể NHĐT (30,2%) Bảng 3.1 Giới tính Thể bệnh Giới tính Tổng P Nam Nữ số n % n % Thé MM l6 | 53,3 14 467 | 30 | >0,05 Thể MHĐT 2 15,4 T 84,6 13 | <0.001 Tổng số 18 | 41,9 25 58,1 43 | >0,05
Trong tổng số bệnh nhân TSTTBS, tỷ lệ nam và nữ khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Trong thể MM, tỷ lệ bệnh nhân nam nhiều hơn bệnh nhân nữ, sự khác biệt không có ý nghĩa thống
kê Trong thể NHĐT, tỷ lệ bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam,
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001)
Bảng 3.2 Tuổi xuất hiện lâm sàng và tuổi chẩn đoán thể MM Nhóm tuổi Tuổi xuất hiện Tuấi chẩn đoán n % n % < ltuần 6 20 2 6,6 >1-2tuần 12 40 4 13,4 >2-3 tuần 10 33,4 5 16,6 >3- 4 tuần 2 6,6 7 23,4 2 4 tudn 0 0 12 40 Tổng cộng 30 100 30 100 Tuổi trung bình | 10,8 ngày (1-30 ngày) | 38,5 ngày (3-240 ngày)
Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu lâm sàng đầu tiên từ 1- 2 tuần tmổi là cao nhất, sau đó là từ 2-3 tuần tuổi Trong khi đó, tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán sau 4 tuần tuổi là cao nhất, sau đó là từ 3- 4 tuần tuổi Thời gian trung bình từ khi xuất hiện các đấu hiệu lâm sàng đến khi chẩn đoán là 17,7 ngày
Trang 14Bảng 3.3 Tuổi xuất hiện lâm sàng và tuổi chẩn đoán thể NHĐT Nhám tuổi Tuổi xuất biện Tuổi chấn đoán n % n % <1 tuổi 2 15,4 0 0 >1- 2 tuổi 6 46,1 2 15,4 >2 - 3 tuổi 4 30,8 4 30,8 > 3 tuổi 1 717 7 53,8 Tổng cộng 13 100 13 100 Tuổi trung bình | 21,5 tháng (12-48 tháng) | 52,6 tháng (12-90 tháng)
Tỷ lệ bệnh nhân thể NHĐT được phát hiện các biểu hiện lam
sàng từ 1-2 tuổi là cao nhất, sau đó là từ 2-3 tuổi Trong khi đó, tỷ lệ
bệnh nhân được chẩn đoán thể NHĐT > 3 tuổi là cao nhất Thời gian
từ khi được phát hiện có các biểu hiện lâm sàng đến khi chẩn đoán là 31 tháng (tương đương với 2 năm 7 tháng)
3.1 Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 3.1.1 Các đặc điểm lâm sàng
Bảng 3.4 Các dấu hiệu lâm sàng thể MM
Các dấu hiệu lâm sàng Số bệnh nhân | Ty lé Phì đại âm vật ở trẻ gái 14/14* 100 Dương vật to hơn bình thường ở tr trai 8/16 50 Nôn 28/30 93 Mất nước 25/30 83,3 Khong tang can 24/30 80 Xam da 18/30 60 Li bi 13/30 43,3 Tiéu chay 8/30 26,7 Bỏ bú 7/30 23,3 Tray mach 7/30 23,3
* Trong số 14 bệnh nhân phì đại âm vật karyotyp 46, XX, 8 bệnh nhân chưa phẫu thuật có tp Prader như sau: 1 bệnh nhân typ I1, 5 bệnh nhân typ HH
và 2 bệnh nhân typ IV
Biểu hiện phì đại âm vật gặp Ở 100% trễ gái, trong khi đó đương vật to hơn bình thường chỉ gặp ở 50% trẻ trai Các đấu hiệu
11
Trang 15khác như nôn, mất nước và không tăng cân gặp ở tỷ lệ cao Các dấu
hiệu xạm đa, li bì, tiêu chảy, bd bú và truy mạch ít gặp hơn
Bang 3.5 Chiểu cao và tuổi xương b/nhân thể MM lúc chẩn đoán
Chiêu cao Tuổi xương Nhóm tuổi | Bệnh Trébinh | P | Lớn hơn | Bằng
(ngày) nhân thường tuổi thực | tuổi thực <30 51,8441,8 | 52,941,52 | >0,05 3/26 23/26 230-60 | 55,740,6 | 56,941,86 | >0,05 | bệnh nhân | b/nhân 260-90 60,143,0 | 59,74+2,44 | >0,05 | (11,5%) | (88,5%) >90 72,5 Chiều cao của bệnh nhân không khác biệt so với trẻ bình thường theo các nhóm tuổi
Trong số 26/30 bệnh nhân thể MM được chụp tuổi xương, 11,5%
bệnh nhân có tuổi xương lớn hơn tuổi thực Còn lại 88,5% bệnh nhân
có tuổi xương bằng tuổi thực
Bảng 3.6 Các dấu hiệu lâm sàng thể NHĐT
Các dấu hiệu lâm sàng Số bệnh nhân (n=13) |_ Tỷ lệ
Phì đại âm vật hoặc dương vật 13* 100
Chiéu cao tang nhanh 11 §4,6 Cơ bắp phát triển 10 76,9 Xam đa 8 61,5 Mọc trứng cá - 5 38,5 Moc lông mụ 4 30,8 Giọng trầm 4 30,8 Mọc lông nách, ra mép 2 15,4 * Cá II bệnh nhân phì đại âm vật karyotyp 46, XÃ trong số 13 bệnh nhân
NHPT Trong số 1] bệnh nhân, 7 bệnh nhân chưa phẫu thuật có typ Prader như sau: 3 bệnh nhân typ II, 3 bệnh nhân typ HH và 1 bệnh nhân typ IV
Các dấu hiệu gặp trên một nửa số bệnh nhân là nam hoá bộ phận sinh dục ngoài gồm phì đại âm vật ở trẻ gái, hoặc đương vật ở trẻ trai,
12
Trang 16chiều cao tăng nhanh, cơ bắp phát triển va xam da Các đấu hiệu còn lại ít gặp hơn Bảng 3.7 Chiêu cao và tuổi xương ở thể NHĐT lúc chẩn đoán
Nhám tuổi Chiều cao Tuổi xương (n=11)
(tháng) | B/nhan | Bìnhthường |Lónhơn| Bằng
<24 (n=3) 79,342,9 77,542,2 1 2 >24 (n=10) | 112,9+8,7 96,947,7 § 0
P (nhóm 224) <0,01
Chiêu cao trung bình của bệnh nhân < 24 tháng tuổi không khác biệt so với trẻ bình thường Bệnh nhân ở nhóm > 24 tháng tuổi có chiêu cao phát triển hơn hẳn so với trẻ bình thường (p<0,01)
Đa số bệnh nhân > 24 tháng tuổi có tuổi xương cao lớn hơn tuổi
thực Chỉ có 1/3 bệnh nhân ở nhóm <24 tháng tuổi có tuổi xương lớn hơn tuổi thực 3.1.2 Kết quả xét nghiệm Xét nghiệm 17-OHP Bảng 3.8 Nông độ 17-OHP ở bệnh nhân TSTTBS Nhóm nghiên cứu n Néng d6 17-OHP p (mmoliL) X+SD Nhóm chứng 90 1,57 + 0,76 Thể MM chưa điều trị 6 724,99 + 348,16 <0,001 Thể NHĐT chưa điều trị 5 388,4 + 198,2 <0,001 Thể MM đang điều trị 24* 257,12 + 104,39 <0,001 Thể NHĐT đang điều trị 8 354,82 + 124,58 <0,001
* Trong số này, 5 bệnh nhân có nông độ 17-OHP <6 nmol/L
Nồng độ 17-OHP ở bệnh nhân cả hai thể MMI và NHĐT truốc và đang điều trị đều tăng cao 16 rệt so với nhóm chứng (p<0,001)
Trang 17Các xét nghiệm sinh hoá khác
Bảng 3.9 Hormon trong máu & nước tiểu thể MM lúc chấn đoán Xét nghiệm on Nồng dé (X#SD) P Bình thường | Bệnh nhân Trong máu Progesteron (nmol/L) | 23 0,5910,42 116,8+48,9 | <0,001 Testosteron (nmol/L) 23 0754025 12,23+5,6 | <0,001 Cortisol (nmol/L) 15 400+200 267,3490,1 | >0,05 FSH (UL) 16 3,512/7 3,13+1,04 | >0,05 LH (UWL) 16 2,4¢1,3 2431121 | >005 Trong nước tiểu 17-CS (umol/24 gid) | 25 | 8,7545,25 | 52,4424,95 | <0,001 17-OHCS (nmol/24 giờ) | 22 9,15+6,35 12,6545,22 | >0,05
Néng d6 progesteron, testosteron va 17-CS tăng cao rõ rệt
(p<0,001) N6ng dé cortisol nim trong giới bạn thấp của bình thường Nồng độ FSH, LH và 17-OHCS không thay đổi rõ (p>0,05) Bảng 3.10 Điện giải đồ & đường trong máu thể MM lúc chẩn đoán Xết nghiệm n Nồng độ (X+SD) p Bình thường Bệnh nhân Natri (mmol/L) 27 138,5 + 5,5 116,9 + 10,34 | <0,001 Kali (mmol/L) 27 4,3 +0,9 6,87 + 0,69 <0,001 Glucose (mmol/L) | 16 4,65 + 1,85 3,06 + 0,69 >0,05
Nồng độ natri giảm và nồng độ kali tăng rõ rệt (p<0,001) Nồng độ glucose giảm, nhưng không có ý nghĩa thống kê (p>0,05)
14
Trang 18Bang 3.11 Hormon trong máu & nước tiểu thể NH lúc chẩn đoán Xét nghiệm n Néng dé (X4SD) P Bình thường | Bệnh nhân Trong máu <0,001 Progesteron (nmol/L) 8 0,59+0,42 53,1+23,45 Testosteron (nmol/L) | 9 0,75+0,25 11,5745,5 | <0,001 Cortisol (nmol/L) 9 4004200 | 395,74162,6 | >0,05 FSH (UI/L) 8 3,542,7 3,6341,62 | >0,05 LH (UNL) 7 2,44+1,3 3,22+1,16 | >0,05 Trong nước tiểu 17-CS (wol/24giờ) | § | 8,7545,25 | 46,1421,36 | <0,001
17-OHCS (umol/24 gid) | 7 9/1526,35 | 10,6712,89 | >0,05
Nồng độ progesteron, testosteron và 17-CS tăng có ý nghĩa
thống kê Nông độ cortisol, FSH, LH và 17-OHCS nằm trong giới hạn bình thường (p>0,05) Bảng 5.12 Điện giải đồ & đường trong máu thể NH lúc chẩn đoán Xét nghiệm n Nồng độ (X+SD) p Bình thường Bệnh nhân Natri (mmol/L) 9 138,5 + 5,5 139,55 +3,91 | >0,05 Kali (mmol/L) 9 4,3 0,9 4,27 +0,29 | > 0,05 Glucose (mmol/L) 5 4,65 + 1,85 5,56 + 0,73 >0,05
Nồng độ natri, kali và glucose đều nằm trong giới hạn bình thường
Trang 19Cét 1: marker pBR322/Haelll Cét 4,5,6: hai bang DNA cé độ dài 89 bp và &lbp Cét 9, 10: mét bang DNA có độ dài 89 bp Cột 2,3,7,8: một băng
DNA có độ dài 81 bp (tương tìng với đội biến mất 8bp EX3)
Trong 20 mẫu, 9 mẫu được phát hiện có một băng DNA dài 81 bp gồm 8 bệnh nhân MM và I bệnh nhân NHĐT, 6 mẫu có hai băng
DNA dai 89 bp va 81 bp gồm 5 bệnh nhân NHĐT và 1 bệnh nhân
MM, 5 bệnh nhân còn lại có một bang DNA dai 89 bp đều là bệnh
nhân MM
3.2 _ Kết quả điều trị (KQĐT) ngoại trú
Trong số 43 bệnh nhân có 38 bệnh nhân điều trị ngoại trú, thời gian từ 3 tháng đến 13 năm 7 tháng và 5 bệnh nhân điều trị nội trú Bảng 3.13 Kết quả điều trị và tình hình sử dụng prednisolon
Nhóm Tuân thủ điều trí (n=28) Không | Tổng
KQDT Đủ liểu | Quá liều | Không dủ | tưán thủ |_ số MM | NH | MM | NH | MM | NH | MM | NH KQĐT tốt | 10 0 0 0 10 TX chạm | 2 2 0 0 4 HC giải 2 4 0 9 6 Cushing Cường 2 0 6 10 | 18 androgen Tổng số 14 1 2 6 6 10 | 38
10/38 bệnh nhân có KQĐT tốt (26,3%) đều tuân thủ điều trị và dùng đủ liễu prednisolon Trong số 4 bệnh nhân tuổi xương chậm có 2/4 bệnh nhân dùng đủ liểu và 2/4 bệnh nhân dùng quá Hiểu prednisolon Đa số bệnh nhân có biểu hiện giả Cushing dùng quá liều prednisolon (4/6) Cả ba nhóm trên đều là bệnh nhân thể MM Trong
số 18 bệnh nhân còn biểu hiện cường androgen có 6 bệnh nhân tuân
thủ điều trị nhưng dùng không đủ liều prednisolon và đều là thể MM, 10 bệnh nhân không tuân thủ điều trị đều là thể NHĐT
Trang 20BAD
3.2.1 Cée biéu hién H/C gid Cushing và cường androgen
Bang 3.14, Cac biéu hiện lâm sàng hội chứng giả Cushinng Biểu hiện lâm sàng Sốb/nhân | % (n=6) Béo mặt và thân 6 100
Cân năng BN/cân năng tầm vóc x 100 > 120% 6 100
Chậm phát triển tuổi xương 5 83,3 Chậm lớn 5 83,3 Ram lông tốc 2 28 Mọc trứng cá 1 14 Cao huyét 4p 0 0 Ran da 0 0
Các biểu hiện hội chứng Cushing gặp trên 80% là béo phì, chậm phát triển tuổi xương và chậm lớn
Bang 3.15 Các biểu hiện lâm sàng hội chứng cường androgcn Biểu hiện lâm sàng Nhóm tuổi (tháng) <36(n=6) |>36 (l2)
Phì đại âm vật hoặc đương vật 6 100 12 100
Tuổi xương cao hơn tuổi thực 6 100 | 12 100 Lớn nhanh 5 83,3 12 100 Cơ bắp phát triển 2 ]333] 7 | 583 Mọc trứng cá 2 33,3 6 50 Phát triển lông mu 0 0 9 75 Giọng trầm 0 0 9 T5 Lông nách 0 0 3 25
Dấu hiệu cường androgen gặp trên 80% là phì đại âm vật hoặc
đương vật, tuổi xương cao hơn tuổi thực và đấu hiệu lớn nhanh Các
đấu hiệu khác là cơ bắp phát triển, mọc trứng cá và lông mu gặp Ở nhóm < 36 tháng tuổi ít hơn ở nhóm > 36 tháng tuổi Các dấu hiệu
giọng trầm và mọc lông nách không gặp ở nhóm < 36 tháng tuổi,
Trang 213.2.2 Thay đổi nông độ các hormon
Bảng 3.16 Thay đổi nêng độ hormon ở hai thể lâm sàn Thé MM Thé Z NH Xá KQ TX Cu- [ Cường [n=12| Nhóm nghiệm tốt cham | shin, androgen chứng (10 | œ=4) | (=6) | (n=Ó) T7-OHP | 125,1 [71,0 [480 |60834 | 381,611.37 (amoVL) | +55,2 | £35,0 |+29,0 | + 171,86 | + 138,2 | + 0,76 P <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 <0,007 | (n=90) Proges- | 70,5 38,0 27,9 254,9 9477 | 0,53 teron £37,0 7416.4 |+12,9 | + 85,7 + 30,66 | +0,24 (nmol/L) P <0,001 | <0,00] | <0,00] | <0,001 <0,001 | (n=36) _ Cortisol | 254,47 | 294,28 | 270,46 | 237,05 4502 | 473,2 (mmol/L) | £90,6 | + 130,7 | +1298 }4114,5 | +1227 | +1343 P >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0.05 | (n=37) Testos- | 0,64 0,56 0,51 4,43 7,81 0,36 teron +0,25 | £0,14 | +0,23 | +2,16 +2,85 | £0,17 (nmol/L) P >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,001 | (n=37) LH 1,53 2,92 2,43 2,58 4,41 3,16 (UYL) +0,73 | +1,06 |+1,29 | 41,21 +3,32 | +1,51 P >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 | (n=34) FSH 786 13,96 13,86 14,48 381 12,92 (UYL) #1,42 | £1,36 |+1,38 | +2,18 +£2.44 | + 0,89 P >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 (n=34)
Nồng độ 17-OHP va progesteron tang rõ rệt ở các nhóm Nồng độ testosteron chỉ tăng rõ ở nhóm cồn biểu biện cường
androgen trong thé MM và ở nhóm NHĐT Nồng độ cortisol, FSH và
LH thay đổi không có ý nghĩa thống kê 3.2.3 Tái phát suy thượng thận
Bảng 3.17 — Số lầu tái phát trên một trẻ theo nhóm tuổi
Nhằm tuổi | Số lần tải phát trong số bệnh Số lần tải phát
Trang 22Số lần tái phát cao nhất là ở nhóm 0-12 tháng tuổi (2,3 lần/trẻ) và thấp nhất là ở nhóm > 36 tháng tuổi (0,48 lần/trẻ) Bảng 3.18 Các nguyên nhân gây tái phát suy thượng thận Nguyên nhân n % Nhiễm khuẩn đường hô hấp cấp 27 29,3 Các nhiễm khuẩn khác 24 26,15 Không dùng thuốc 22 23,9 Khong 16 nguyén nhan i9 20,65 Tổng số 92 100
Nguyên nhân tái phát suy thượng thận hay gặp nhất là nhiễm
khuẩn đường hô hấp (29,3%) Nguyên nhân tái phát do không dùng
thuốc là 23,9%
3.2.4 Phẫu thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục ngoài
Bảng 3.19 Tuổi và các giai đoạn phẫu thuật Nhóm tuổi (tháng) Chỉnh hình âm vật | Tạo hình âm dao <12 2 0 >12 - 24 4 0 > 24 - 36 6 1 >36 5 8 Chưa mổ § 16 Tổng số 25 25 Tuổi mổ trung bình (tháng) 32,42 + 23,53 54,44 + 26,70
Số bệnh nhân được mổ chỉnh hình âm vật nhiều nhất vào lứa
tuổi > 24 - 36 tháng, ít nhất là <12 tháng Số bệnh nhân mổ tạo hình
âm đạo nhiều nhất vào lứa tuổi > 36 tháng Không bệnh nhân nào được tạo hình âm đạo < 24 tháng tuổi
Trang 23Chuong 4 BAN LUAN 7.1 _ Tỷ lệ lâm sàng, giới tinh va tiền sử
Trước đây, tỷ lệ bệnh nhân MM được chẩn đoán ít hơn thể NHĐT [Giukovski, 1971; R Erancois, 1982] Hai thập niên gần đây, tỷ lệ bệnh nhân MM được chẩn đoán tăng lên [Fife va E Rappaport, 1981] do khả năng phát hiện và cứu sống bệnh nhân thể MM được
nâng cao, nhờ sự phát triển các kỹ thuật chẩn đoán đặc hiệu
Phân bố giới tính chung giữa nam và nữ không khác biệt trong nghiên cúu của chúng tôi và của các tác giả khác là phù hợp với quy luật đi truyền alen lặn NŠST thường của bệnh Riêng trong thể NHĐT,
tỷ lệ nữ được chẩn đoán nhiều hơn nam (bảng 3.1), do dấu hiệu giả ái
nam ái nữ thường bị cơi là đị dạng nên được đi khám nhiều hơn Mặt khác, hiện tượng dậy thì sớm ở trẻ trai thường làm các bậc cha mẹ
tưởng con khoẻ mạnh, không đưa đi khám Hậu quả chẩn đoán và
điều trị muộn là lùn và rối loạn chức năng sinh dục-sinh sản
Tuổi xuất hiện các biểu hiện lâm sang thé MM và NHĐT trong
nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.2 và 3.3) phù hợp với các tác giả W Miller (1994), G Wame (1998), nói lên tuổi xuất hiện các đấu hiệu lâm sàng khá đặc trưng cho bệnh TSTTBS, nhất là thể MM Tuy
nhiên, tuổi chẩn đoán thể MM cồn muộn hơn nhiều so với các tài
liệu nước ngoài [C Brook, 1990; R Rasat, 1995] Phổ cập kiến thức về các dấu hiệu chẩn đoán sớm ở tuyến trước và nâng cao kỹ thuật
chẩn đoán đặc hiệu ở tuyến trung ương là cần thiết để rút ngắn thời
gian điều trị và cải thiện nh trạng nặng cho bệnh nhân
4.2 Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh TSTTBS
4.2.1 Các đặc điểm lâm sang
Các dấu hiệu lâm sàng gặp với tỷ lệ trên §0% trong thể MM là phi dai am vat ở trẻ gái (có thể có đương vật to ở trẻ trai), nôn và mất nước, trong thể NHĐT là phì đại âm vật hoặc dương vật và chiều cao
Trang 24khuyến cáo sử đụng trong chẩn đoán ban đầu [R Francois, 1982; G Wame, 1998] Các dấu hiệu nặng là li bì và truy mạch- hậu quả của nôn và mất nước kéo dài, gặp ở bệnh nhân của chúng tôi với tỷ lệ cao hơn so với các tài liệu nước ngoài [J Lâm, J Bach, G Warne, 1995] phản ánh tình trạng đến bệnh viện muộn và một lần nữa nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tăng cường phát hiện bệnh sớm ở tuyến trước, qua đó bệnh nhân được đến khám và điều trị sớm ở tuyến trên, giảm được tình trạng nặng và biến chứng
4.2.2 Các xét nghiệm sinh hố
Nơng độ 17-OHP và progesteron tăng trong cả hai thể bệnh
(bảng 3.8, 3.9, 3.11) phản ánh tình trạng tắc đường tổng hợp aldosteron và cortisol Tuy nhiên, khi đã định lượng được 17-OHP, hơn một thập kỷ nay, người ta ít để cập đến sử dụng progesteron trong chẩn đoán TSTTBS Theo Wilkins, các tiền chất trước chỗ tắc
càng cao càng ít tăng bài tiết, vì vậy, progesteron Ít tăng bài tiết hơn
17-OHP Ngoài ra, progesteron còn được bài tiết ở buồng trứng và chịu sự điều hoà của gonadotropin nhiều hơn là ACTH nên định lượng progesteron không có giá trị chẩn đoán đặc hiệu bằng 17-OHP
Trong hai xét nghiệm thăm dò tăng sản xuất đường tổng hợp
hormon sinh dục nam là testosteron và chất chuyển hoá trong nước tiểu là 17-CS, testosteron phản ánh trực tiếp tình trạng sản xuất androgen hơn Ngoài ra, xết nghiệm 17-CS còn đồi hỏi thu thập nước
tiểu 24 giờ, khó thực hiện, vì vậy có thể cho kết quả không chính xác
{[S Wilkins, 1994]
Nồng độ cortisol ở bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi thay đổi không rõ rệt, mặc dù đáng ra phải thấp Kết quả này phù hợp với một số tài liệu kinh điển của A Prader (1974), N Onh (1992), J Williams (1994) và S Wilkins (1994) Các tác giả giải thích do có hoạt tính enzym 21-OH ngoài TT và 1% hoạt tính còn lại của enzym này trong TT xúc tác tổng hợp một lượng cortisol đủ duy trì sự sống
Suy TT chỉ xảy ra khi mất cả chức năng của aldosteron Một số tác
Trang 25sử dụng chỉ số này trong nghiệp pháp động vì bài tiết cortisol thay
đổi lớn theo nhịp ngày đêm, thậm chí, thay đổi ngay trong một thời
điểm [W Honour, 1993; Z Huma,1996; H.V Sơn, 1997]
Rối loạn điện giải gồm hạ natri và tăng kali biểu hiện rõ trong
thể MM, nhưng không xảy ra trong thể NHĐT (bảng 3.10 và 3.12) Điều này phù hợp với cơ chế bệnh sinh của bệnh Điện giải đồ là một
xét nghiệm phổ cập ở hầu hết các tuyến y tế cơ sở, vì vậy, có thể sử
dụng như một xét nghiệm sàng lọc những trường hợp nghỉ ngờ
TSTTBS thể MM ở tuyến trước Đây cũng là xét nghiệm được nhiều
tác giả dé xuất làm ngay sau khi phát hiện các triệu chứng MM đầu tiên [P Mullis, C Hindmarsh, C Brook, 1990; W Miller, 1994]
Thay thế một loạt các xét nghiệm ít đặc hiệu bằng một vài xét nghiệm đặc hiệu hơn đang là xu hướng hiện nay trên thế giới nhằm
nâng cao hiệu quả, giảm giá thành và rút ngắn thời gian chấn đoán Sử dụng hai xét nghiệm 17-OHP và testosteron cho chẩn đoán xác
- định TSTTES thiếu enzym 21-OH tại tuyến trung ương, thay cho các xét nghiệm hàng loạt trước đây, là phù hợp với xu hướng của thế giới và với hoàn cánh Việt nam hiện nay
4.2.3 Kết quả phân tích đột biển gen CYP21
Tỷ lệ 45% (9/20) bệnh nhân được phát hiện mất 8bp EX3 trên
cả hai alen (đột biến đồng hợp tử) trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với các tài liệu cho rằng đây là đột biến mà hầu hết các nghiên cứu đều phát hiện được và chiếm tỷ lệ cao [D Owerbach và Y Crawford, 1990; J Oriola va I Plensa, 1997; R Mathur, 1999] Phát hiện đột biến gen CY P21 là phương phấp xác định trực tiếp nhất nguyên nhân gây rối loạn tổng hợp enzym 21-OH Kỹ thuật PCR phát hiện đột biến gen CYP2I được áp dụng trong nghiên cứu này
cũng là kỹ thuật đang được sử dụng phổ biến hiện nay ở nhiều nước
[G Warne, 1996] Ưu điểm nổi bật của PCR là chỉ cần số lượng ít
bệnh phẩm từ các nguồn như nước bọt, vài giọt máu hoặc vài chân
tóc, không đồi hỏi bảo quản đặc biệt và không gây đau đớn cho bệnh nhân
Trang 26Do tỷ lệ người lành mang gen bệnh đang ngày càng tăng nên tư vấn di truyền đang là nhu cầu cấp bách nhằm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ người lành mang gen bệnh
Kết quả sử dụng PCR trong nghiên cứu của chúng tôi về bệnh
di truyền phân tử - TSTTBS,và trong nghiên cứu các lĩnh vực vi sinh,
miễn địch, ung thư của các tác giả khác ở trong nước cho thấy khả năng ứng dụng kỹ thuật này trong phát hiện người lành mang gen
bệnh và chẩn đoán trước sinh là hiện thực ở Việt nam [V Q Huy, P
M Hing, 1998; P B Khoa, V T An, 1999}
4.3 Kết quả điều trị ngoại trú
4.3.1 Sử dụng prednisolon và kết quả điều trị
Tý lệ bệnh nhân có KQĐT tốt (10/26 bệnh nhân) ở thể MM
cao hơn thể NHĐT Trong thể NHĐT, 100% bệnh nhân còn biểu
hiện cường androgen Nguyên nhân của sự khác biệt này là do 100%
bệnh nhân thể MM có tuân thủ điều trị, còn ở thể NHĐT, con số này
chỉ là 2/12, thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Y.Lim, J Batch và
G Wame (1995) Điều này cho thấy để nâng cao chất lượng điều trị ngoại trú cẩn tăng tỷ lệ tuân thủ điều trị, nhất là đối với thể NHĐT, thông qua giải thích, động viên và giúp đỡ các gia đình cùng bệnh nhân vượt khó khăn trong quá trình điều trị ngoại trú Ở nhiều nước, công tác này được tiến hành thông qua các Nhóm Hỗ trợ (Support
Group) [G Wame, 1998]
Tuy nhiên, trong 26 bệnh nhân MM có tuân thủ diéu tri, 16 bệnh nhân vẫn còn các biểu hiện khác như chậm tuổi xương, hội chứng giả Cushing và cường androgen Phân tích sử đụng liễu
prednisolon thấy 12/16 bệnh nhân dùng không đúng liều Dùng không đủ liêu prednisolon sẽ gây hội chứng cường androgen do
không ức chế được sự tăng sản xuất androgen, ngược lại, ding qué
liêu prednisolon sẽ gây hội chứng giả Cushing [B Cutler, L Laue, 1990; R Rasat, 1995; P Speiser, L Heier, M.I New, 1995] Predmsolon là một GC có tác dụng chuyển hoá mạnh và thời gian
Trang 27bán huỷ kéo dài nên khó điều chỉnh liêu Ở nhiều nước, người ta đã sử dụng hydrocortison-một GC tự nhiên, an toàn và sinh lý thay cho prednisolon hơn hai thập kỷ nay [M Young va I Hughes, 1989; C
Brook, 1990, 1992; W Miller, 1994]
4.3.2 Các chỉ số theo dối điều trị
Mục đích theo dõi điều trị là điều chỉnh liêu lượng thuốc kịp thời,
thông qua phát hiện các biểu hiện điều trị thừa GC (hội chứng giá Cushing) và điều trị thiếu GC (hội chứng cường androgen)
Các biểu hiện sớm thường gặp trong hội chứng giả Cushing là béo
phì, chậm lớn và chậm phát triển tuổi xương (bảng 3.14), phù hợp với
tài liệu của C Brook (1992), Forest (1989) và N T Nhạn (1972) Trong hội chứng cường androgen, các biểu hiện sớm thường gặp là
phì đại âm vật hoặc đương vật, tuổi xương phát triển hơn tuổi thực và
lớn nhanh (bảng 3.15), phù hợp với hai cơ chế tác dụng hàng đầu của andropen là tác dụng nam hoá (action virilisanie) gây nam hoá bộ phận sinh dục ngồi và đồng hố (action anabolique) làm tăng phát triển tuổi xương và chiều cao [A Prader, 1959]
Trong các xét nghiệm sinh hoá, 17-OHP và testosteron được khuyên dùng để theo dõi điều trị vì sự thay đổi của hai hormon này phản ánh trực tiếp và chính xác quá trình điều trị (bang 3.16) [C Duck, 1980; J Solyom, 1981; A Hughes và F Read, 1982]
Tình hình tái phát suy thượng thận và các biến chứng
Tỷ lệ tái phát suy thượng thận và biến chứng cồn cao so với các tài liệu của Y Lim, J, Batch và G Wame (1995) Tỷ lệ biến chứng ở bệnh nhân chúng tôi tương tự như nghiên cứu của T Ð Long (1995) Hai nhóm bệnh nhân này đều được điều trị bằng prednisolon Phải chăng thời gian bán huỷ kéo dài và tác dụng GC mạnh của
prednisolon là một trong các yếu tố gây tý lệ biến chứng cao? Đây là lĩnh vực có thể cải thiện được nếu bệnh nhân được chuyển sang điều
Trang 28Nguyên nhân bỏ điều trị từng đợt gây suy thượng thận cũng
là một vấn để đáng quan tâm Bệnh nhân bỏ dùng thuốc có thể do không hiểu tầm quan trọng của việc dùng thuốc liên tục suốt đời,
quên, không có thuốc hoặc sợ tiêm Nghiên cứu thêm về các yếu tố trên là cần thiết để giúp cho công tác tư vấn trong khám chữa bệnh và
cung ứng thuốc Yếu tố sợ tiêm có thể khắc phục được bằng chuyển
điều trị từ DCA dạng tiêm sang florinef dạng uống Đây là loại thuốc viên có tác dụng chuyển hoá muối mạnh, đã được nhiều nước sử dụng thay cho DCA từ 3 thập kỷ nay [P Zurbrug, 1969; M New, C White, I Maria, 1987; B Cutler va Louisa Laue, 1990]
Tình hình phẫu thuật chỉnh hình bộ phận sinh dục ngoài Tuổi mổ chỉnh hình ở bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi
tương tự như ở New Zealand 20 năm trước đây [R Rasat, 1995] Trong tài liệu của T H Quang, thời gian phẫu thuật được đề cập đến
là một năm sau khi bắt đầu điều trị bằng GC Xu hướng mổ muộn trước đây là đựa trên quan niệm điều trị nội có thể làm cho âm vật
nhỏ đi [P Zurbrug, 1969 và Giukovski, 1971] Tuy nhiên, R Rasat
(1995) nhận xét thấy đa số bệnh nhân mổ muộn âm vật vẫn to, trong
khi đó, một bệnh nhân mổ dưới một tuổi khi trưởng thành đã có con
Vì vậy, ngày nay, xu hướng mổ sớm đang được thịnh hành, ngay từ
6-8 tuần tuổi [G Wame, 1998] hoặc ngay sau khi có chẩn đoán xác định, bệnh nhân hết suy thượng thận và được cha mẹ bệnh nhân đồng
ý, vì các tác giả nghiên cứu thấy mổ sớm đem lại hiệu quả thẩm mỹ,
chức năng sinh duc và sinh sản cao hơn [M Bailez, 1992 va J Hutson, 1999]
Trang 29KET LUAN
Nghiên cứu được tiến hành trên 43 bệnh nhân mắc bệnh TSTTBS thiếu enzym 21-OH Ty lệ chung giữa nam và nữ là như nhau Tỷ lệ bệnh nhân thể MM nhiều gấp hai lần thể NHĐT
1 Lâm sàng và cận lâm sàng bệnh TSTTBS thiếu enzym 21-OI
Trong thể MM, các dấu hiệu phì đại âm vật, nôn, mất nước,
không lên cân, xạm da và phì đại dương vật gặp ở đa số bệnh nhân (>50%), còn các dấu hiệu li bì, tiêu chảy, bỏ bú và truy mạch gặp ít hơn (23,3%-43,3%) Trong thể NHĐT, các dấu hiệu
phì đại âm vật hoặc dương vật, chiều cao tăng nhanh, cơ bắp phát triển và xạm da gặp ở đa số bệnh nhân (>50%), còn các dấu hiệu
mọc trứng cá, lông mu, lông nách, ria mép và giọng trầm ít gặp hơn (2-5 bệnh nhân)
Các dấu hiệu lâm sầng và cận lâm sàng chẩn đoán sớm thể
MM 18 phi dai am vat 6 tré gái (có thể có phì đại dương vật ở trẻ
trai), nôn và mất nước, kèm theo có rối loạn điện giải gồm hạ natri và tăng kali Các đấu hiệu lâm sàng chẩn đoán sớm thể NHĐT là phì đại âm vật hoặc dương vật và chiều cao tăng nhanh Xét nghiệm sinh hoá đặc hiệu có giá trị chẩn đoán xác định là
tăng nồng độ I7OHP, nồng độ này ở thể MM là 724,99+348,16
nmol/L; thể NHĐT là 388,4+198,2 nmol/L, và tăng nồng độ testosteron Trong trường hợp có điều kiện, sử dụng kỹ thuật đi
truyền phân tử là PCR để chẩn đoán trực tiếp nguyên nhân gây
bệnh bằng xác định đột biến gen CYP21 Tỷ lệ đột biến mất 8bp EX3 trên gen CYP2I bước đầu được phát hiện là 45% trong
nhóm bệnh nhân nghiên cứu Kết quả điều trị ngoại trú
Trong thể MM, kết quả điều trị tốt là 26,3%, tỷ lệ còn các biểu hiện khác như tuổi xương chậm, hội chứng giả Cushing và
cường androgen là 73,7% Trong thể NHĐT, 100% bệnh nhân cồn biểu hiện cường androgen Tỷ lệ tái phát suy thượng thận là 65,8%, trong đó, số lần tái phát nhiều nhất là ở nhóm 0-12 tháng
Trang 30Các chỉ số lâm sàng theo dõi diéu trị là các biểu hiện sớm, thường gặp trên lâm sàng của hội chứng giả Cushing gồm béo phì , chậm lớn và chậm phát triển tuổi xương, còn của hội chứng cường androgen là phì đại âm vật hoặc đương vật, tăng phát triển
tuổi xương và tăng phát triển chiều cao Các xét nghiệm có giá trị
theo dõi điều trị ngoại trú là L7-OHP và testosteron
Tuổi phẫu thuật chỉnh hình âm vật trung bình hiện nay là 2 năm § fháng+1 năm 10 tháng và tuổi tạo hình âm đạo là 4 năm 6
tháng+2 năm 3 tháng
MỘT SỐ ĐỀ XUẤT
Nâng cao khả năng nhận biết các dấu hiệu chẩn đoán sớm nhằm giảm thời gian chẩn đoán chậm và giảm tỷ lệ bệnh nhân nặng
Tăng cường giáo dục sức khoẻ cho gia đình và bệnh nhân
TSTTBS về bệnh tật, điều trị và cách phòng chống một số bệnh thường gặp nhằm tăng tỷ lệ tuân thủ điều trị và giảm tý lệ tái
phát suy thượng thận
Áp dụng xét nghiệm 17OHP vào chẩn đoán xác định và vào theo đõi điều trị thay cho một số xét nghiệm gián tiếp hoặc ít giá trị hơn nhu progesteron, cortisol, 17CS va 170HCS Ap dung ky thuật PCR vào chẩn đoán xác định, phát hiện đị hợp tử và chẩn
đoán trước sinh, làm cơ sở cho tư vấn di truyền và điều trị trước sinh
Nhap mua hydrocortison va florinef dé điểu trị thay cho
prednisolon và DCA nhằm nâng cao kết quả điều trị Sử dụng biểu đồ tăng trưởng cho mọi bệnh nhân và trong mọi lần khám
để theo dõi chỉ số phát triển chiều cao của bệnh nhân TSTTBS
Chỉ định mổ sớm để tăng hiệu quả thẩm mỹ, cải thiện chức năng
sinh dục-sinh sản và giảm gánh nặng tâm lý cho bệnh nhân và
gia đình
Trang 31CAC CONG TRINH LIEN QUAN DEN DE TAI DA CONG BO
Tăng sinh thượng thận bám sinh thiêu enzym 21-hydroxylasc
thể nam hoá đơn thuán ở trẻ em Việt nam
Kỳ yếu công trinh NCKH Vien BVSKTE, Y hoc Thuc hani 1997; 136-}4é Phát hiện sớm bệnh tàng sinh tuyển thượng thận bám sinh thiếu
enzym 2] -hydroxylase thé mat mudi @ trẻ em Việt nam
Tuyển lập công trình Khoa học Nghiên cứu sinh Đai học Y khoa Hò nội, Nhà xudi ban ¥ hoc, 1997, tap 3A: 27-35
Chấn đoán và theo đõi điều trị bệnh tăng sản thượng thân bám
Sinh thiến enzym 21-hydroxylase ở trẽ em Việt nam Y học Thục hành, 1998, số 12 (358:: 42-44
Phát hiện đột biến mất đoạn ở bênh nhân mắc bệnh Lăng san
thượng thận bẩm sinh bằng k£ thuật PCR ¥ hoc Thực hành, 1090, số 4 (364): 47-48
Xét nghiệm 17-hydroxyprogesteron trong chân đoán bệnh
tăng sẵn thượng thận bám sinh thiếu enzym 21-hydroxylas
Nhi Khoa tập Š số 4, 1999: 211-214
‘Early Detection of a Salt-Wasting Form of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency in Vietnamese Children Annual Scientific Meeting Australasian Pedbatric Endocrine Group 10-12 March 2006, South Australia, page 4
Primary Molecular Study on Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxviase Deficiency in Vietnam Annual’ Scientific Meeting, Austraiasian Pediatric Enaocrine Group, J6-32 Marck 2006,