Tăng huyết áp thuốc ức chế men chuyển angiotensin

Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, khi tuổi thọ con người tăng lên cùng với tình trạng béo phì tăng lên thì tần suất mắc bệnh lý về tim mạch cũng tăng theo, việc điều trị bệnh lý về tim mạch nhìn chung có 2 biện pháp đó là chế độ không dùng thuốc và chế độ sử dụng thuốc, việc chọn lựa sử dụng thuốc là rất quan trọng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố.Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensinconverting (thuốc ƯCMC) lần đầu tiên được sử dụng vào năm 1977 không chỉ là hòn đá tảng điều trị suy tim mà còn nhanh chóng đóng vai trò quan trọng trong điều trị tăng huyết áp và bảo vệ tim mạch. Hơn 30 năm kể từ khi captopril thuốc ức chế men chuyển đầu tiên được đưa vào điều trị trên lâm sàng, ngày nay thuốc ức chế men chuyển vẫn được xem là lựa chọ đầu bảng để điều trị các bệnh lý về tim mạch, trong tiến trình phát triển của nhân loại và ngành y học, sự phát triển của thuốc thuộc nhóm ỨCMC ngày càng được mở rộng. Nếu trước đây điều trị suy tim thường được khởi trị bằng thuốc lợi tiểu, khi bệnh nhân đã có triệu chứng rối loạn chức năng tâm thu thì hiện nay khuynh hướng là sử dụng thuốc ức chế men chuyển dạng Angiotensin II sớm, khi chưa có triệu chứng suy tim ( VD sau nhồi máu cơ tim ) hoặc khi mới có rối loạn chức năng tâm trương ( Dầy thất trái ở người có cao huyết áp, người lớn tuổi ).ƯCMC là thuốc được ứng dụng phổ biến trong chuyên khoa tim mạch với các điều trị nổi bật là hạ huyết áp, đồng thời còn được áp dụng điều trị trong suy tim, trong bệnh lý mạch vành, ngoài ra thuốc còn được áp dụng điều trị ở những bệnh nhân sau đột quy, đái tháo đường. Việc áp dụng thuốc ƯCMC trong điều trị các bệnh lý liên quan đến tác động ở tim và mạch máu đạt được hiệu quả rõ rệt giúp cải thiện triệu chứng, tiên lượng bệnh và dự phòng các biến chứng của bệnh.Vai trò của thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong điều trị bệnh lý tim mạch cụ thể là gì, và những yếu tố nào để giúp các thuốc thuộc nhóm này được ưu liên lựa chọn và chỉ định rộng như vậy.

CÁC TỪ VIẾT TẮT ACE angiotensin-converting enzyme AT BN FDA Enzym chuyển Angiotensin Thụ thể angiotensin Bệnh nhân Food and Drug Administration HA JNC Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ Huyết áp Joint National Committee NMCT ỨCMC ƯCTT Ủy ban quốc gia hỗn hợp Nhồi máu tim Ức chế men chuyển Ức chế thụ thể ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với phát triển đời sống xã hội, tuổi thọ người tăng lên với tình trạng béo phì tăng lên tần suất mắc bệnh lý tim mạch tăng theo, việc điều trị bệnh lý tim mạch nhìn chung có biện pháp chế độ khơng dùng thuốc chế độ sử dụng thuốc, việc chọn lựa sử dụng thuốc quan trọng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin-converting (thuốc ƯCMC) lần sử dụng vào năm 1977 khơng hịn đá tảng điều trị suy tim mà cịn nhanh chóng đóng vai trị quan trọng điều trị tăng huyết áp bảo vệ tim mạch Hơn 30 năm kể từ captopril - thuốc ức chế men chuyển đưa vào điều trị lâm sàng, ngày thuốc ức chế men chuyển xem lựa chọ đầu bảng để điều trị bệnh lý tim mạch, tiến trình phát triển nhân loại ngành y học, phát triển thuốc thuộc nhóm ỨCMC ngày mở rộng Nếu trước điều trị suy tim thường khởi trị thuốc lợi tiểu, bệnh nhân có triệu chứng rối loạn chức tâm thu khuynh hướng sử dụng thuốc ức chế men chuyển dạng Angiotensin II sớm, chưa có triệu chứng suy tim ( VD sau nhồi máu tim ) có rối loạn chức tâm trương ( Dầy thất trái người có cao huyết áp, người lớn tuổi ) ƯCMC thuốc ứng dụng phổ biến chuyên khoa tim mạch với điều trị bật hạ huyết áp, đồng thời áp dụng điều trị suy tim, bệnh lý mạch vành, ngồi thuốc cịn áp dụng điều trị bệnh nhân sau đột quy, đái tháo đường Việc áp dụng thuốc ƯCMC điều trị bệnh lý liên quan đến tác động tim mạch máu đạt hiệu rõ rệt giúp cải thiện triệu chứng, tiên lượng bệnh dự phòng biến chứng bệnh Vai trò thuốc ức chế men chuyển angiotensin điều trị bệnh lý tim mạch cụ thể gì, yếu tố để giúp thuốc thuộc nhóm ưu liên lựa chọn định rộng Do em thực chuyên đề nhằm mục tiêu đánh giá vai trò thuốc ức chế men chuyển angiotensin bệnh lý tim mạch qua tác dụng thuốc từ chế bệnh sinh Khái quát hệ Renin angiotensin Hệ renin-angiotensin-aldosterone đóng vai trị điều hồ sinh lý chức tim mạch Hệ có tác dụng cân muối, thể tích lịng mạch góp phần cho phát triển trì dạng khác tăng huyết áp Ngồi hệ renin - angiotensin - aldosterone có tuần hồn, cịn có hệ renin-angiotensin aldosterone mô tim, não, trơn thành mạch nhiều tuyến nội tiết Hình 1: Sự giao thoa điều hoà huyết áp qua trung gian cảm áp lực hệ renin-angiotensin-aldosterone Renin sản xuất tích trữ tế bào cận quản cầu thận nằm thành tiểu động mạch đến, phóng thích vào tuần hồn tác dụng chuyển Angiotensinogen thành Angiotensin I Angiotensinogen tổng hợp gan kiểm soát estrogenes, glucocorticoids, hormone tuyến giáp Angiotensin II Angiotensin I nhanh chóng chuyển thành Angiotensin II tác dụng men chuyển angiotensin Angiotensin II peptide có nhiều hoạt tính Angiotensin II liên kết với thụ thể AT1, AT2, AT3 AT4 gây đáp ứng Thụ thể đầu AT1 đóng vai trị quan trọng tác động huyết áp đích tác dụng angiotensin II Khi angiotensin II liên kết với thụ thể, xảy đáp ứng: + Co mạch hệ thống mạch vành với tác dụng trực tiếp trơn tiểu động mạch + Ức chế phóng thích renin + Kích thích sinh tổng hợp tiết aldosterone + Tác động dinh dưỡng tế bào trơn, tế bào tim tế bào khác thể + Gia tăng phóng thích hormon niệu kích thích trung tâm khát qua tác động lê hệ thần kinh trung ương + Giao thoa với hệ thần kinh giao cảm thụ thể cảm áp điều hồ huyết áp thể Bảng 1: Vị trí tác dụng thụ thể AT Tuy nhiên phát cho thấy hệ renin - angiotensin khơng tác động qua việc hình thành Angiotensin II, mà cịn có hình thành Angiotensin III, IV Điều thể sơ đồ hệ thống này: Sơ đồ 1: Hệ renin-angiotensin Do ngồi ƯCMC cịn có nhóm thuốc khác tác động lên hệ Sơ đồ 2: Các nhóm thuốc tác động lên hệ Renin- Angiotensin Thuốc ức chê men chuyển Thuốc ức chế men chuyển angiotensin hay gọi thuốc ức chế ACE, viết tắt ACEI, tức ACE inhibitors, ACE tên gọi cụm từ “angiotensin-converting enzyme”, nghĩa enzym chuyển đổi angiotensin ACEI nghiên cứu lần vào năm 1960 từ nọc độc rắn Bothrops jararaca có chứa yếu tố tăng cường tác dụng với bradykinin (ức chế kininase II) ACE kininase II giống nhau, chúng xúc tác trình tổng hợp Angiotensin II phân hủy bradykinin Sau thuốc ƯCMC tổng hợp thử nghiệm người Năm 1977 khám phá chất ức chế men chuyển đường uống captopril đến năm 1981 thuốc captopril đời, nghiên cứu phát triển thuốc thuộc nhóm ngày sâu rộng với đời thuốc khác nhóm FDA chấp thuận Sơ đồ 3: thời gian FDA chấp nhận hoạt chất ACEI 2.1 Cơ chế tác dụng Sơ đồ 2: Cơ chế tác dụng thuốc ƯCMC Theo sơ đồ chế tác dụng ƯCMC ta thấy thuốc có chế tác động làm bất hoạt men chuyển Angiotensin (angiotensin-converting enzyme) Khi men chuyển bị bất hoạt Angiotensin II khơng tạo nồng độ Bradykinin máu tăng lên Đây tác dụng quan trọng ƯCMC để áp dụng thực hành lâm sàng 2.2 Tác dụng thuốc Tác dụng thuốc: Thuốc ƯCMC làm giảm hoạt động hệ thần kinh giao cảm gây giãn mạch làm giảm huyết áp Ngoài hiệu giãn mạch, tác dụng hạ áp ƯCMC cịn thơng qua hoạt tính sau: - Giảm tiết aldosterone, tăng tiết natri - Tăng hoạt 11b-hydroxysteroid dehydrogenase, tiết natri - Giảm tăng hoạt tính giao cảm giãn mạch, ƯCMC dù làm giãn mạch tần số tim không tăng - Giảm tiết endothelin (chất co mạch từ nội mạc) - Cải thiện chức nội mạc, chống tái cấu trúc chết tế bào theo chương trình Các hoạt tính nêu giúp ƯCMC có hiệu giảm độ cứng động mạch, đặc biệt động mạch chủ tăng tính giãn động mạch Nhờ giúp giảm phì đại tim phì đại thành mạch Ngồi hiệu mạch máu, ƯCMC cịn giảm sợi hố tim, giảm phì đại thất trái, tăng lưu lượng máu động mạch vành có tác dụng bảo vệ thận bệnh nhân đái tháo đường bệnh nhân có protein niệu bệnh thận Chỉ định điều trị tăng huyết áp nhóm thuốc ƯCMC theo khuyến cáo JNC7 [10] cho thấy, thuốc sử dụng đơn trị liệu phối hợp với thuốc khác như: Lợi tiểu, chẹn kênh canxi, chẹn alpha giao cảm Tác dụng phụ thuốc: - Tăng kali máu qua đặc tính giảm tiết aldosterone thuốc Nguy cao bệnh nhân có bệnh thận phối hợp ƯCMC với lợi tiểu giữ kali - Giúp giảm đường huyết qua đặc tính tăng nhạy cảm với insulin thuốc - Tương tác với erythropoietin, ƯCMC ngăn cản phần hoạt tính erythropoietin gây thiếu máu - Suy giảm chức thận: xảy bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên hẹp động mạch thận bệnh nhân có thận độc Trên bệnh nhân suy thận creatinin máu tăng 35% sử dụng ƯCMC điều trị tăng huyết áp cần ngừng ƯCMC - Ho: Đặc điểm ho khan thường vào buổi đêm kèm cảm giác ngứa cổ họng Đây tác dụng không mong muốn thường gặp thuốc ƯCMC có tần suất thay đổi từ - 12,3% Khi gặp trường hợp này, giảm liều ƯCMC thay nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin (AT1) ngừng hẳn ƯCMC hết ho sau vài tuần lễ - Dị ứng kiểu phù mạch số phản vệ xảy cần ngừng thuốc xử trí cấp cứu - Rối loạn vị giác thường gây hậu không cần ngừng ƯCMC - Giảm bạch cầu xảy bệnh nhân suy thận sử dụng ƯCMC, đặc biệt thường gặp bệnh nhân có giảm miễn dịch dùng kèm thuốc giảm miễn dịch - Khơng dùng ƯCMC phụ nữ có thai nguy tử vong, dị tật thai nhi Tương tác thuốc : - Do thuốc ức chế men chuyển làm gia tăng nồng độ kali máu nên bệnh nhân sử dụng loại thuốc cung cấp kali, loại muối thay (có thể có chứa kali), loại thuốc có tác dụng tăng kali máu dẫn đến tăng kali máu mức - Thuốc ức chế men chuyển cịn làm gia tăng nồng độ lithium (Eskalith) máu dẫn đến tăng tác dụng phụ lithium - Có báo cáo cho thấy aspirin loại thuốc kháng viêm không steroid ( NSAIDS) khác ibuprofen (Advil, Medipren, Motrin, Nuprin v.v ), indomethacin (Indocin, Indocin-SR) naproxen (Anaprox, Naprelan, Naprosyn, Aleve) làm giảm tác dụng thuốc ức chế men chuyển Chỉ định thuốc: Thuốc ƯCMC xem thuốc lựa chọn điều trị tăng huyết áp, thuốc có tác dụng điều trị tốt cho loại tăng huyết áp: Trên người có tuổi, hạ huyết áp khơng ảnh hưởng đến tuần hồn não khơng ảnh hưởng đến phản xạ áp lực Trên người có đái tháo đường: khơng ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid, lipid Mặt khác, insulin làm K+ vào tế bào, gây hạ K+ máu; thuốc ức chế ECA làm giảm aldosteron nên giữ lại K+ Trên người có bệnh thận, angiotensin II giảm, làm lưu lượng máu qua thận tăng nên làm giảm tiết 3.1 Vai trò cải thiện chức nội mạc Cải thiện chức nội mạc mục tiêu vơ quan trọng điều trị rối loạn chức nội mạc nguyên gây xơ vữa động mạch dẫn đến biến cố tim mạch bệnh nhân có yếu tố nguy Do đó, thuốc hạ áp, khả làm giảm huyết áp, lý tưởng ra, thuốc nên có thêm tác dụng chuyên biệt bảo vệ chức nội mạc mạch máu Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy hệ renin-angiotensin, đặc biệt angiotensin II đóng vai trị ức chế sản xuất hoạt động NO, chủ yếu nhờ kích thích tổng hợp ROS [6] Tuy nhiên, vai trị angiotensin II khơng phải lý giải cho hiệu ƯCMC rối loạn chức nội mạc, mà cho thấy có hiệu vượt trội so với ƯCTT Thuốc ức chế hệ renin-angiotensin thuốc kỳ vọng có tác dụng lớn rối loạn chức nội mạc Cả thuốc ƯCMC thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ƯCTT) ngăn cản hoạt động angiotensin II, ƯCMC ngăn cản hình thành angiotensin II, cịn ƯCTT ngăn chặn angiotensin II gắn vào thụ thể AT1 thành mạch mơ khác ví dụ tim Bằng cách tác động lên men chuyển dạng angiotensin, chất ƯCMC khơng làm tăng tính khả dụng sinh học NO nhờ vào việc ngăn cản chuyển dạng angiotensin I thành angiotensin II, mà tăng khả dụng ngăn chặn giáng hóa bradykinin Thuốc ƯCTT khơng có tác dụng ức chế men chuyển dạng angiotensin khơng làm tăng nồng độ bradykinin thơng qua đường Vai trò ƯCMC việc làm tăng nồng độ bradykinin mô cách ngăn chặn giáng hóa bradykinin chế quan trọng bảo vệ mạch máu, đặc biệt bối cảnh có yếu tố nguy tim mạch bệnh động mạch vành Khi có mặt yếu tố nguy này, xuất mức cách trường diễn enzyme chuyển dạng angtiotensin mô cân tỷ lệ angiotensin II/bradykinin, làm gia tăng nồng độ angiotensin II làm giảm nồng độ bradykinin mô, hệ rối loạn chức nội mạc Ở khía cạnh này, cần ghi nhớ thuốc ƯCMC, khơng phải ƯCTT, có tác dụng giảm tử vong tim mạch tử vong nguyên nhân so sánh với giả dược nhiều dạng bệnh nhân tăng huyết áp Hơn nữa, số lượng lớn nghiên cứu chứng minh rõ lợi ích thuốc ức chế men chuyển giảm tử vong tim mạch tiến hành với perindopril.Vai trò đường bradykinin phản ứng nội mạc với ức chế men chuyển dạng angiotensin nghiên cứu đầy đủ Ví dụ nghiên cứu nhóm PERTINENT nghiên cứu phụ nghiên cứu lớn EUROPA, nhiên cứu nhằm đánh giá tác dụng chất ức chế men chuyển việc phòng ngừa biến cố tim mạch bệnh nhân bệnh mạch vành, thử nghiệm mù đơi, có đối chứng với giả dược 12.231 bệnh nhân có bệnh động mạch vành (NMCT, có chứng hẹp mạch vành sau chụp DSA, tái thông mạch máu, có nghiệm pháp gắng sức dương tính) Người ta chiết xuất tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn (HUVECs) ủ huyết lấy từ bệnh nhân tham gia nghiên cứu EUROPA thời điểm bắt đầu thời điểm năm sau điều trị giả dược perindopril 10 mg Kết cho thấy perindopril làm tăng hoạt động protein eNOS tới 27% (p < 0,05) Hơn nữa, thay đổi tương quan chặt chẽ với mức độ tăng bradykinin huyết tương (p < 0,05) - ngang với nồng độ sinh lý bình thường người tình nguyện khỏe mạnh Nghiên cứu PERTINENT cho thấy perindopril cải thiện rối loạn chức nội mạc cách tăng nồng độ bradykinin giảm nồng độ angiotensin II, nhờ phục hồi cân angiotensin II bradykinin [9] Các enzyme chuyển dạng angiotensin có hai chế tác động riêng rẽ, chuyển dạng angiotensin I thành angiotensin II, hai bất hoạt bradykinin Các chất ƯCMC có thiên hướng tác động tới bradykinin với angiotensin I Do đó, ƯCMC có vai trị chủ yếu ức chế thoái giáng bradykinin ức chế tổng hợp angiotensin II Trong nhóm thuốc ƯCMC, perindopril có tính chọn lọc cao thụ thể gắn với bradykinin so với enalapril, perindopril, quinapril, ramipril trandolapril [6] Sơ đồ 3: Cơ chế tác dụng ức chế men chuyển cân nội mơ 3.2 Vai trị giảm độ cứng thành động mạch Độ cứng thành động mạch động mạch lớn số dự báo tình trạng tổn thương quan đích mà chưa có biểu lâm sàng Perindopril cho thấy tác dụng giảm độ cứng thành động mạch độc lập với số đo huyết áp Điều gợi ý rằng, perindopril đảo ngược tình trạng tái cấu trúc thành động mạch Trong nghiên cứu DAPHNET (Diabetes Artery Perindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness) tiến hành 57 bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường, người ta thấy việc tăng liều perindopril từ mg lên mg có tác dụng làm mức độ giãn nở động mạch cảnh tăng rõ rệt, đó, đường kính động mạch cảnh tính đàn hồi theo mơ đun Young (Young’s modulus) giảm rõ rệt Các phân tích hồi quy nghiên cứu kết luận thông số độ cứng thành động mạch cảnh có mối liên quan rõ rệt với mức liều perindopril hoàn toàn độc lập với số đo huyết áp 24 Quá trình cứng thành mạch máu lớn theo tuổi bệnh lý dẫn tới gia tăng huyết áp trung tâm động mạch chủ Trong nghiên cứu CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation) nghiên cứu nhóm nghiên cứu ASCOT-BPLA (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Blood Pressure Lowering Arm) phối hợp perindopril amlodipine cho thấy vượt trội kiểu phối hợp atenolol bendroflumethiazide giảm huyết áp trung tâm giảm áp lực mạch đập, cho dù huyết áp cánh tay nhóm có mức hạ tương đương [4] Điều lý giải kết cục tim mạch tốt nhánh perindopril/amlodipine nghiên cứu 3.3 Vai trò phòng ngừa xơ vữa động mạch Tác dụng cải thiện cấu trúc chức mạch máu Perindopril giúp phịng ngừa tình trạng xơ vữa động mạch Điều thể nghiên cứu PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by IntraVascular ultrasound Evaluation) [8] nghiên cứu nhóm nghiên cứu EUROPA, đánh giá tác động perindopril lên tiến triểu xơ vữa động mạch vành thông qua chụp mạch vành siêu âm lịng mạch Mặc dù nhóm sử dụng perindopril lẫn giả dược khơng có chứng tiến triển bệnh động mạch vành, phân tích hậu kiểm liệu 118 bệnh nhân cho thấy tác động perindopril lên tiến triển/thoái triển mảng xơ vữa mạch vành phụ thuộc vào mức độ calci hóa Các mảng xơ vữa có mức vơi hóa khơng thấp (0 – 25%) thối triển nhóm sử dụng perindopril khơng thay đổi nhóm giả dược (-0,33 ± 1,74 so với -0.03 ± 1,66; p = 0,04) Các mảng xơ vữa có mức vơi hóa vừa (25 – 50%) khơng thay đổi Các mảng xơ vữa có mức vơi hóa nhiều (50-100%) tiến triển tương tự Kết luận quan trọng nghiên cứu mảng xơ vữa khơng vơi hóa thoái triển sử dụng perindopril [8] Nghiên cứu PERSPECTIVE cung cấp chứng thể sống (in vivo) cho thấy ức chế men chuyển phòng ngừa tiến triển xơ vữa động mạch vành 3.4 Vai trò tái cấu trúc tâm thất Tái cấu trúc thất trái biểu tăng thể tích thất trái, dẫn tới tăng sức căng thành tâm thất thay đổi chức co bóp tim Đây tiền đề nhiều biến cố tim mạch, đặc biệt suy tim, đồng thời yếu tố dự báo tử vong quan trọng Nghiên cứu PREMI (Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction) cho thấy người cao tuổi sau nhồi máu tim có phân số tống máu thất trái (LVEF) bảo tồn gặp tái cấu trúc thất trái tiến triển, tình trạng dự phịng perindopril 8mg/ngày Tái cấu trúc thất trái gặp 27,7% bệnh nhân dùng perindopril so với 51,2% bệnh nhân dùng giả dược (p < 0,001) [5] Sơ đồ 4: Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến lợi ích Perindopril với biến cố tim mạch 3.5.Ứng dụng thực hành lâm sàng Rối loạn chức nội mạc đặc trưng thay đổi cân chức nội mạc theo hướng làm giảm giãn mạch, thúc đẩy trạng thái tăng viêm tăng đơng máu Tình trạng thấy giai đoạn sớm chuỗi bệnh lý tim mạch tích lũy dần dần, dẫn đến tổn thương mạch máu tiến triển rối loạn chức nội mạc Vì vậy, ưu tiên quan trọng dự phòng bệnh lý tim mạch sửa chữa làm giảm thiểu tác động rối loạn chức lớp nội mạc mạch máu lên chuỗi bệnh lý tim mạch Điều liên quan đến việc làm để làm giảm loại bỏ yếu tố nguy có tác dụng kích hoạt rối loạn chức nội mạc cố gắng khôi phục lại cân nội môi mạch máu Một số loại thuốc tim mạch có tác dụng đa nhiệm cải thiện chức nội mạc, độc lập với định thuốc Ví dụ, người ta biết statin có tác dụng mang lại lợi ích tim mạch độc lập với việc giảm cholesterol, làm giảm trình viêm hình thành huyết khối, làm ổn định mảng xơ vữa động mạch Trong thuốc điều trị tăng huyết áp, thuốc ƯCMC cho thấy tác dụng mạnh lên tình trạng rối loạn chức nội mạc Ngoài tác dụng hạ huyết áp - yếu tố nguy gây rối loạn chức nội mạc, chất ƯCMC cịn tăng nồng độ NO cách ức chế sản xuất angiotensin II đặc biệt ức chế thoái giáng bradykinin Trong thuốc ƯCMC, perindopril có tính chọn lọc lớn với vị trí gắn bradykinin Nó có tính tan lipid cao, giúp tăng khả thấm vào mô, thời gian bán hủy dài giúp cho tác dụng ức chế men chuyển trì định suốt chu kỳ 24 liều dùng ngày Các đặc tính giúp giải thích, phần đó, cho vượt trội perindopril so với thuốc ƯCMC khác dự phòng điều trị tất giai đoạn chuỗi bệnh lý tim mạch, tăng huyết áp giai đoạn muộn Các khuyến cáo cập nhật Châu Âu gần Hội Tim mạch học Việt Nam 2018 khuyến cáo về điều trị tăng huyết áp nhấn mạnh điều trị khởi đầu nên bao gồm hai loại thuốc phối hợp, thường thuốc ƯCMC ƯCTT phối hợp với thuốc chẹn kênh canxi thuốc lợi tiểu loại thiazide, tốt phối hợp viên thuốc Với mục tiêu giảm tác động có hại rối loạn chức nội mạc song hành với làm giảm huyết áp, việc bắt đầu sử dụng sớm thuốc thuốc ƯCMC thuốc chẹn kênh canxi giúp ngăn ngừa làm chậm lại tiến triển rối loạn chức nội mạc, từ giảm tiến triển thành bệnh lý tim mạch thật lâm sàng tất giai đoạn chuỗi bệnh lý tim mạch (Thuốc chẹn kênh canxi có chứng tác dụng phục hồi khả giãn mạch phụ thuộc nội mạc, chủ yếu vi tuần hoàn nhờ vào cải thiện sinh khả dụng NO) Bảng 2: Một số nghiên cứu sử dụng thuốc nhóm ƯCMC có tác động lên bệnh lý tim mạch [3], [7] Tên (năm Số lượng đặc điểm Thuốc Kết cơng bố) UKPDS bệnh nhân 1.148 BN ĐTĐ týp tăng nghiên cứu Captopril 32% tử vong liên (1998) HA (hoặc quan ĐTĐ, 37% atenolol) biến chứng vi ASCOT 19.257 BN tăng HA có ≥ Perindopril (2005) yếu tố nguy khác + ADVANC 11.140 BN ĐTĐ týp amlodipine Perindopril E (2007) (69% có tăng HA + điều trị) indapamide HOPE 9.297 BN có bệnh mạch (2000) vành, bệnh mạch máu não, Ramipril mạch 11% tử vong, 16% biến cố thủ thuật tim mạch 14% tử vong, 9% biến chứng mạch máu lớn vi mạch 16% tử vong, 22% NMCT, đột quị chết bệnh mạch máu ngoại vi nguyên nhân tim ĐTĐ kèm ≥ yếu tố mạch EUROPA nguy 13.655 BN bệnh mạch (2003) vành ổn định khơng có ngun nhân tim suy tim mạch, NMCT GISSI-3 19.394 BN NMCT cấp Lisinopril ngưng tim 12% tử vong (1994) ISIS-4 58.050 BN NMCT cấp Captopril 7% tử vong (1995) SAVE 2.231 BN sau NMCT, Captopril 19% tử vong (1992) AIRE PSTM ≤ 40% 2.006 BN suy tim sau Ramipril 27% tử vong (1993) TRACE NMCT 1.749 BN sau NMCT, Trandolapri 22% tử vong (1995) PREAMI PSTM ≤ 35% 1.252 BN sau NMCT, tuổi l Perindopril (2006) ≥ 65, PSTM ≥ 40% Perindopril 20% chết 38% chết, nhập viện suy tim tái định dạng CONSENS 253 BN suy tim nặng Enalapril thất trái 40% tử vong sau ứng dụng thuốc ƯCMC lâm sàng điều trị bệnh lý tim mạch: Nhiều chứng mạnh mẽ cho thấy chất ƯCMC, đặc biệt perindopril, có tác dụng bảo vệ tim mạch, bên cạnh tác dụng hạ huyết áp Do có lợi cho bệnh nhân giai đoạn chuỗi bệnh lý tim mạch Các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu tác động perindopril lên tử suất bệnh suất cho thấy hiệu thuốc phạm vi lớn bệnh nhân có nguy tim mạch, từ bệnh nhân tăng huyết áp không triệu chứng bệnh nhân có bệnh lý tim mạch cụ thể: 4.1 Tăng huyết áp Cơ chế tác động việc điều trị THA ƯCMC Hình 1: Cơ chế tác động vào trình tăng huyết áp ƯCMC Trong điều trị tăng huyết áp, thuốc ức chế men chuyển định phổ biến, sử dụng cho nhiều nhóm đối tượng khác - Captopril: Liều khởi đầu sử dụng điều trị tăng huyết áp 12,5mg, sau tăng dần liều lên đến 25-100mg để đạt hiệu kiểm soát huyết áp Mỗi ngày cần sử dụng thuốc từ 2-3 lần thời gian bán hủy ngắn - Enalapril: Liều khởi đầu sử dụng thuốc Enalapril 2,5mg, sau tăng liều lên 5-40mg liều dùng ngày Do thời gian bán hủy dài captopril nên cần dùng thuốc 1-2 lần/ngày - Lisinopril: Khởi đầu điều trị với liều 5mg, sau sử dụng liều ngày mức 10-40mg, dùng lần ngày - Peridopril: Liều khởi đầu dùng thuốc khuyến cáo 5mg, sử dụng liều hàng ngày mức 5-10mg, dùng thuốc lần/ngày - Imidapril: Khởi đầu điều trị liều 5-10mg, trì liều hàng ngày mức 5-10mg, dùng lần ngày [1], [2] 4.2 Suy tim Suy tim giai đoạn cuối chuỗi tiến triển bệnh lý tim mạch Tuy nhiên, việc điều trị tốt suy tim cải thiện tiên lượng Nghiên cứu SOLVD SAVE chứng minh thuốc ƯCMC ngăn ngừa tiến triển từ suy tim tiềm ẩn thành suy tim có triệu chứng, sử dụng ƯCMC sớm bệnh nhân chưa cần đến lợi tiểu hợp lý Hơn 30 nghiên cứu có đối chứng với giả dược thực tổng cộng 7000 BN suy tim (với phân suất tống máu < 35-45%) cho thấy ƯCMC giảm triêu chứng suy tim mà giảm tử suất nhập viện Những ích lợi nhận thấy bệnh nhân suy tim từ nhẹ, trung bình đến suy tim nặng Khởi trị thuốc ƯCMC bệnh nhân (BN) suy tim đòi hỏi thận trọng: trước tiên, kiểm tra Urê, creatinin, điện giải đồ Những BN có nguy cao bị tụt huyết áp sử dụng ƯCMC BN hạ Natri máu, suy thận (creatinin150 - 300 mmol/l), tăng kali huyết dùng lợi tiểu giữ kali, BN điều trị với lợi tiểu liều cao (furosemid > 80 mg/ngày), bệnh nhân có huyết áp thấp nhiều tuổi Những BN cần ngưng lợi tiểu 1-2 ngày giảm liều bắt đầu ƯCMC với liều thấp, sau tăng liều dần dần: + Captopril 6,25 mg, tăng dần 12,5 mg x lần/ ngày + Enalapril 1,25 -2,5 mg, tăng dần đến 10 mg x lần/ngày + Perindopril 2mg nhận thấy gây tụt HA người lớn tuổi captopril 6,25mg Ðối với suy tim sau NMCT dùng ramipril ƯCMC FDA cơng nhận Tác dụng có lợi giải thích chế giảm tái cấu trúc thất trái sau nhồi máu, giảm hậu tải nhờ giãn mạch, ức chế phì đại tế bào tim angiotensin II bảo vệ nội mạc thành mạch nhờ bradykinin 4.3 Bệnh mạch vành sau nhồi máu tim Nghiên cứu EUROPA thực 12.288 bệnh nhân có bệnh mạch vành (NMCT, có chứng hẹp mạch vành sau chụp DSA, tái thơng mạch máu, có nghiệm pháp gắng sức dương tính) Kết cho thấy Perindopril với liều 8mg/ ngày làm giảm 20% tỷ lệ biến chứng tim mạch (tử vong tim mạch, NMCT, ngưng tim) (p=0,0003), giảm 24% tỷ lệ NMCT (p