Tính an toàn và tính sinh miễn dịch của vắc xin IPOVAC ở trẻ từ 2-5 tháng tuổi tại Phú Thọ năm 2018 và một số yếu tố liên quan.

Tiêu chuẩn loại ra: - Mắc bệnh mạn tính tim mạch, gan, thận,…; - Đang uống hoặc tiêm thuốc có thành phần corticoid liều dùng >1mg/kg; - Trong vòng 4 tuần trước ngày tiêm vắc xin nghiên c[r]

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG - TRẦN THỊ BÍCH HẠNH "TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN IPOVAC Ở TRẺ TỪ 2-5 THÁNG TUỔI TẠI PHÚ THỌ NĂM 2018 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN" LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG Hà Nội – Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC THĂNG LONG KHOA KHOA HỌC SỨC KHỎE BỘ MÔN Y TẾ CÔNG CỘNG - TRẦN THỊ BÍCH HẠNH – C01062 "TÍNH AN TOÀN VÀ TÍNH SINH MIỄN DỊCH CỦA VẮC XIN IPOVAC Ở TRẺ TỪ 2-5 THÁNG TUỔI TẠI PHÚ THỌ NĂM 2018 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN” LUẬN VĂN THẠC SĨ Y TẾ CÔNG CỘNG CHUYÊN NGÀNH: Y TẾ CÔNG CỘNG MÃ SỐ: 8720701 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC : TS Nguyễn Thúy Hường Hà Nội – Năm 2019 Thang Long University Library LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn này là toàn số liệu đề tài nghiên cứu có tên “ Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đánh giá tính an toàn và đáp ứng miễn dịch vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC POLYVAC sản xuất trên trẻ từ tháng tuổi Việt Nam ” Kêt đề tài này là thành nghiên cứu tập thể mà tôi là thành viên chính Tôi đã Chủ nhiệm đề tài và toàn các thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng số liệu, kết đề tài này vào luận văn để bảo vệ lấy Thạc sĩ Các số liệu, kết nêu luận văn là trung thực và chưa công bố đề tài nào khác.Nếu có điều gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm Tác giả luận văn (ký và ghi rõ họ tên) LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn trân thành đến GS.TS Nguyễn Đăng Hiền Giám đốc- Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế đã tạo điều kiện để em hoàn thành luận văn Em xin trân thành cảm ơn TS Nguyễn Thúy Hường Phó giám đốc trung tâm đã tận tình bảo và hướng dẫn cho em suốt quá trình làm luận văn Em xin cảm ơn PGS.TS Đào Xuân Vinh và các thầy cô môn Y tế công cộng, trường Đại học Thăng long Hà Nội đã hướng dẫn, truyền đạt kiến thức cho em quá trình học tập và rèn luyện Em xin cảm ơn GS.TS Đặng Đức Anh, TS Vũ Đình Thiểm và nhóm nghiên cứu Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương đã cùng tham gia nghiên cứu Trong thời gian học tập và nghiên cứu tôi đã nhận hợp tác tận tình đầy trách nhiệm tập thể cán nghiên cứu thuộc Trung tâm nghiên cứu sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế, tôi xin trân thành cảm ơn giúp đỡ quý báu đó Cuối cùng, cho phép tôi gửi lời cảm ơn trân thành tới gia đình, bạn bè đã luôn quan tâm, cổ vũ cho tôi vững bước trên đường học tập và nghiên cứu Hà Nội, tháng 11 năm 2019 Học viên Trần Thị Bích Hạnh Thang Long University Library DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AE Biến cố bất lợi (Adverse Event) TB Giá trị Trung bình (Mean) CCID50 Liều gây nhiễm tế bào nuôi cấy 50% (Cell culture infectious dose 50%) cVDPV Sự lưu hành Vi rút bại liệt chủng vắc xin (Circulating vaccine– Derived PolioVirus) DU Đơn vị kháng nguyên D DC Phiếu theo dõi hàng ngày (Dairy Card) ĐƯMD Đáp ứng miễn dịch GCP Thực hành lâm sàng tốt (Good Clinical Practice) GMT Trung bình nhân Hiệu giá kháng thể (Geometric Mean Titer) GMTR Tỉ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể (Geometric Means Titer Ratio) Hep2 Tế bào thường trực Hep2 IPOVAC Vắc xin bại liệt bất hoạt Polyvac IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt (Inactivated polio vaccine) JPRI Viện Nghiên cứu bại liệt, Tokyo, Nhật Bản (Japan Poliomyelittis Reseach Institute) KH&CN Khoa học và công nghệ M199 Môi trường 199 MA MA, tế bào thường trực thận khỉ non MCB Ngân hàng tế bào gốc (Master Cell Bank) MWCB Ngân hàng tế bào sản xuất (Manufactures working cell bank) MWCO Trọng lượng phân tử cắt (Molecular weight cut-off) NC Nghiên cứu OPV Vắc xin Bại liệt uống (Oral Polio vaccine) SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event) SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) S-IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt - Chủng Sabin (Sabin - Inactivated polio vaccine) TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới TTNCSXVX Trung tâm nghiên cứu, sản xuất vắc xin và sinh phẩm y tế & SPYT Vero Tế bào thường trực thận khỉ xanh Châu Phi W-IPV Vắc xin Bại liệt bất hoạt - Chủng hoang dại (Wild - Inactivated polio vắc xin) KTC Khoảng tin cậy Thang Long University Library MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh bại liệt 1.1.1 Biểu lâm sàng bệnh: 1.1.2 Tác nhân gây bệnh: 1.1.3 Thành phần hoá học vi rút Error! Bookmark not defined 1.1.4.Tính chất miễn dịch học vi rút 1.1.5 Sự nhân lên VRBL tế bào cảm thụError! Bookmark not defined 1.1.6 Phương thức lây truyền bệnh: 1.1.7 Đặc điểm dịch tễ học bệnh: 1.2.Vắc xin phòng bệnh Bại liệt 1.2.1.Vắc xin Bại liệt bất hoạt 1.2.2.Sản xuất vắc xin Bại liệt bất hoạt Error! Bookmark not defined 1.2.3 So sánh hai loại OPV và IPV 1.2.4.Thanh toán Bại liệt Việt Nam 1.3 Vấn đề sử dụng Vắc xin sau đã toán Bại liệt 1.4 Tình hình nghiên cứu, sản xuất và sử dụng vắc xin IPV trên giới 12 1.5 Tình hình nghiên cứu sản xuất Vắc xin Bại liệt bất hoạt Việt Nam 14 1.6 Những thành tựu POLYVAC phát triển sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt: 15 1.7 Các loại vắc xin IPV trên thị trường 16 1.8 Tình hình thử nghiệm lâm sàng vắc xin bại liệt bất hoạt 16 1.9 Khung lý thuyết nghiên cứu: 19 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU20 2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 20 2.1.1 Đối tượng 20 2.1.2 Địa điểm 21 2.1.3 Thời gian nghiên cứu 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu 22 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22 2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 23 2.2.3 Sản phẩm thử nghiệm 26 2.2.4.Tiêm vắc xin và theo dõi an toàn mặt lâm sàng 26 2.2.5 Theo dõi an toàn và định lượng hiệu giá kháng thể 28 2.2.6 Quy trình thực nghiên cứu 28 2.2.7 Điều trị đồng thời 30 2.2.8 Quy trình thu thập, xử lý, vận chuyển và các xét nghiệm sử dụng 30 2.3 Thu thập mẫu 30 2.3.1 Xử lý mẫu 30 2.3.2 Bảo quản và vận chuyển mẫu 31 2.4 Xét nghiệm đánh giá hiệu giá kháng thể kháng vi rút bại liệt 31 2.5 Phương pháp đánh giá độ an toàn 31 2.6 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng quá trình nghiên cứu: 34 2.7 Bảo quản sản phẩm nghiên cứu 34 2.8 Phương pháp đánh giá kết 35 2.8.1 Đánh giá lâm sàng 35 2.8.2 Đánh giá tính an toàn 35 2.8.3 Đánh giá tính sinh miễn dịch 36 2.8.4 Đánh giá các yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch 36 2.9 Các vấn đề đạo đức 36 CHƯƠNG : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 Thang Long University Library 3.1 Thông tin chung đối tượng nghiên cứu 38 3.2 Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 40 3.2.1 Kết đánh giá tính an toàn: 40 3.2.1.1 Các AE chỗ và toàn thân 30 phút sau tiêm 40 3.2.1.2 Các AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 41 3.2.1.3 Các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 41 3.2.1.4 Các AE ngoài dự kiến sau tiêm liều 43 3.2.1.5 Các biến cố bất lợi nghiêm trọng vòng 31 ngày sau tiêm (ngày đến ngày 31 sau tiêm liều 3) 46 3.2.2 Kết đánh giá tính sinh miễn dịch: 46 3.3 Kết phân tích số yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 76 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 81 4.1 Bàn luận tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 81 4.1.1 Bàn luận tính an toàn 81 4.1.2 Bàn luận tính sinh miễn dịch 85 4.2 Bàn luận các yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch 91 KẾT LUẬN 92 1.1 Về tính an toàn 92 1.2 Về tính sinh miễn dịch 92 KHUYẾN NGHỊ 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng (nhóm B,C,D,E) 23 Hình 2 Lịch tiêm chủng và lấy máu 27 Hình 3.1 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt trước tiêm vắc xin nhóm nghiên cứu 49 Hình 3.2 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 49 Hình 3.3 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 50 Hình 3.4 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm trước tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 52 Hình 3.5 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 52 Hình 3.6 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 75 Hình 3.7 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 75 Thang Long University Library DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Phân nhóm đối tượng nghiên cứu 24 Bảng 2.2 Thông tin vắc xin nghiên cứu 26 Bảng 2.3 Thông tin lô vắc xin đối chứng dùng cho nghiên cứu 26 Bảng Quy trình thực nghiên cứu 29 Bảng 2.5 Các phản ứng chỗ tiêm dự kiến 31 Bảng 2.6 Các phản ứng toàn thân dự kiến 33 Bảng 3.3 Số đối tượng tiêm vắc xin nghiên cứu/vắc xin đối chứng, hoàn thành tiêm liều vắc xin nghiên cứu và rút khỏi nghiên cứu có lý 38 Bảng 3.4 Số đối tượng có mẫu máu xét nghiệm miễn dịch các thời điểm nghiên cứu và rút khỏi nghiên cứu có lý 39 Bảng 3.5 Tần suất, tỷ lệ, mức độ cao và thời gian dài các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 41 Bảng 3.6 Tỷ lệ và mức độ cao các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 42 Bảng 3.7 Tỷ lệ và mức độ cao các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 43 Bảng 3.8 Tần suất, tỷ lệ các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều 44 Bảng 3.9 Tần suất, tỷ lệ các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều 44 Bảng 3.10 Tần suất, tỷ lệ các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều 45 Bảng 3.11 GMT hiệu giá kháng thể trung hòa trước và sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu 48 Bảng 3.12 Mức tăng hiệu giá kháng thể (GMTR) trước và sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu 51 Bảng 3.11 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể (>=4 lần, %) trước và sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu 53 Bảng 3.14 So sánh các số xét nghiệm máu lần (trước tiêm vắc xin) các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 76 Bảng 3.15 So sánh các số xét nghiệm máu lần (trước tiêm vắc xin liều 2) các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 77 Bảng 3.16 So sánh các số xét nghiệm máu lần (Sau tiêm vắc xin liều 3) các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng 78 Bảng 3.17 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo tuổi (các đối tượng hoàn thành tiêm đủ liều theo đề cương) 79 Bảng 3.18 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo giới 80 Bảng 3.19 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo cân nặng 80 Thang Long University Library ĐẶT VẤN ĐỀ Từ nhiều năm nay, trên giới đã sử dụng vắc xin OPV (là vắc xin bại liệt sống, giảm độc lực, uống) để phòng bệnh bại liệt Ở Việt Nam, vắc xin OPV đã đưa vào Chương trình Tiêm chủng mở rộng quốc gia và đã góp phần quan trọng việc toán bệnh bại liệt nước ta vào năm 2000 Tuy nhiên, năm gần đây các nhà khoa học và nhà hoạch định chính sách lo ngại việc sử dụng vắc xin OPV việc loại trừ bại liệt trẻ em có chứng cho thấy vi rút vắc xin sống, giảm độc lực là nguyên nhân gây các trường hợp và chí là dịch bại liệt số quốc gia Đồng thời TCYTTG đã đưa chính sách yêu cầu các quốc gia thành viên phải chuyển từ việc sử dụng vắc xin sống, giảm độc lực, uống OPV sang sử dụng vắc xin bại liệt bất hoạt IPV Chính vì việc nghiên cứu và phát triển loại vắc xin chết hay còn gọi vắc xin bại liệt bất hoạt (IPV - inactivated polio vaccine), loại vắc xin đã chứng minh là an toàn và cần thiết để phục vụ nhu cầu sử dụng nước, đảm bảo trì thành toán bệnh bại liệt nước ta.Với nỗ lực mình, POLYVAC đã nghiên cứu và sản xuất thành công vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC Dự án nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt đã Hội đồng Khoa học cấp quốc gia đánh giá đạt yêu cầu và vắc xin chứng minh có tính an toàn, công hiệu cao trên mô hình động vật Đồng thời vắc xin này đã Viện Kiểm định Quốc gia vắc xin và sinh phẩm Y tế cấp chứng nhận đạt tiêu chuẩn chất lượng Tuy nhiên vắc xin này lần đầu tiên sản xuất Việt Nam vì để có thể xin cấp phép lưu hành, cần phải đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch trên người Nếu các kết nghiên cứu chứng minh đây là vắc xin đảm bảo độ an toàn và có hiệu tốt trẻ em Việt Nam thì là sở khoa học và pháp lý để Bộ Y tế xem xét cấp phép lưu hành vắc xin IPOVAC Việt Nam, giúp chúng ta tự chủ nguồn cung vắc xin, đảm bảo an ninh vắc xin phục vụ cho công tác phòng bệnh Xuất phát từ yêu cầu cấp thiết trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC trẻ em từ 2-5 tháng tuổi Phú Thọ năm 2018 và số yếu tố liên quan” Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC trẻ em 2-5 tháng tuổi Thanh Sơn- Phú Thọ năm 2018 Phân tích số yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin nghiên cứu Thang Long University Library CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh bại liệt Bệnh bại liệt (poliomyelitis) là bệnh nhiễm vi rút cấp tính lây truyền theo đường hô hấp và đường tiêu hóa vi rút Polio (Poliovirus) gây nên, có thể lan truyền thành dịch Bệnh nhận biết qua biểu các hội chứng liệt mềm cấp (Acute Flaccid Paralysis: AFP) Vi rút Polio sau vào thể đến hạch bạch huyết, đây số ít vi rút xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương gây tổn thương các tế bào sừng trước tủy sống và tế bào thần kinh vận động vỏ não Bệnh có tỷ lệ tử vong cao, các trường hợp cứu sống thường để lại di chứng tàn tật suốt đời[3] 1.1.1 Biểu lâm sàng bệnh: Thể liệt mềm cấp điển hình: chiếm 1% với các triệu chứng sốt, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, đau các chi, gáy và lưng, vận động dẫn đến liệt không đối xứng Mức độ liệt tối đa là liệt tủy sống, liệt hành tủy dẫn đến suy hô hấp và tử vong Liệt chi, không hồi phục làm bệnh nhân khó vận động vận động Thể viêm màng não :Sốt, nhức đầu, buồn nôn, nôn, táo bón,có thể phục hồi sau vài ngày Thể ẩn, không rõ triệu chứng: là thể thường gặp, có thể chuyển biến từ nhẹ sang nặng [3] 1.1.2 Tác nhân gây bệnh: Vi rút bại liệt Polio (Poliovirus) thuộc chi vi rút đường ruột (Enterovirus) thuộc họ Picornaviridae Vi rút Bại liệt (VRBL) Landsteiner và Popper phát năm 1909 sau tiêm dịch tuỷ sống trẻ em bị chết vì Bại liệt vào não khỉ [2], [11] Vi rút Bại liệt có tên là vi rút Polio Là thành viên nhóm Vi rút đường ruột, họ Picornaviridae Bao gồm typ kháng nguyên [35] Typ 1: Tên gọi là Brunhilde với các chủng đại diện là Mahoney (Mỹ) và 1942 (Viện Pasteur Paris) Typ 2: Có tên gọi là Lansing với các chủng đại diện là MEF và 1523 (Viện Pasteur Paris) Typ 3: Có tên gọi là Leon với các chủng đại diện là Saukett và 1126 (Viện Pasteur Paris) Typ là nguyên nhân chính các vụ dịch lớn chiếm 80-90% Trong đó typ và gặp ít tuỳ theo nước và vùng địa lý khác Hình thái: Dưới kính hiển vi điện tử, vi rút bại liệt có hình cầu, cấu trúc 20 mặt [8], đường kính khoảng 30 nm, không vỏ, trọng lượng phân tử 6,8 x 106 Dalton Tỷ trọng vi rút là 1,34 g/cm3 Caseum chloride Bao bọc xung quanh lõi ARN là vỏ capsit Capsit bao gồm 60 tiểu đơn vị (Capsome) giống hệt xếp đối xứng, tiểu đơn vị cấu tạo chuỗi polipeptit là VP 1, VP2, VP3 và VP4 [2,9] Bằng phương pháp hiển vi điện tử và siêu cấu trúc người ta biết chi tiết cấu trúc hạt vi rút hoàn chỉnh Hình 1.1.Hình ảnh vi rút bại liệt kính hiển vi điện tử [nguồn: http://en.wikipedia.org/wiki/File:Polio.jpg] 1.1.3.Tính chất miễn dịch học vi rút Miễn dịch thụ động truyền từ mẹ sang Kháng thể này xuất trẻ sơ sinh sau đó giảm dần và biến trẻ tháng tuổi [44] Miễn dịch chủ động là ĐƯMD thể bị nhiễm vi rút tự nhiên hay dùng Vắc xin Đây là loại miễn dịch quan trọng mà loài người đã biết ứng dụng để Thang Long University Library phòng bệnh cách dùng Vắc xin.Khi thể bị nhiễm vi rút Bại liệt Kháng thể đặc hiệu chủ yếu là miễn dịch dịch thể bao gồm IgM, IgG và IgA.[3],[16], [44] Những người bị thiếu hụt miễn dịch bị nhiễm VRBL kể vi rút Vắc xin Sabin có nguy mắc bệnh Bại liệt [7].Chính vì Vắc xin OPV bị chống định người này.Còn Vắc xin IPV có thể dùng người đó có nguy mắc bệnh cao Một số yếu tố làm giảm khả miễn dịch chỗ người cắt bỏ tuyến giáp và tuyến hạnh nhân [7] Ở số dịch vụ người ta thấy trẻ em tuổi, phụ nữ có thai, trẻ suy dinh dưỡng có tỷ lệ mắc bệnh cao [11] 1.1.4 Phương thức lây truyền bệnh: Bệnh lây truyền từ người sang người chủ yếu qua đường phân – miệng Vi rút bại liệt chủ yếu từ phân ô nhiễm vào nguồn nước, thực phẩm vào người qua đường ruột đường hầu họng[1] 1.1.5 Đặc điểm dịch tễ học bệnh: Bệnh bại liệt là bệnh nhiễm nhóm A Luật Phòng, chống bệnh truyền nhiễm Bệnh lây truyền từ người sang người nhiễm phải vi rút bại liệt chủ yếu có nguồn nước, thực phẩm ô nhiễm từ phân người bệnh người lành mang vi rút bại liệt Đây là bệnh truyền nhiễm đã có vắc xin phòng bệnh Bệnh bại liệt đã có từ lâu lịch sử loài người Chỉ tính từ đầu kỷ XX, bệnh dịch đã xảy hầu hết các quốc gia trên giới Trong năm cuối 1940s đầu 1950s, Hoa Kỳ trung bình có khoảng 35.000 người mắc năm, bại liệt trở thành bệnh đáng sợ với người dân [15] Từ năm 1955-1960 sau có vắc xin phòng ngừa thì tỷ lệ mắc và chết giảm đáng kể [9],[15] Tuy nhiên các nước và kém phát triển bại liệt còn là thách thức lớn tới sức khỏe loài người đặc biệt là trẻ em Tại Trung Cận đông năm 1988 có 2.342 trường hợp bại liệt [35] Bệnh bại liệt xảy hầu hết các quốc gia châu Phi, theo nghiên cứu năm 1980, châu Phi có khoảng 5.126 trường hợp mắc bệnh Tuy nhiên đến năm 1995 còn 897 ca bệnh chủ yếu các nước: Angola, Ethiopia, Nigeria, Zaire [33,35] Tại Việt Nam, năm trước có vắc xin đã xảy các vụ dịch bại liệt qui mô lớn vào năm 1957-1959, tỷ lệ mắc bệnh bại liệt năm 1959 là 126,4/100.000 dân Từ năm 1962 Việt Nam tự chế tạo thành công vắc xin bại liệt sống giảm độc lực Sabin (OPV: Oral Polio Vaccine) công nghệ nuôi cấy trên tế bào thận khỉ tiên phát các chuyên gia Liên Xô giúp đỡ, hỗ trợ thì tỷ lệ mắc, tử vong đã giảm đáng kể và không có các vụ dịch xảy Năm 1997, dây chuyền công nghệ sản xuất vắc xin OPV trên tổ chức JICA Nhật Bản hỗ trợ máy móc, thiết bị tiên tiến và cập nhật các kỹ thuật để mở rộng, nâng cấp công suất lên tới 40 triệu liều/năm Nhờ việc triển khai vắc xin bại liệt Chương trình Tiêm chủng mở rộng đó trên 95% trẻ em uống vắc xin bại liệt, Việt Nam đã Tổ chức Y tế giới công nhận toán bệnh bại liệt trên toàn quốc vào năm 2000 Nghĩa là Việt Nam đã không còn bệnh nhân bại liệt nào vi rút bại liệt hoang dại gây nên Theo ước tính Tổ chức Y tế giới, việc toán bệnh bại liệt đã giúp chính phủ các quốc gia tiết kiệm 1,5 tỷ USD năm cho chi phí điều trị và phục hồi chức các di chứng bệnh bại liệt gây [1,3] 1.2.Vắc xin phòng bệnh Bại liệt Hiện trên thị trường có loại Vắc xin Bại liệt: - Vắc xin chết (IPV) hay còn gọi là Vắc xin Bại liệt bất hoạt: Vắc xin này làm từ hạt virút đã bị bất hoạt không có khả gây bệnh - Vắc xin sống giảm độc lực (OPV): làm từ hạt virútcòn khả gây nhiễm đã làm giảm độc lực đến mức không còn khả gây liệt 1.2.1.Vắc xin Bại liệt bất hoạt Những thông báo sớm gây miễn dịch cho người bệnh Bại liệt là Brodie và Park năm 1936 Những tác giả này đã dùng phương pháp hoá học để bất hoạt hỗn dịch virút thu sau gây nhiễm virút vào hệ thống thần kinh trung ương khỉ [12] Vào thời gian đó khả kiểm tra tính an toàn Vắc xin chưa tốt đó Vắc xin còn gây nhiều tai biến Thang Long University Library Hơn thập kỷ sau, vào năm 1948 Morgan đã chứng minh hỗn hợp virút Bại liệt typ bất hoạt Formaldehyde có khả gây đáp ứng miễn dịch trên khỉ Cũng theo phương pháp đó người ta thực virút typ1 [25] Nghiên cứu trên chuột đã khẳng định virút bất hoạt typ gây đáp ứng miễn dịch trên loài gậm nhấm [20].Năm 1952 tiến hành thử nghiệm thấy kháng thể tồn trên tháng [18].Những kết này cho thấy virút bất hoạt Formaldehyde có khả gây ĐƯMD bảo vệ thể khỏi bị bệnh Bại liệt Người ta còn thấy virút Bại liệt có khả nhân lên trên các tế bào mô thần kinh người và khỉ.Sau đó người ta đã tìm virút Bại liệt có khả nhân lên trên nuôi cấy tế bào thận khỉ, hỗn dịch virút này bất hoạt Formalin và có khả gây ĐƯMD.Hiệu lực bảo vệ typ Vắc xin bất hoạt Formalin đã chứng minh qua thử nghiệm lớn trên thực địa Thomas Francis năm 1954 1.2.2 So sánh hai loại OPV và IPV Hai loại Vắc xin này có tác dụng bảo vệ tốt bệnh Bại liệt.Tuy nhiên loại có ưu nhược điểm riêng Vắc xin bất hoạt IPV ▪ Ưu điểm: + Bảo quản dễ dàng, thuận lợi OPV + Không bị ức chế số virút đường ruột khác sử dụng + Là virút đã bị bất hoạt nên chúng không có khả quay trở lại độc lực Vắc xin sống + Vắc xin này có thể dùng an toàn cho người bị suy giảm miễn dịch bị ức chế miễn dịch ▪ Nhược điểm: Hiệu giá ban đầu IPV thấp nên cần phải tiêm nhắc lại Đối với nước phát triển thật khó khăn để tiêm vài mũi cho số lượng lớn trẻ nhỏ và trẻ chuẩn bị đến trường Giá thành IPV cao đó càng khó khăn cho nước nghèo Miễn dịch thu từ IPV là miễn dịch dịch thể huyết Chúng có thể ngăn ngừa lan toả virút từ hầu họng và ruột non đến hệ thần kinh trung ương không thể bất hoạt và ngăn ngừa nhân lên virút hầu họng và ruột Khi bị nhiễm virút Bại liệt hoang dại người tiêm IPV đào thải virút ngoài và trở thành nguồn lây nguy hiểm Hay nói cách khác IPV có thể bảo vệ cho cá nhân riêng lẻ Vắc xin sống giảm độc lực OPV ▪ Ưu điểm: OPV đã sử dụng rộng rãi vì dễ sử dụng và giá thành rẻ OPV không tạo kháng thể huyết mà còn tạo kháng thể chỗ ruột và nó tạo kháng thể bền vững giống bị nhiễm virút tự nhiên TCYTTG đã dùng OPV cho chương trình TCMR trên toàn giới Khoảng trên 80% trẻ em tuổi trên giới đã gây miến dịch OPV và virút Bại liệt hoang dại đã biến khỏi giới này Sự đáp ứng kháng thể trẻ sơ sinh thấp so với trẻ lớn hơn.Khoảng 70% số trẻ sơ sinhcó ĐƯMD chỗ ống ruột và 30-50% trẻ sơ sinh tạo kháng thể máu typ typ Nhưng trẻ này tạo miễn dịch đầy đủ lần tiêm chủng ▪ Nhược điểm: Một nhược điểm OPV là gây bệnh Bại liệt Vắc xin với tỷ lệ khoảng trường hợp trên đến triệu liều tiêm chủng Trong đó IPV không gây tai biến này 1.2.3.Thanh toán Bại liệt Việt Nam Vắc xin Bại liệt uống (OPV) đã sử dụng Việt Nam 40 năm.Vắc xin Bại liệt (Sabin) sử dụng đầu tiên Miền Bắc từ tháng 12-1959 Liên xô cung cấp Từ cuối năm 1960 đến năm 1962 bắt đầu dùng Vắc xin Sabin Việt Nam sản xuất và dùng liên tục ngày Khả bảo vệ OPV nước ta sản xuất đạt trên 90% Bệnh Bại liệt ta đã giảm đến mức không còn nữa.Số ca mắc Bại liệt đã giảm dần kể từ có Vắc xin Năm 1993 có 157 ca Bại liệt vi rút Bại liệt hoang dại Năm 1994 còn 31 ca, năm 1995 còn 12 ca, năm Thang Long University Library 1996 còn ca, năm1997 còn ca Từ đó đến chưa phát trường hợp Bại liệt virút hoang dại nào Từ năm 1993 đến tỷ lệ uống OPV luôn đạt trên 90% và tỷ lệ uống bổ sung cho trẻ tuổi luôn đạt gần 100% Chúng ta có phòng thí nghiệm chuẩn thức để chẩn đoán virút Bại liệt Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh; Một hệ thống giám sát LMC đến tận sở với hệ thống sổ sách theo dõi cẩn thận và chế độ báo cáo thường xuyên Kết là tháng 10 năm 2000 Việt Nam đã TCYTTG công nhận là Quốc gia đã toán bệnh Bại liệt 1.3 Vấn đề sử dụng Vắc xin sau đã toán Bại liệt Đây là vấn đề còn phải nghiên cứu và thảo luận tiếp Theo tác giả Joseph L Melnick [54] để hạn chế nguy bệnh quay trở lại có thể xảy tương lai liên quan đến việc sản xuất Vắc xin thì các chủng virút độc lực để sản xuất IPV phải thay chủng giảm độc lực Sabin đó là lí số nhà sản xuất nghiên cứu vấn đề này Sau toán Bại liệt OPV nên sử dụng năm IPV Khi đó không còn virút Bại liệt người uống OPV thải nữa, tức là không còn virút Bại liệt (cả virút hoang dại và virút vắc xin) lưu hành đời sống người trên trái đất này Theo tác giả Cochi họp TCYTTG tháng 3-1998 Geneve sở khoa học việc ngừng gây miễn dịch Bại liệt thì để ngừng tiêm chủng Bại liệt chúng ta phải tiến hành số bước sau [25]: Giả sử năm 2000 là ca Bại liệt cuối cùng xẩy - Đối với nước dùng IPV : tiếp tục dùng IPV năm 2004 - Đối với nước dùng OPV: Phải điều tra xem có lưu hành virút Sabin quay trở lại độc lực sau đã ngừng uống OPV hay không + Nếu có: Từ năm 2003 phải chuyển toàn sang dùng IPV hết năm 2004 + Nếu không: Tiếp tục cho uống OPV năm 2005.Hoặc từ năm 2003 cho uống OPV (chỉ có Sabin và 3) năm 2005 Hoặc cho uống Sabin đơn giá typ và typ năm 2005 Trong thời gian đó giám sát hoạt động virút Polio typ tự nhiên 10 Tình hình sử dụng IPV và OPV Mỹ [37] Cho đến năm gần đây, trẻ em Mỹ đã dùng OPV là vắc xin sử dụng nhiều nước khác vì nó dễ cung cấp, giá không đắt và bảo vệ người cộng đồng hiệu IPV OPV là vắc xin dạng lỏng dùng cho trẻ em qua đường uống, chứa vi rút sống giảm độc có số nhỏ có thể hồi độc và gây bệnh bại liệt cho trẻ em sau dùng vắc xin Cứ khoảng triệu trẻ em uống vắc xin có thể có trẻ bị bại liệt uống vắc xin OPV dùng Mỹ trước nó đã bảo vệ người cộng đồng qui mô lớn, nó hiệu IPV còn diện vi rút bại liệt hoang dại Hiện nay, vi rút bại liệt hoang dại đã toán khỏi miền Bắc và miền Nam nước Mỹ, IPV đã khuyến cáo để thay cho OPV vì IPV chứa vi rút bất hoạt, nó không thể hồi độc để gây các tai biến bại liệt tiêm vắc xin Vì không có rủi ro mắc bệnh bại liệt liên quan đến tiêm vắc xin IPV Mặc dù vi rút bại liệt hoang dại toán Mỹ đã trên 20 năm, các quốc gia Tây bán cầu và số nơi khác trên giới còn phổ biến Các vụ dịch bại liệt còn xuất Châu Á, Châu Phi Vì vậy, nước Mỹ phải tiếp tục dùng vắc xin Theo Tổ chức Y tế Thế giới, mục tiêu đặt là hướng tới toán bệnh Bại liệt trên toàn giới vào năm 2005 Nếu mục tiêu đó đạt và có thể khẳng định bại liệt đã toán, thì vắc xin bại liệt không cần thiết phải sử dụng lâu dài (giống vắc xin phòng bệnh đậu mùa), bệnh bại liệt vi rút Sabin hoang dại còn lưu hành số nước Ấn Độ, Pakistan, vùng Caribe và Châu Phi và gần đây đã có tới 300 trường hợp mắc bại liệt Indonexia, việc dùng vắc xin bại liệt sống giảm độc lực (OPV) cần thiết Tuy nhiên số nước đã toán bại liệt qua nhiều năm nên chuyển sang dùng vắc xin bại liệt bất hoạt (IPV) theo khuyến cáo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2003 Tháng năm 2016, Tổ chức Y tế Thế giới tiếp tục khuyến cáo và ban hành kế hoạch triển khai tiêm ít liều vắc xin bại liệt bất hoạt chương trình tiêm chủng mở rộng thường xuyên trên toàn cầu Tình hình sử dụng vắc xin bại liệt OPV và IPV Việt Nam Thang Long University Library 11 Tại Việt Nam, gần 15 năm qua, chúng ta tiếp tục bảo vệ thành toán bại liệt thông qua giám sát tốt các trường hợp mắc liệt mềm cấp (LMC) và trì tỷ lệ uống vắc xin OPV đủ liều tiêm chủng thường xuyên trên 95% quy mô toàn quốc Đồng thời để đảm bảo trì tỷ lệ miễn dịch cao cộng đồng, hàng năm Việt Nam đã chủ động rà soát vùng nguy và tổ chức uống bổ sung vắc xin OPV cho trẻ tuổi vùng nguy cao Một loại vắc xin đã chứng minh là an toàn hơn, hiệu tốn kém khuyến khích sử dụng Vắc xin IPV tạo miễn dịch kháng thể IgG ngăn vi rút xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương IPV là loại vắc xin đã lưu hành nhiều nước trên giới từ hai thập kỷ qua Quan điểm này đã tiến tới việc ngừng việc sử dụng OPV để chuyển sang sử dụng IPV Mặc dù việc sử dụng vắc xin vắc xin bại liệt týp (týp 1, týp 2, týp – tOPV) Việt Nam đã đem lại thành tựu to lớn và quan trọng trên Tại Việt Nam, vắc xin OPV đã sử dụng suốt 30 năm và kết cho thấy vắc xin tOPV là an toàn Tuy nhiên, trên giới có tỷ lệ nhỏ các trường hợp uống vắc xin bị bại liệt vi rút vắc xin tái độc lực, chủ yếu là thành phần vi rút bại liệt týp vắc xin tOPV gây (với tỷ lệ là trường hợp số 10 triệu liều vắc xin sử dụng) Mặc dù nguy này là thấp để đảm bảo không còn trường hợp bại liệt nào, tiến tới toán bệnh bại liệt trên toàn cầu, Tổ chức Y tế giới yêu cầu tất các nước đưa thành phần vi rút bại liệt týp khỏi vắc xin tOPV Hiện nay, với xu hội nhập quốc tế và thực Chiến lược “Kết thúc và toán bệnh Bại liệt giai đoạn 2013 – 2018” Tổ chức Y tế giới, Tại Việt Nam vào tháng 6,7/2018 vắc xin bại liệt tiêm đã triển khai trên qui mô nhỏ tỉnh Điện Biên, Phú Yên, Vĩnh Long, Gia Lai với 4.364 trẻ tiêm vắc xin IPV Số trường hợp phản ứng nhẹ, thông thường báo cáo là trường hợp, đó phản ứng sốt <39oC là trường hợp, đau chỗ tiêm là trường hợp, các triệu chứng khỏi vòng 1-2 ngày sau tiêm vắc xin Không ghi nhận trường hợp tai biến nặng sau tiêm chủng vắc xin IPV tỉnh 12 Trong tháng và tháng 10 năm 2018 vắc xin IPV đã triển khai trên toàn quốc cho trẻ trẻ tháng tuổi, theo báo cáo 15 tỉnh triển khai tháng có đã có 16.162 trẻ tiêm, không có trường hợp tai biến nặng sau tiêm vắc xin IPV Khánh Hòa là địa phương triển khai vắc xin IPV tháng 10 năm 2018, ngày 19/10 đã có 6/8 huyện thị đã triển khai tiêm vắc xin IPV kết báo cáo nhanh cho thấy vắc xin triển khai an toàn,không có phản ứng sau tiêm chủng nặng nào ghi nhận, các bà mẹ hưởng ứng và đưa tiêm chủng đầy đủ 1.4 Tình hình nghiên cứu, sản xuất và sử dụng vắc xin IPV trên giới Phương pháp sản xuất, tinh chế, kiểm định vắc xin Bại liệt bất hoạt đã có nhiều tiến và thay đổi so với phương pháp sử dụng thời gian đầu Ban đầu vắc xin sản xuất từ nuôi cấy trên tế bào thận khỉ tiên phát chai nhỏ (chai dẹt, dung tích 1,2-1,5 lít) Nhưng ngày nó đã nuôi cấy trên bình lớn (Tank) với vật mang vi thể (Microcarier)[35;40] Đó là hạt thủy tinh hình cầu có đường kích thước khoảng micro mét Có loại tế bào sử dụng ngày đó là tế bào thận khỉ thứ phát (đã cấy truyền), tế bào Vero có nguồn gốc từ tế bào thận khỉ xanh châu Phi, và tế bào lưỡng bội có nguồn gốc từ người (MRC-5) Chất lượng kháng nguyên tạo từ dòng tế bào này Bước qui trình sản xuất là cô đặc hỗn dịch vi rút, tinh chế và bất hoạt formalin để bất hoạt hoàn toàn vi rút mà giữ tính kháng nguyên [39,40] Đòi hỏi đầu tiên vắc xin bại liệt bất hoạt là việc bất hoạt hoàn toàn vi rút mà không ảnh hưởng đến khả sinh miễn dịch chúng Đó là kết việc nghiên cứu quá trình vi rút bị bất hoạt nhiệt độ khác và với các nồng độ formalin khác Ở điều kiện thích hợp, kháng nguyên còn tính sinh miễn dịch tốt thời điểm vi rút chưa bị bất hoạt [39] Chủng vi rút gốc sử dụng là Mahoney (đối với typ 1), MEF-1 (typ 2) và Saukett (typ 3) Ngày hầu hết các nhà sản xuất trên giới dùng chủng này trừ Thuỵ Điển dùng chủng Brunenders typ Thang Long University Library 13 Hiệu giá vắc xin đã tiêu chuẩn hoá phòng thí nghiệm (xác định hàm lượng kháng D) trên động vật thử nghiệm (Tạo ĐƯMD trên động vật nhạy cảm, xác định công hiệu văc xin thông qua hiệu giá kháng thể) dựa trên tiêu chuẩn TCYTTG, tổ chức này đã chấp nhận vắc xin chuẩn khả ĐƯMD đã thử nghiệm trên trẻ em [40;48] Vắc xin IPV kiểm định tính an toàn và hiệu lực có thể không cần dùng khỉ Hiệu giá vắc xin này không bị thay đổi vòng ít là năm bảo quản 2-80C Để tránh nhiễm trùng quá trình sản xuất, số kháng sinh đã sử dụng Streptomycin, Neomycin, Polymycin B Trong quá trình tinh chế các kháng sinh này làm giảm đến mức không thể chuẩn độ vắc xin thành phẩm Lượng nhỏ formalin và 2-phenoxyethamol còn lại vắc xin coi là chất bảo quản Tình hình nghiên cứu sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt Nhật Bản Xuất phát từ việc vi rút bại liệt hoang dại đã toán, việc sử dụng vắc xin an toàn không còn vi rút Sabin lưu hành ngoài môi trường, người ta đã sử dụng vắc xin Bại liệt bất hoạt (IPV) Những nghiên cứu đầu tiên người ta nhận thấy sử dụng chủng vi rút Bại liệt hoang dại (chủng độc lực) để sản xuất vắc xin bất hoạt thì hiệu ứng bảo vệ tương tự dùng OPV (chủng giảm độc lực Sabin) [13;19] Song việc sử dụng chủng độc lực vô cùng nguy hiểm nhiều nước sản xuất chưa bảo đảm, dễ dàng đưa vi rút Polio hoang dại ngoài cộng đồng qua nước thải Khả gây dịch bệnh là có thể Xuất phát từ tình hình trên, số nước đã nghiên cứu và sử dụng chủng giảm độc lực Sabin để sản xuất IPV Nhật Bản là nước đã áp dụng phương pháp này [21;23] Kết nghiên cứu Nhật Bản Vắc xin Nhật Bản sử dụng tế bào Vero nuôi theo hệ thống động bình lớn có vật mang vi thể (microcarrier system- celligen plus) Cả typ Sabin gây nhiễm trên tế bào Vero nuôi cấy hệ thống này cho kết cao (tính theo lg10): Typ1: 10 lg CCID50/ml 14 Typ2: 9,2lg CCID50/ml Typ3: 9,4 lgCCID50/ml - Sự cô đặc vi rút siêu lọc còn lại 60 - 80% - Sự cô đặc vi rút siêu ly tâm còn lại 50-75% - Kháng nguyên D thu trước và sau bất hoạt là 70-80% - Tổng số thu từ vi rút ban đầu đến bất hoạt xong khoảng 30-50% Trong liều 0,5ml kháng nguyên D có: Typ1 : đơn vị Typ2 : 100 đơn vị Typ3 : 100 đơn vị - Quá trình tinh chế (làm sạch) tương tự tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới đòi hỏi - Tính ổn định vắc xin S-IPV nghiên cứu các nhiệt độ -20oC, 4oC, và 36oC + Ở 4oC ổn định, không giảm hiệu giá, hạn dùng năm + Ở 25oC hiệu giá giảm từ từ, không quá 12 tháng + Giữ - 20oC, không thích hợp với S-IPV và không bền 37oC Hiệu lực S-IPV tốt W-IPV và sử dụng liều S-IPV sử dụng liều S-IPV + liều OPV cho đáp ứng miễn dịch cao người có biểu quá mẫn 1.5 Tình hình nghiên cứu sản xuất Vắc xin Bại liệt bất hoạt Việt Nam Việt Nam là nước sản xuất Vắc xin sống giảm độc lực từ năm 1960, đã khống chế vụ dịch lớn và đã toán bệnh Bại liệt vào tháng 10 năm 2000.Hiện Việt Nam chưa sản xuất Vắc xin Bại liệt bất hoạt.Theo khuyến cáo TCYTTG (WHO) thời gian tới Việt Nam phải dùng Vắc xin Bại liệt bất hoạt.Trong nhập Vắc xin thì nhà nước không đủ kinh phí, với triệu liều vắc xin IPV sử dụng cho trẻ em <1 tuổi /năm thì phải 350 tỷ với giá IPV trên thị trường.Chính vì việc nghiên cứu và sản xuất IPV để chủ động cung cấp và giảm giá thành là cần thiết cho sức khoẻ cộng đồng Thang Long University Library 15 Trung tâm khoa học và sản xuất vắc xin Sabin là Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế –Bộ Y tế tài trợ Bộ Khoa Học Công Nghệ và Bộ Y Tế đã bắt đầu nghiên cứu ứng dụng qui trình công nghệ sản xuất vắc xin Bại liệt bất hoạt từ chủng Sabin từ năm 2003 POLYVAC đã có hai đề tài nghiên cứu vắc xin bại liệt bất hoạt : 1- Đề tài nghiên cứu qui trình sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt từ chủng Sa Bin trên tế bào thận khỉ và trên tế bào vero: Đề tài cấp Nhà nước (2004-2005) 2- Đề tài thử nghiệm lâm sàng vắc xin Bại liệt bất hoạt từ chủng Sa Bin theo công thức Nhật Bản (typ1: typ2: typ3- tương ứng3:100:100 DU/liều) ba mũi cách 01 tháng trên trẻ em (2006-2007) 1.6 Những thành tựu POLYVAC phát triển sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt: Năm 2004- 2005 Polyvac đã nghiên cứu thành công qui trình sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt từ chủng Sa Bin trên tế bào thận khỉ tiên phát và trên tế bào vero qui mô phòng thí nghiệm Năm 2006-2007 sản phẩm vắc xin bại liệt bất hoạt sản xuất POLYVAC trên công nghệ nuôi cấy tế bào thận khỉ tiên phát đã cấp phép Viện Kiểm Định Quốc gia, đã dùng thử nghiệm lâm sàng theo công thức Nhật Bản (Kháng nguyên D typ1: typ2: typ3- tương ứng 3:100:100 DU/liều) ba mũi cách 01 tháng trên trẻ em với kết vắc xin đạt yêu cầu tính an toàn và tính sinh miễn dịch Để nâng cao suất, chất lượng và hiệu sản xuất, POLYVAC đã nghiên cứu phát triển thành công qui trình công nghệ sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC trên tế bào Vero và nghiên cứu giảm hàm lượng kháng nguyên typ và typ trên liều sử dụng mà đảm bảo khả sinh miễn dịch tương đương với liều theo công thức vắc xin đối chứng cách sử dụng tá dược Hydroxyd nhôm bổ sung vào thành phần vắc xin Năm 2015 vắc xin IPOVAC POLYVAC thử nghiệm lâm sàng giai đoạn trên người lớn tình nguyện Kết vắc xin thử nghiệm đạt yêu cầu tính an toàn và đã Hội đồng đạo Đức quốc gia phê duyệt 16 1.7 Các loại vắc xin IPV trên thị trường Hiện nay, ngoài số vắc xin nghiên cứu, sản xuất có thành phần IPV, nhiều nhà sản xuất vắc xin đã đưa IPV vào thành phần nhiều loại vắc xin phối hợp và đã cấp phép sử dụng trên thị trường như: - Vắc xin bại liệt bất hoạt tam liên Imovax Polio Pháp - Vắc xin bại liệt bất hoạt tam liên Poliorix GSK, Bỉ - Vắc xin bại liệt bất hoạt tam liên BBio IPV Bilthoven Biologicals - Vắc xin 4/1 (BH-UV-HG-BL) Biken, Nhật - Vắc xin (BH-UV-HG-BL) Pháp - Vắc xin (BH-UV-HG-BL-Hib ) Pháp - Vắc xin (BH-UV-HG-BL-Hib -Viêm gan B) Bỉ 1.8 Tình hình thử nghiệm lâm sàng vắc xin bại liệt bất hoạt Vắc xin tiêm phòng bệnh bại liệt bao gồm vi rút bại liệt hoang dại bất hoạt, vi rút bại liệt sống, giảm độc lực-chủng Sabin Có nhiều nghiên cứu trên khắp giới để mô tả các đặc tính IPV Khả IPV ngăn chặn dịch bệnh bại liệt đã chứng minh nhiều điều kiện nhiều nước khác [12] Miễn dịch tiếp xúc không xảy với IPV, miễn dịch tiếp xúc là kết tiêm IPV vì cá nhân tiêm phòng bảo vệ người thân cách giảm khả tiếp xúc với các cá nhân bị nhiễm bệnh[25;36] Gần 100 thử nghiệm lâm sàng sử dụng IPV đã tiến hành 40 quốc gia, đánh giá phản ứng miễn dịch với vắc xin này trên 10.000 người [12] Tổng cộng có 54 thử nghiệm lâm sàng với IPV đã tiến hành từ năm 1977 24 nước nhiệt đới và 30 thử nghiệm tiến hành, tất kết chứng minh sau hai liều vắc xin có thể bảo vệ 89-100% chống lại vi rút bại liệt týp 1, 92-100% chống lại vi rút bại liệt týp và 7-10% chống lại vi rút bại liệt týp 3[37] Trong các thử nghiệm lâm sàng vắc xin IPV, các nhà khoa học đã tiến hành thử nghiệm nhiều lịch tiêm chủng khác nhau, nhiều liều khác nhau, và thay đổi khoảng cách lần tiêm chủng và trên nhiều nhóm đối tượng khác [35] Thang Long University Library 17 Một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II ngẫu nhiên, có đối chứng Trung quốc đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch và nghiên cứu liều dùng vắc xin bại liệt bất hoạt sản xuất từ chủng Sabin Sabin IPV sử dụng nghiên cứu này sản xuất Viện Sinh học Y khoa, Viện Hàn lâm Khoa học Y học Trung Quốc (Côn Minh, Trung Quốc), sử dụng chủng vi rút bại liệt typ 1: Sabin SO+1, typ 2: Sabin SO+1 và typ 3: Pfizer RSO1, sử dụng tế bào Vero nuôi cấy trên microcarrier [17] Trẻ tiêm liều 2,3,4 tháng tuổi Huyết thu thập trước và 30 ngày sau dùng liều thứ ba để phát kháng thể trung hòa kháng vi rút bại liệt Xét nghiệm trung hòa Viện kiểm soát thực phẩm và dược phẩm quốc gia thực theo phương pháp WHO khuyến cáo [50] Mỗi mẫu huyết thử nghiệm lần Đối nghịch nồng độ pha loãng huyết cao gây ức chế 50% hủy hoại vi rút coi hiệu giá kháng thể trung hòa chống lại vi rút bại liệt liên quan Sự chuyển đảo huyết định nghĩa là gia tăng hiệu giá kháng thể ít gấp lần so với trước tiêm Nếu trẻ có hiệu giá kháng thể trước tiêm < 1:8 thì coi là có chuyển đảo huyết hiệu giá đạt ≥ 1:8 sau tiêm [41, 50] Nghiên cứu thiết kế nhóm A, B, C sử dụng vắc xin nghiên cứu có hàm lượng kháng nguyên D (DU) liều cao, trung bình và thấp tương ứng với typ là: 45: 64 : 67,5 DU; 30: 32: 45 DU và 15: 16: 22,5 DU/0,5ml (liều) Nhóm D sử dụng vắc xin đối chứng tOPV sản xuất và cung cấp Viện Sinh phẩm Y tế chứa kháng nguyên bại liệt typ 1, 2, tương ứng với 6,0: 5,0: 5,5 log10 CCID50 Nhóm E sử dụng vắc xin cIPV đối chứng sản xuất Sanofi Pasteur và chứa hàm lượng kháng nguyên bại liệt typ 1,2,3 tương ứng với: 40 : : 32 DU/ liều [17] Kết nghiên cứu cho thấy, số 615 trẻ tiềm năng, có 500 trẻ (81,3%) chọn tham gia nghiên cứu giai đoạn II phân ngẫu nhiên vào nhóm và 449 trẻ đã hoàn thành tiêm vắc-xin Trong 51 trẻ rút khỏi nghiên cứu có 15 trẻ nhóm 18 A, trẻ nhóm B, 11 trẻ nhóm C, trẻ nhóm D và tre nhóm E đã rút khỏi nghiên cứu suốt thời gian triển khai, chủ yếu nguyên nhân cha mẹ trẻ chuyển đến làm việc nơi khác không đồng ý cho lấy máu Không có khác biệt đáng kể nào các nhóm tỷ lệ nam, nữ (P = 0,09) và độ tuổi (P= 0,83) tham gia nghiên cứu Kết nghiên cứu tính an toàn cho thấy: Không có khác biệt đáng kể mức độ phổ biến mức độ nghiêm trọng các phản ứng chỗ bao gồm đau, đỏ và sưng, các nhóm (P>0,05) Tất các phản ứng chỗ nhẹ, ngoại trừ trẻ thuộc nhóm A bị đỏ da cục (đường kính 40mm) sau liều tiêm đầu tiên Tất các phản ứng toàn thân, bao gồm khó chịu, tiêu chảy, buồn nôn/nôn, buồn ngủ và mệt mỏi mức độ nhẹ trung bình và không có khác biệt đáng kể các nhóm mức độ phổ biến mức độ nghiêm trọng (P> 0,05) Phản ứng toàn thân thường gặp là sốt Tỷ lệ sốt cao đáng kể nhóm A (41%) so với nhóm C (23%), nhóm D (22%) và nhóm E (20%) với P< 0,05 tất các so sánh Tỷ lệ sốt nhóm B và C không khác biệt đáng kể so với tỷ lệ mắc nhóm dùng tOPV và cIPV đối chứng (P>0,05 tất các so sánh) Có phản ứng bất lợi nghiêm trọng xảy trẻ có mã 009 (nam nhóm C) bị viêm ruột sau tiêm liều IPV đầu tiên nên phải nhập viện và trẻ tiếp tục tham gia nghiên cứu sau hồi phục Trẻ thứ hai có mã 125 là nam (thuộc nhóm A) bị viêm ruột sau tiêm liều vắc xin IPV đầu tiên, trẻ phải nhập viện và sau đó cha mẹ cho dừng tham gia nghiên cứu Kết luận cho các phản ứng nghiêm trọng trên không liên quan đến vắc xin Kết đánh giá tính sinh miễn dịch cho thấy: Sau liều, tỷ lệ chuyển đổi huyết các nhóm A, B, C, D và E là 100%, 97,8%, 96,6%, 100% và 90,1% vi rút bại liệt typ 1; 97,7%, 95,7%, 78,7%, 100% và 90,1%, tương ứng vi rút bại liệt typ 2; và 98,8%, 98,9%, 93,3%, 100% và 97,8% tương ứng vi rút bại liệt typ Thang Long University Library 19 Như nghiên cứu này cho thấy vắc xin bại liệt bất hoạt IPV chủng Sabin có đặc tính an toàn tốt Tỷ lệ chuyển đổi huyết liều phù hợp vi rút bại liệt typ 1: 2: tương ứng là 15 : 32 : 45 DU tương tự các nhóm đối chứng tOPV và cIPV [17] 1.9 Khung lý thuyết nghiên cứu: Chỉ số Các số tính an toàn: Biến số Các biến cố bất lợi chỗ và toàn thân dự kiến: Sự xuất các biến cố bất lợi tức thì thời gian 30 phút sau tiêm liều Sự xuất các biến cố bất lợi chỗ và toàn thân dự kiến khoảng thời gian theo dõi ngày sau tiêm liều (Ngày – 7) Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến (AE): Sự xuất các biến cố bất lợi ngoài dự kiến từ ngày tiêm vắc xin đến ngày tiêm vắc xin liều và thời gian 30±3 ngày sau liều tiêm Các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE): Sự xuất các SAE xảy từ lúc tiêm vắc xin và lấy máu ngày thứ 30 sau tiêm vắc xin liều - So sánh trung bình nhân hiệu giá kháng thể, - Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể, - Tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể trung hòa: trước tiêm vắc Các số đáp xin liều 1, trước tiêm liều 3, và 30±3 ngày sau tiêm liều ứng miễn dịch: các nhóm tiêm vắc xin thử nghiệm với nhóm tiêm vắc xin đối chứng Các yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch So sánh kết xét nghiệm huyết học, sinh hóa trước và sau tiêm vắc xin So sánh kết xét nghiệm huyết học, sinh hóa các thời điểm với nhóm tiêm giả dược Đánh giá phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi Phân bố các đối tượng nghiên cứu theo giới Phân bố các đối tượng nghiên cứu theo cân nặng 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.1.1 Đối tượng Trẻ em từ đủ tháng (60 ngày) tuổi tình nguyện, chưa tiêm/uống vắc xin nào có chứa thành phần vắc xin bại liệt, đủ tiêu chuẩn sức khỏe tham gia nghiên cứu xác định thông qua vấn và khám lâm sàng Tiêu chuẩn tuyển chọn: - Trẻ em khỏe mạnh đủ tháng tuổi, giới; - Sinh đủ tháng (>=37 tuần); - Trọng lượng sinh >= 2500 gam; - Chưa tiêm uống vắc xin vắc xin nào có chứa thành phần vắc xin bại liệt; - Không mắc các bệnh cấp tính đánh giá qua thăm khám lâm sàng và hỏi tiền sử sức khỏe trước tham gia vào nghiên cứu; - Cha, mẹ/ người đại diện hợp pháp đồng ý tình nguyện cho trẻ tham gia vào nghiên cứu và đã ký phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại ra: - Mắc bệnh mạn tính (tim mạch, gan, thận,…); - Đang uống tiêm thuốc có thành phần corticoid (liều dùng >1mg/kg); - Trong vòng tuần trước ngày tiêm vắc xin nghiên cứu, trẻ đã sử dụng các liệu pháp điều trị có thể làm giảm đáp ứng miễn dịch (truyền máu các chế phẩm từ máu điều trị corticoid dài hạn > tuần); - Mắc bệnh suy giảm miễn dịch bệnh tự miễn (HIV, Lupus); - Tiền sử gia đình có bệnh suy giảm miễn dịch; - Có tiền sử sốt cao, co giật; - Dị ứng với thành phần nào vắc xin bao gồm phản ứng quá mẫn và sốc phản vệ các kháng sinh; - Sốt (>38oC) vòng ngày trước vào ngày tiêm vắc xin; - Suy dinh dưỡng độ trở lên; Thang Long University Library 21 - Mắc các bệnh rối loạn máu, bệnh bạch cầu, ung thư máu khối u ác tính tác động đến tuỷ xương hệ bạch huyết; - Sử dụng các loại thuốc vắc xin chưa cấp phép lưu hành các vắc xin đã cấp phép lưu hành vòng ngày trước ngày tiêm vắc xin nghiên cứu - Có dấu hiệu bất thường sức khỏe ốm, quấy khóc 2.1.2 Địa điểm Nghiên cứu này thực huyện Thanh Sơn, tỉnh Phú Thọ Huyện Thanh Sơn, tỉnh Phú Thọ nằm phía tây Hà Nội, việc lại từ Hà Nội đến huyện Thanh Sơn tương đối thuận tiện Nơi đây có hệ thống y tế phối hợp chặt chẽ từ các trạm y tế đến trung tâm y tế huyện, bệnh viện huyện/tỉnh, trung tâm y tế dự phòng và Sở y tế Các hoạt động tiêm phòng, khám chữa bệnh, giám sát dịch bệnh tuân thủ các qui định Tỉnh và Bộ Y tế Các cấp chính quyền từ tỉnh đến xã nơi đây ủng hộ việc triển khai các nghiên cứu khoa học nói chung và nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng các vắc xin nói riêng Do đó, Phú Thọ là địa phương đã phối hợp triển khai thành công với Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương nhiều dự án thử nghiệm lâm sàng Nghiên cứu này thực 10 xã huyện Thanh Sơn.Trung tâm Y tế huyện Thanh Sơn và 10 trạm y tế xã chọn triển khai nghiên cứu có đủ cán y tế có kinh nghiệm và đã tham gia số thử nghiệm lâm sàng Đây là các xã có đội ngũ cán có nhiệt tình, có uy tín với nhân dân, có dân số đông và số trẻ sinh hàng năm khá cao điều kiện lại thuận tiện số 23 xã huyện Đối tượng tham gia tuyển chọn từ trẻ em từ tháng tuổi 10 xã theo danh sách đây: 22 TT Tên xã Tổng dân số Số trẻ <1 tuổi Thị trấn Thanh Sơn 13,677 233 Xã Võ Miếu 11,507 198 Xã Hương Cần Xã Văn Miếu 6,584 6,653 151 117 Xã Địch Quả 6,570 100 Xã Sơn Hùng 4,300 88 Xã Tất Thắng 4,484 83 Xã Thục Luyện 4,728 78 Xã Cự Thắng 5,097 72 10 Xã Cự Đồng 4,074 65 2.1.3 Thời gian nghiên cứu Từ tháng 2018 đến tháng 8.2018 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Hồi cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơn, có đối chứng vắc xin bại liệt tiêm IMOVAX® - POLIO công ty Sanofi Pasteur, Pháp sản xuất nhằm đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch trên 240 trẻ em từ tháng (60 ngày) tuổi với các liều tiêm khác nhau, so sánh với tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin bại liệt tiêm IMOVAX® - POLIO công ty Sanofi Pasteur, Pháp sản xuất lưu hành Việt Nam Giai đoạn này chia ngẫu nhiên nhóm (nhóm B, C, D, E): Thang Long University Library 23 Tư vấn: 350 trẻ tiềm 58 trẻ bố/mẹ không chấp thuận cho tham gia NC Lấy ICF 292 trẻ từ tháng tuổi Khám, loại trừ 52 trẻ không đủ tiêu chuẩn không tuyển đã tuyển đủ đối tượng Vào NC: 240 trẻ Nhóm D: 60 trẻ Tiêm liều, liều theo công thức 1,5:5:5 đơn vị KN D Nhóm B: 60 trẻ Tiêm liều, liều theo công thức 3:10:10 đơn vị KN D Nhóm C: 60 trẻ Tiêm liều, liều theo công thức 6:20:20 đơn vị KN D Nhóm E:60 trẻ Tiêm liều vắc xin bại liệt IMOVAX, Pháp Hình 2.1 Sơ đồ tuyển chọn và phân nhóm đối tượng (nhóm B,C,D,E) 2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu Cỡ mẫu nghiên cứu lựa chọn theo yêu cầu Thông tư 03/2012/TT-BYT ngày 03/12/2012 Cỡ mẫu nghiên cứu chọn là 240 đối tượng phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm với tỷ lệ ngang nhau, đó có nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu với liều lượng kháng nguyên khác nhau, nhóm tiêm vắc xin đối chứng Cỡ mẫu này đảm bảo yêu cầu nêu thông tư 03/2012/TT-BYT Bộ Y tế cỡ mẫu nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn và đã Hội đồng đạo đức Bộ y tế chấp thuận Để có 240 trẻ từ tháng tuổi đủ tiêu chuẩn và cha/mẹ/người đại diện hợp pháp chấp thuận cho trẻ tham gia vào nghiên cứu, tổ chức nhận thử đã cung cấp thông tin và tư vấn nghiên cứu cho 350 cha/mẹ/người đại diện hợp pháp trẻ và mời cha/mẹ/người đại diện hợp pháp trẻ cho trẻ tham gia nghiên cứu.Sau cung cấp thông tin và tư vấn, có 292 trẻ cha/mẹ/người đại diện hợp pháp chấp thuận cho tham gia nghiên cứu văn (số còn lại bố/mẹ/người đại diện hợp pháp từ chối cho trẻ tham gia nghiên cứu vì các lý 24 khác nhau, nhiều là họ cho vắc xin này còn thử nghiệm nên có thể không an toàn cho họ) Tất 292 trẻ cha/mẹ/người đại diện hợp pháp chấp thuận cho tham gia nghiên cứu đã khám sàng lọc để lựa chọn 240 trẻ đầu tiên đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu và tiêm vắc xin nghiên cứu/vắc xin đối chứng liều với mong muốn số lượng trẻ hoàn thành nghiên cứu là 200 trẻ (với khoảng dao động ±5%) và nhóm phải đảm bảo không 30 đối tượng để đảm bảo độ tin cậy thống kê số liệu cần phân tích Với thiết kế nghiên cứu yêu cầu nghiêm ngặt, đối tượng tham gia nghiên cứu là trẻ nhỏ từ tháng (60 ngày) tuổi, đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn, không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ lần thăm khám Trẻ coi là hoàn thành nghiên cứu trải qua lần thăm khám với lần tiêm vắc xin và lần lấy máu làm xét nghiệm sinh hóa và miễn dịch Bảng 2.1 Phân nhóm đối tượng nghiên cứu Nhóm đối Nhóm thử nghiệm Cỡ mẫu Tổng cộng chứng Vắc xin IPOVAC Phân nhóm Vắc xin Imovax B C D E 60 60 60 60 240 Tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơn, có đối chứng vắc xin bại liệt tiêm IMOVAX® - POLIO công ty Sanofi Pasteur, Pháp sản xuất Qui trình phân bổ ngẫu nhiên đối tượng vào các nhóm nghiên cứu: Nếu đối tượng thỏa mãn các tiêu chí tham gia nghiên cứu cán nghiên cứu Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương gán mã số nghiên cứu (duy cho đối tượng và sử dụng tất các tài liệu, biểu mẫu, mẫu phẩm suốt thời gian tham gia nghiên cứu) Sau đó, lấy phong bì bên ngoài có in sẵn mã số nghiên cứu đối tượng, bên chứa mã số nghiên cứu đối Thang Long University Library 25 tượng và mã số các lọ vắc xin mà đối tượng tiêm liều Việc phân bổ ngẫu nhiên đảm bảo công cho trẻ tham gia nghiên cứu Mỗi trẻ có hội phân vào nhóm nghiên cứu Khi thu tuyển các đối tượng vào nghiên cứu, xã tham gia nghiên cứu, các mã số từ XX-0001 đến XX-YYYY (XX là mã số các xã, từ 01 đến 10, YYYY là số thứ tự trẻ tuyển vào nghiên cứu xã đó) Ở xã, tổng số đối tượng tham gia nghiên cứu là bội số để số đối tượng phân bổ ngẫu nhiên và đồng vào nhóm nghiên cứu Quy trình mã hóa vắc xin: Các lọ vắc xin dán nhãn chữ B, C, D, E đè lên nhãn nhà sản xuất và đảm bảo yêu cầu không nhìn thấy nhãn lọ vắc xin đã dán trước đây (do mặt sau nhãn nghiên cứu đã in màu đen) và hình thức bên ngoài các lọ vắc xin với liều lượng khác hoàn toàn giống (trừ mã chữ), nhãn không rách bong suốt quá trình bảo quản, vận chuyển và sử dụng điểm nghiên cứu Chuẩn bị phong bì dán kín, bên ngoài có mã số nghiên cứu gán cho trẻ, bên có chứa mã số nghiên cứu trẻ (tương ứng với mã số in ngoài phong bì) và nhóm nghiên cứu để dùng cho nhóm nghiên cứu theo liều lượng nghiên cứu khác và vắc xin đối chứng Chỉ có cán phụ trách việc dán nhãn các lọ vắc xin biết lọ vắc xin nghiên cứu có mã chữ nào là vắc xin liều nào Khi trẻ gán mã số nghiên cứu theo trình tự tuyển vào, cán nghiên cứu lấy phong bì có in mã số đó và mở để biết trẻ tiêm lọ vắc xin có mã chữ nào và cán tiêm vắc xin lấy đúng lọ vắc xin có mã chữ đó để tiêm cho trẻ Sau hoàn thành việc tuyển 240 trẻ tham gia nghiên cứu, nhóm có đúng 60 trẻ tham gia nghiên cứu Trong quá trình nghiên cứu, các nghiên cứu viên có thể phân biệt lọ vắc xin nghiên cứu (nhưng không biết liều lượng vắc xin các lọ khác nhau) và vắc xin đối chứng Cha mẹ trẻ, người giám sát và thu thập số liệu an toàn, và người làm xét nghiệm công thức máu, men gan, creatinin và xét nghiệm kháng thể không biết đối tượng/mẫu máu nào thuộc nhóm vắc xin thử nghiệm liều nào hay vắc xin đối chứng 26 2.2.3 Sản phẩm thử nghiệm Bảng 2.2 Thông tin vắc xin nghiên cứu Nhà sản xuất POLYVAC, Việt Nam Tên vắcxin IPOVAC Lô số IP0116 IP0216 IP0316 Ngày sản xuất 02/07/2016 03/07/2016 04/07/2016 Hạn sử dụng: 07/2018 07/2018 07/2018 Thành phần Týp 1: 1,5 DU Týp 1: DU Týp 1: DU (Hàm lượng Týp 2: DU Týp 2: 10 DU Týp 2: 20 DU kháng nguyên D) Týp 3: DU Týp 3: 10 DU Týp 3: 20 DU Bảo quản +2oC đến +8oC Không để đông băng Chỉ định Phòng bệnh bại liệt tuýp cho trẻ em từ tháng tuổi Đường dùng Tiêm da Liều dùng 0,5ml/liều x liều, cách 30+3 ngày Bào chế Dạng dung dịch Bảng 2.3 Thông tin lô vắc xin đối chứng dùng cho nghiên cứu Nhà sản xuất Sanofi Pasteur, Pháp Tên vắcxin IMOVAX®-POLIO Thành phần Týp (Mahoney) 40 DU, (Hàm lượng Týp (MEF1) DU, kháng nguyên D) Týp (Saukett) 32 DU Bảo quản +2oC đến +8oC Không để đông băng Chỉ định Phòng bệnh bại liệt týp cho trẻ em từ tháng tuổi Đường dùng Tiêm da Liều dùng 0,5ml/liều x liều Bào chế Dạng dung dịch tiêm 2.2.4.Tiêm vắc xin và theo dõi an toàn về mặt lâm sàng Thang Long University Library 27 - Lịch tiêm và lấy máu Ngày Ngày 30±3 Ngày 60±6 Ngày 90±9 M1, V1 V2 M2, V3 M3 Theo dõi an toàn Theo dõi an toàn Theo dõi an toàn Hình 2.2 Lịch tiêm chủng và lấy máu Các nhóm trẻ tiêm 03 liều vắc xin IPOVAC thử nghiệm vắc xin IMOVAX đối chứng cách 30±3 ngày Theo dõi biến cố bất lợi tức thì sau 30 phút và các biến cố bất lợi sau tiêm 30 ngày sau mũi tiêm Tiêm vắc xin: Liều dùng: 0,5ml/liều Các nhóm nghiên cứu: B: liều, liều theo công thức 3:10:10 đơn vị KN D C: liều, liều theo công thức 6:20:20 đơn vị KN D D: liều, liều theo công thức 1,5:5:5 đơn vị KN D Nhóm đối chứng: E: liều theo công thức NSX Đường dùng: Tiêm da Theo dõi an toàn sau tiêm: Theo dõi phản ứng không mong muốn tức thì sau tiêm liều vòng 30 phút.Tiếp tục theo dõi các phản ứng chỗ, toàn thân kể liên quan và không liên quan đến vắc vòng 30 ngày sau liều tiêm (các số theo dõi mô tả bảng 1, bảng 2) Các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng theo dõi và báo cáo từ tuyển chọn đối tượng hết ngày 30 sau tiêm liều Kết nghiên cứu cho phép kết luận tính an toàn vắc xin (theo các hàm lượng kháng nguyên khác nhau) và chọn hàm lượng kháng nguyên tối ưu để có đủ đáp ứng miễn dịch phòng bệnh và an toàn 28 2.2.5 Theo dõi an toàn và định lượng hiệu giá kháng thể Để đánh giá hiệu giá kháng thể và chuyển đảo kháng thể vắc xin sinh ra, chúng tôi lấy mẫu máu thời điểm khác (trước tiêm liều 1, trước tiêm liều và khoảng 30 ngày sau tiêm liều 3) tất các đối tượng tham gia nghiên cứu để làm xét nghiệm trung hòa trên tế bào Các mẫu máu xét nghiệm kháng thể bảo quản nhiệt độ phòng 1-2 máu đông Sau đó bảo quản nhiệt độ từ đến 8oC và phải chuyển Trung tâm Y tế huyện Thanh Sơn vòng tối đa 24 để ly tâm tách huyết Sau đó, các mẫu huyết bảo quản nhiệt độ âm 20oC trước chuyển làm xét nghiệm định lượng kháng thể 2.2.6 Quy trình thực nghiên cứu Thang Long University Library 29 Bảng 2.4 Quy trình thực nghiên cứu Lần gặp Ký phiếu chấp thuận tham gia nghiên Lần Lần Lần Lần (Ngày (Ngày (Ngày (Ngày 0) 30+3) 60+6) 90+ 9) X cứu Lấy thông tin nhân khẩu, tiền sử bệnh X tật; Tiêu chuẩn tuyển chọn/loại trừ Khám thực thể X X X Đo nhiệt độ (nách) X X X Đo chiều cao, cân nặng X Gán mã số đối tượng và phân bổ ngẫu X X nhiên Các chống định tiêm chủng Lẫy mẫu máu xét nghiệm huyết học, X X X X X sinh hóa và miễn dịch Tiêm vắc xin X X X Theo dõi 30 phút sau tiêm X X X Cung cấp phiếu theo dõi sức khoẻ X X X Thu lại phiếu theo dõi sức khoẻ X X X Thu thập các phản ứng chỗ tiêm và X X X phản ứng toàn thân dự kiến Thu thập các biến cố bất lợi ngoài dự X X kiến Thu thập các thuốc/vắc xin dùng đồng X X X thời có thể báo cáo Thu thập và báo cáo các biến cố bất Bất kể nào xảy lợi nghiêm trọng Kết thúc tham gia nghiên cứu X 30 2.2.7 Điều trị đồng thời Trong vòng tuần trước và sau liều tiêm vắc xin nghiên cứu, trẻ không dùng loại vắc xin nào khác Ngoài thời gian này, trẻ có thể tiêm các loại vắc xin đã cấp phép sử dụng Việt Nam Tất các loại thuốc (kể các loại thuốc đông y và thuốc bổ) mà đối tượng sử dụng quá trình tham gia nghiên cứu thu thập các thông tin tối đa có thể được, để đưa vào phân tích ảnh hưởng việc sử dụng thuốc đồng thời đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin 2.2.8 Quy trình thu thập, xử lý, vận chuyển và các xét nghiệm sử dụng Trong nghiên cứu này, các mẫu máu thu thập và sử dụng cho các xét nghiệm công thức máu, chức gan, thận và hiệu giá kháng thể kháng vi rút bại liệt vào các lần thăm khám 1, và Xem chi tiết lịch lấy mẫu bảng quy trình nghiên cứu 2.3 Thu thập mẫu Tất các đối tượng tham gia nghiên cứu thu thập mẫu máu tĩnh mạch vào thời điểm: Trước tiêm vắc xin liều 1, trước tiêm vắc xin liều và tháng sau tiêm liều Mỗi lần lấy 5ml, chia vào ống có màu khác cho loại xét nghiệm Sau lấy máu, phải ghi rõ trên các tuýp máu: Mã số nghiên cứu, họ và tên (tắt), ngày lấy mẫu 2.3.1 Xử lý mẫu Các mẫu máu làm xét nghiệm công thức máu, chức gan, thận: Bảo quản nhiệt độ từ +20 đến +240C và chuyển vòng phòng xét nghiệm khoa Huyết học và khoa Sinh hóa, Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương để thực các xét nghiệm (theo quy trình Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương) Các mẫu máu xét nghiệm kháng thể: Bảo quản nhiệt độ phòng 1-2 máu đông Sau đó bảo quản nhiệt độ từ đến 80C và phải chuyển Trung tâm Y tế huyện Thanh Sơn vòng tối đa 24 để ly tâm tách huyết Thang Long University Library 31 2.3.2 Bảo quản và vận chuyển mẫu Mẫu huyết bảo quản -200C đến -50C trước và chuyển Phòng thí nghiệm đường ruột, khoa Vi rút, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung Ương 2.4 Xét nghiệm đánh giá hiệu giá kháng thể kháng vi rút bại liệt Các mẫu huyết xét nghiệm định lượng kháng thể kháng vi rút bại liệt (3 týp) phương pháp trung hòa vi lượng trên nuôi cấy tế bào Hep2 2.5 Phương pháp đánh giá độ an toàn Giai đoạn theo dõi sau tiêm vắc xin Các đối tượng quan sát 30 phút sau lần tiêm vắc xin để bảo đảm an toàn họ Mọi AE xảy giai đoạn này ghi vào tài liệu gốc và nhập vào CRF, sau: Mọi AE toàn thân xảy 30 phút đầu sau tiêm vắc xin ghi vào CRF là AE toàn thân tức thời ngoài dự kiến Các phản ứng chỗ tiêm và ngoài dự kiến và phản ứng toàn thân dự kiến ghi nhận và phân tích ngày tiêm vắc xin Mọi SAE xảy 30 phút đầu tiên sau tiêm vắc xin báo cáo giống SAE khác và báo cáo cho Nhà tài trợ Tính phản ứng (các phản ứng dự kiến từ Ngày đến Ngày sau lần tiêm vắc xin) Bảng 2.5 Các phản ứng chỗ tiêm dự kiến Thuật Đau chỗ tiêm Đỏ chỗ tiêm Sưng /phù nề chỗ tiêm Nhạy đau Quầng đỏ Sưng Định Có đỏ da Sưng/phù nề chỗ tiêm nghĩa xung quanh gần đó chỗ đâm kim Sưng phù nề xâm ngữ CRF Thuật ngữ DC 32 nhiễm dịch mô tổ chức da, tùy theo không gian sẵn có để dịch phân tán, sưng có thể mềm (điển hình) cứng (ít điển hình) sờ và vì có thể mô tả tốt cách xem kích thước chỗ sưng Thang Độ 1: Phản ứng nhẹ Độ 1: > đến Độ 1: > đến < 25 mm cường chạm vào chỗ 25 mm Độ 2: ≥ 25 đến < 50 mm độb tiêm Độ 2: ≥ 25 Độ 3: ≥ 50 mm Độ 2: La khóc đến < 50 mm kháng cự chạm Độ 3: ≥ 50 vào chỗ tiêm mm Độ 3: La khóc cử động chi tiêm, giảm vận động chi tiêm Đối với nhạy đau, phản ứng chủ quan, cha mẹ/người đại diện hợp pháp ghi mức độ (Độ 1, 3) vào DC Đối với các phản ứng đo đỏ và sưng, cần ghi kích thước phản ứng, còn việc phân loại Độ 1, nhà thống kê đảm nhận Thang Long University Library 33 Bảng 2.6 Các phản ứng toàn thân dự kiến Thuật Sốt Nôn Ngủ gà Chán ăn Dễ kích động La khóc Ngủ gà Chán ăn Dễ bị kích Khóc ngữ bất CRF thường Thuật Nhiệt Nôn ngữ DC độ bất thích thường Định Nhiệt Nôn Khóc Ít quan Xem thang Đáp ứng thái nghĩa độ tăng không không tâm đến cường độ quá với kích đến bao dỗ chung thích: hay ≥38,0° gồm mà quanh, nhăng nhít, C nôn trớ không ngủ khóc nhè, và có lý nhiều cáu kỉnh mặc dù trẻ dỗ dành và người chăm sóc dịu dàng bình thường Thang Độ 1: Độ 1: Độ 1: < Độ 1: Độ 1: Ăn ít cường ≥ lần/24 Ngủ bình độ* 38,0°C nhiều thường đến ≤ 38,5°C thường Độ 1: Dễ dỗ lệ ít quan tâm đến chung quanh Độ 2: Độ 2: Độ 2: Độ 2: Độ 2: Bỏ Độ 2: Cần chú 34 > 2–5 1–3 Không 38,5°C lần/24 quan tâm bữa bú / đến đến ≤ 39,5° chung C quanh hẳn ý nhiều bữa ăn không thức dậy để bú/ ăn Độ 3: > Độ 3: ≥ Độ 3: > Độ 3: Độ 3: Bỏ ≥ Độ 3: Không 39,5°C lần/24 Ngủ hầu bữa bú / hết thời bữa ăn hoặc gian từ chối cần khó phần lớn truyền đánh các bữa dịch thức bú/bữa ăn dỗ 2.6 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng quá trình nghiên cứu: Trong quá trình nghiên cứu, phát đối tượng có các tiêu chuẩn chống định tạm thời, nghiên cứu viên không tiêm các liều cho đối tượng mà phải đợi đến đợt tiêm vắc xin vào tháng sau Số liệu an toàn và tính sinh miễn dịch trẻ này thu thập đầy đủ không đưa vào phân tích số liệu Đối với trẻ có các tiêu chuẩn chống định tuyệt đối, cần dừng việc tiếp tục tiêm vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm trẻ Nghiên cứu viên cần ghi lại thời điểm định và lý dừng tiêm vắc xin và lấy mẫu xét nghiệm đối tượng 2.7 Bảo quản sản phẩm nghiên cứu Việc theo dõi quá trình bàn giao, bảo quản và vận chuyển vắc xin ghi rõ hồ sơ bảo quản vắc xin Thang Long University Library 35 Vắc xin nghiên cứu bảo quản và vận chuyển điều kiện nhiệt độ từ 2° đến 8°C Vắc xin phải để nơi an toàn và khóa cẩn thận để người không có thẩm quyền không tiếp cận Tại điểm tiêm, nhiệt độ bảo quản vắc xin theo dõi và ghi chép giờ/lần vào phiếu theo dõi nhiệt độ vắc xin Một nhiệt kế tối đa/tối thiểu đặt gần sát với vị trí đặt vắc xin đo nhiệt độ hàng ngày gồm: nhiệt độ tại, tối thiểu và tối đa Một thẻ báo đông (freeze-tag) đặt gần với chỗ để vắc xin Vắc xin sau phơi nhiễm với nhiệt độ vượt ngưỡng không sử dụng chấp nhận văn chủ nhiệm đề tài 2.8 Phương pháp đánh giá kết 2.8.1 Đánh giá lâm sàng Tiền sử bệnh lấy từ phiếu lựa chọn/loại trừ và hỏi đối tượng lần thăm khám đầu tiên Hỏi các thuốc dùng Đo chiều cao, cân nặng, mạch và thân nhiệt Những đánh giá phản ứng sau tiêm mô tả chi tiết phần đánh giá an toàn 2.8.2 Đánh giá tính an toàn Đánh giá dựa vào các triệu chứng/dấu hiệu lâm sàng cụ thể theo các tiêu chí sau đây: -Phản ứng tức thì sau tiêm (phản ứng chỗ, toàn thân xảy vòng 30 phút sau tiêm vắc xin) -Phản ứng chỗ, phản ứng toàn thân dự kiến xảy vòng ngày sau liều tiêm vắc xin -Phản ứng ngoài dự kiến xảy vòng 30 ngày sau liều tiêm vắc xin -Những phản ứng phụ nghiêm trọng (SAEs) xảy từ lúc tiêm vắc xin và lấy máu ngày thứ 30 sau tiêm vắc xin liều 36 2.8.3 Đánh giá tính sinh miễn dịch Đây là tiêu nghiên cứu giai đoạn II Tiêu chí đánh giá dựa trên phân tích thống kê cách so sánh tỷ lệ trẻ có chuyển đổi kháng thể trung hòa huyết trước tiêm vắc xin và ngày thứ 30 sau tiêm liều nhóm tiêm vắc xin thử nghiệm với nhóm tiêm vắc xin đối chứng Định nghĩa chuyển đổi kháng thể: Một trẻ không có kháng thể trung hòa vi rút trước tiêm vắc xin coi là có chuyển đổi kháng thể tình trạng kháng thể huyết thay đổi từ âm tính sang dương tính Đối với trẻ đã có kháng thể trước tiêm vắc xin liều coi là có chuyển đổi kháng thể nồng độ kháng thể huyết thời điểm 30 ngày sau tiêm liều tăng gấp ít lần nồng độ kháng thể trước tiêm [41] 2.8.4 Đánh giá các yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch - So sánh kết xét nghiệm huyết học, sinh hóa trước và sau tiêm vắc xin -So sánh kết xét nghiệm huyết học, sinh hóa các thời điểm với nhóm tiêm giả dược - Đánh giá phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi - Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới tính - Phân bố đối tượng nghiên cứu theo cân nặng 2.9 Các vấn đề đạo đức Nghiên cứu tiến hành phù hợp với hướng dẫn thử thuốc trên lâm sàng Bộ Y Tế Việt Nam ban hành theo hướng dẫn số 799/QĐ-BYT ngày tháng năm 2008 và thông tư số 03/2012/TT-BYT ngày 02/02/2012 “hướng dẫn thử thuốc trên lâm sàng” Nghiên cứu viên phải đảm bảo nghiên cứu này tiến hành hoàn toàn phù hợp với quy định thử thuốc trên lâm sàng Bộ Y Tế, phù hợp nguyên tắc quy định tuyên bố Helsinki và phù hợp với luật pháp và quy định nhà nước để có thể bảo vệ cá nhân đối tượng tham gia tốt Trách nhiệm nghiên cứu viên là phải thu thập phiếu đồng ý tham gia Thang Long University Library 37 cha/mẹ/người đại diện hợp pháp đối tượng tham gia vào nghiên cứu này ký tên.Vì các đối tượng tham gia nghiên cứu là các đối tượng chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia, đó dù không tham gia vào nghiên cứu này thì trẻ uống vắc xin bại liệt OPV (SABIN) chương trình tiêm chủng mở rộng Sau có kết xét nghiệm kháng thể, trẻ nào có nồng độ kháng thể ngưỡng bảo vệ thì chủ nhiệm đề tài lập danh sách và thông báo cho Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh Phú Thọ và POLYVAC để tổ chức cho uống lại vắc xin bại liệt cho trẻ vắc xin OPV (SABIN) dùng chương trình tiêm chủng mở rộng theo liều lượng và lịch tiêm chương trình quy định 38 CHƯƠNG : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Thông tin chung đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo giới Nhóm chứng Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU 55 48 54 50 53,7 50,0 51,9 56,0 Khoảng tin cậy) (38,8-66,3) (35,2-64,8) (37,8-65,7) (41,2-70,0) χ2 ; p 0,11; 0,74 0,53; 0,55 0,18; 0,67 - Chỉ số Số đối tượng Tỷ lệ % trẻ gái (95% (IMOVAX® Polio) Bảng 3.2: Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo tuổi (tháng) Nhóm Chỉ số Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU (IMOVAX® Polio) Số đối tượng 55 48 54 50 Trung bình (KTC 95%) 2,2 2,3 2,2 2,2 (2,0-2,3) (2,1-2,5) (2,1-2,3) (2,1-2,3) 0,5 0,6 0,5 0,4 0,20; 0,84 -0,87; 0,38 0,17; 0,87 - Độ lệch chuẩn t; p Bảng 3.3 Số đối tượng tiêm vắc xin nghiên cứu/vắc xin đối chứng, hoàn thành tiêm liều vắc xin nghiên cứu và rút khỏi nghiên cứu có lý Số đối tượng Nhóm Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU Tổng Thang Long University Library số 39 Tiêm liều 60 60* 60 60* 240 Tiêm liều 58 51 56 53 218 Tiêm liều 55 48 54 50 207 Khám lại lần 54* 48* 52 47 201 (tỷ lệ %) (90%) (80%) (87%) (78%) (84%) 12 13 39 Rút khỏi nghiên cứu * Trong số trẻ đến khám và tiêm liều 1, có trẻ (nhóm đối chứng) (nhóm liều 1,5:5:5 DU) lấy đủ mẫu máu làm xét nghiệm công thức máu; Trong số trẻ đến khám và lấy máu lần 3, có trẻ (nhóm liều 3:10:10 DU) cha/mẹ/người đại diện hợp pháp từ chối cho lấy máu và trẻ (nhóm liều (1,5:5:5) không lấy mẫu máu làm xét nghiệm miễn dịch lần 3, trẻ mặc dù có kết xét nghiệm kháng thể lần không có kết xét nghiệm lần Bảng 3.4 Số đối tượng có mẫu máu xét nghiệm miễn dịch các thời điểm nghiên cứu và rút khỏi nghiên cứu có lý Số đối tượng Nhóm Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều Tổng chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU 59* 60 60 59* 238 55 48 54 50 207 52 47 52 47 198 (87%) (78%) (87%) (78%) (83%) 13 13 42 số Mẫu máu (trước tiêm liều 1) Mẫu máu (trước tiêm liều 3) Mẫu máu (sau tiêm liều 3) Không lấy đủ 40 mẫu máu * Như đã giải thích bảng 3.3, số trẻ đến khám và tiêm liều 1, có trẻ số 04-005 (nhóm đối chứng) và 07-0020 (nhóm liều 1,5:5:5 DU) lấy đủ mẫu máu làm xét nghiệm công thức máu Nhóm nghiên cứu định cho trẻ tham gia nghiên cứu để đánh giá tính an toàn 3.2 Đánh giá tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 3.2.1 Kết đánh giá tính an toàn: Số trẻ hoàn thành đánh giá tính an toàn là 207 trẻ (với 55 trẻ nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu liều 1,5:5:5 DU; 48 trẻ nhóm vắc xin nghiên cứu liều 3:10:10 DU, 54 trẻ nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu liều 6:20:20 DU và 50 trẻ nhóm tiêm vắc xin đối chứng IMOVAX® Polio) Các số tính an toàn sau đây vắc xin nghiên cứu với các liều lượng khác đánh giá và so sánh với nhóm tiêm vắc xin đối chứng: - Phản ứng tức thì sau tiêm (phản ứng chỗ, toàn thân xảy vòng 30 phút sau tiêm vắc xin) - Phản ứng chỗ, phản ứng toàn thân dự kiến xảy vòng ngày sau liều tiêm vắc xin - Phản ứng ngoài dự kiến xảy vòng 30±3 ngày sau liều tiêm vắc xin - Những phản ứng phụ nghiêm trọng (SAEs) xảy từ lúc tiêm vắc xin và lấy máu ngày thứ 30±3 sau tiêm vắc xin liều 3.2.1.1 Các AE chỗ và toàn thân 30 phút sau tiêm - Các AE chỗ và toàn thân 30 phút sau tiêm liều Không ghi nhận trẻ nào có phản ứng chỗ và toàn thân 30 phút sau tiêm liều - Các AE chỗ và toàn thân 30 phút sau tiêm liều Không ghi nhận trẻ nào có phản ứng chỗ và toàn thân 30 phút sau tiêm liều - Các AE chỗ và toàn thân 30 phút sau tiêm liều Thang Long University Library 41 Trong 30 phút sau tiêm liều 3, ghi nhận 01 trường hợp có biểu đau, phù nề mức độ nhẹ và quầng đỏ đường kính 50mm vết tiêm Trẻ này thuộc nhóm tiêm vắc xin đối chứng IMOVAX®-Polio.Biểu này hết vòng 30 phút theo dõi sau tiêm 3.2.1.2 Các AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều - Các AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Không ghi nhận trẻ nào có AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều - Các AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Không ghi nhận trẻ nào có AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều - Các AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Không ghi nhận trẻ nào có AE chỗ dự kiến vòng ngày sau tiêm liều 3.2.1.3 Các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều - Các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Bảng 3.5 Tần suất, tỷ lệ, mức độ cao và thời gian dài các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Biến cố bất lợi Sốt (*) Nôn Tiêu chảy Chỉ số Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Số lượt (%; KTC 95%) Nhóm liều 1,5:5:5 DU (N=55) Nhóm liều 3:10:10 DU (N=48) Nhóm liều 6:20:20 DU (N=54) Nhóm chứng (IMOVAX® Polio) (N=50) 0 (6,0; 1,3-16,5) - - 0 - (2,1; 0,0511,1) - Độ 2 (4,0; 0,513,7) Nhẹ 0 (1,8 0,049,7) Độ 1 42 Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Số lượt (%; KTC 95%) Quấy khóc Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) - Nhẹ - 0 - - - (4,0; 0,513,7) Vừa (*) Dấu hiệu sốt phân độ sau: Độ 1: ≥ 38,0°C đến ≤ 38,5°C; Độ 2: > 38,5°C đến ≤ 39,5°C; Độ 3: > 39,5°C Các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Bảng 3.6 Tỷ lệ và mức độ cao các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Biến cố bất lợi Sốt (*) Nôn Chỉ số Nhóm Nhóm Nhóm Nhóm liều liều chứng liều 1,5:5:5 6:20:20 (IMOVAX® 3:10:10 DU DU Polio) DU(N=48) (N=55) (N=54) (N=50) (1,8; Số lượt 0,05(%; KTC 95%) 9,7) Mức độ nặng Độ Thời gian dài (ngày) Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) - Độ (3,7; 0,512,7) Độ 1 0 - Độ (2,0; 0,05-10,6) Nhẹ 0 (1,9; 0,0510,0) Vừa (5,5; 1,115,4) Nhẹ - (4,2; 0,5-14,3) Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) - (2,1; 0,0511,1) Vừa Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) 0 - Số lượt Quấy khóc (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) (2,1; 0,0511,1) Nhẹ Tiêu chảy Phát ban - (12,0; 4,5-24,3) (2,0; 0,05-10,6) Nhẹ (6,0; 1,316,5) Thang Long University Library Vừa 43 (*) Dấu hiệu sốt phân độ sau: Độ 1: ≥ 38,0°C đến ≤ 38,5°C; Độ 2: > 38,5°C đến ≤ 39,5°C; Độ 3: > 39,5°C Bảng 3.7 Tỷ lệ và mức độ cao các AE toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm liều Biến cố bất lợi Sốt (*) Chỉ số Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Nôn Tiêu chảy Phát ban Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Số lượt (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Số lượt Quấy khóc (%; KTC 95%) Mức độ nặng Thời gian dài (ngày) Nhóm liều 1,5:5:5 DU (N=55) Nhóm liều 3:10:10 DU (N=48) Nhóm Nhóm liều chứng 6:20:20 (IMOVAX® DU Polio) (N=54) (N=50) (7,3; 2,017,6) Độ (10,4; 3,522,7) Độ (2,1; 0,0511,1) Nhẹ (2,1; 0,0511,1) Vừa (2,1; 0,111,3) Nhẹ (2,1; 0,111,3) Nhẹ 3 (5,6; 1,215,4) Độ 2 (1,8; 0,059,7) Vừa (3,8; 0,513,0) Nhẹ (4,0; 0,513,7) Độ 0 - - (2,0; 0,05-10,6) (1,9; 0,0510,0) Nhẹ (3,8; 0,513,2) Vừa Vừa 0 - (*) Dấu hiệu sốt phân độ sau: Độ 1: ≥ 38,0°C đến ≤ 38,5°C; Độ 2: > 38,5°C đến ≤ 39,5°C; Độ 3: > 39,5°C 3.2.1.4 Các AE ngoài dự kiến sau tiêm liều 44 Bảng 3.8 Tần suất, tỷ lệ các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều Tên biến cố bất lợi Đau tai Cảm cúm Ghẻ Hắt Ho Ngạt mũi Ngứa Phát ban Quấy khóc Sốt Sng hạch Táo bón Tiêu chảy Viêm đường hô hấp Viêm amydal Viêm họng Viêm phổi Tổng số (%) χ2 ; p Nhóm liều 1,5:5:5 DU (N=55) 1 1 1 0 26 (47,27) 0,006; 0,94 Nhóm liều 3:10:10 DU (N=48) 0 0 0 0 0 Nhóm Nhóm liều chứng 6:20:20 (IMOVAX® DU Polio) (N=54) (N=50) 0 0 0 1 2 14 (29,17) 31 (57,44) 1,34; 0,25 0,43; 0,31 Tổng cộng (n=207) 0 0 0 11 0 1 1 1 19 34 1 15 23 (46,0) 94 (45,41) - Bảng 3.9 Tần suất, tỷ lệ các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều Tên biến cố bất lợi Cảm cúm Ho Khó chịu Mệt mỏi Ngạt mũi Phát ban Quấy khóc Sốt Tiêu chảy Nhóm liều 1,5:5:5 DU (N=55) Nhóm liều 3:10:10 DU (N=48) Nhóm liều 6:20:20 DU (N=54) Nhóm chứng (IMOVAX ® Polio) (N=50) 0 0 0 1 11 1 0 3 Tổng cộng (n=207) 5 21 34 Thang Long University Library 45 Tên biến cố bất lợi Viêm đường hô hấp Viêm da địa dị ứng Viêm da liên sườn Viêm họng Viêm loét NM miệng Viêm tai Tổng số χ2 ; p Nhóm liều 1,5:5:5 DU (N=55) Nhóm liều 3:10:10 DU (N=48) Nhóm liều 6:20:20 DU (N=54) Nhóm chứng (IMOVAX ® Polio) (N=50) 0 25 0 0 25 (46,3%) 23 (46,0%) 1 109 (52,7%) 0,003; 0,98 - 29 (52,7%) 32 (66,7%) 0,21; 0,65 1,20; 0,27 Tổng cộng (n=207) Bảng 3.10 Tần suất, tỷ lệ các AE toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều Nhóm Nhóm Nhóm liều liều Nhóm liều chứng Tên biến cố Tổng cộng 1,5:5:5 DU 3:10:10 6:20:20 (IMOVAX bất lợi (n=207) ® (N=55) DU(N=48 DU (N=54) Polio) ) (N=50) Cảm cúm 1 Ho 0 Khó chịu 0 Ngạt mũi 0 Ngứa tai trái 0 Phát ban Quấy khóc 3 Sổ mũi 1 Sốt 11 13 9 42 Thủy đậu 0 Tiêu chảy 2 Viêm đường hô hấp 1 Viêm amidal 1 Viêm da 0 Viêm họng 7 27 Viêm phổi 0 1 Viêm tai 0 46 Tên biến cố bất lợi Tổng số χ2 ; p Nhóm Nhóm Nhóm liều liều Nhóm liều chứng Tổng cộng 1,5:5:5 DU 3:10:10 6:20:20 (IMOVAX (n=207) ® (N=55) DU(N=48 DU (N=54) Polio) ) (N=50) 29 (52.7%) 30 (62.5% 28 (51.9%) 25 (50.0%) 112 (54.1%) 0,03;0,87 0,44; 0,51 0,01; 0,91 - 3.2.1.5 Các biến cố bất lợi nghiêm trọng vòng 31 ngày sau tiêm (ngày đến ngày 31 sau tiêm liều 3) - Các biến cố bất lợi nghiêm trọng nguy hiểm đến tính mạng Không có biến cố bất lợinghiêm trọng nguy hiểm đến tính mạng(sốc phản vệ, ); không có trường hợp tử vong nào báo cáo nghiên cứu này - Các biến cố bất lợi nghiêm trọng không nguy hiểm đến tính mạng Trong quá trình tham gia nghiên cứu, có 18 trường hợp nhập viện điều trị bệnh gặp 16 trẻ (có trẻ nhập viện lần) Các trường hợp này đã nghiên cứu viên thu thập thông tin, phân tích mối liên quan đến sản phẩm nghiên cứu và báo cáo cho nhà tài trợ hội đồng đạo đức sở, Ban đánh giá vấn đề đạo đức nghiên cứu y sinh học, Bộ Y tế 3.2.2 Kết đánh giá tính sinh miễn dịch: Tiêu chí đánh giá dựa trên phân tích thống kê cách so sánh hiệu giá trung bình nhân nồng độ các kháng thể, tỷ số hiệu giá trung bình nhân nồng độ các kháng thể, tỷ lệ trẻ có chuyển đổi các kháng thể kháng các týp vi rút bại liệt vắc xin trung hòa huyết trước ngày tiêm liều 3, 30±3 ngày sau tiêm liều so với trước tiêm các nhóm tiêm vắc xin thử nghiệm với nhóm tiêm vắc xin đối chứng Các mẫu huyết xét nghiệm định lượng kháng thể kháng vi rút bại liệt (3 týp) phương pháp trung hòa vi lượng trên nuôi cấy tế bào Hep2 Tiêu chí đánh giá: - Nồng độ kháng thể < 8: Âm tính - Nồng độ kháng thể ≥ 8: Dương tính Thang Long University Library 47 Định nghĩa chuyển đổi kháng thể: Một trẻ không có kháng thể trung hòa vi rút trước tiêm vắc xin coi là có chuyển đổi kháng thể tình trạng kháng thể huyết thay đổi từ âm tính sang dương tính Đối với trẻ đã có kháng thể trước tiêm vắc xin liều coi là có chuyển đổi kháng thể nồng độ kháng thể huyết thời điểm 30 ngày sau tiêm liều tăng gấp ít lần nồng độ kháng thể trước tiêm Trong số 240 đối tượng tham gia, nghiên cứu đã thu thập là 238 mẫu máu lần (ngay trước tiêm vắc xin liều 1), 207 mẫu máu lần (trước tiêm liều 3), 199 mẫu máu lần (30±3 ngày sau tiêm liều 3, đó có đối tượng có mã số 07-0020 không có mẫu máu lần đã mô tả ghi chú bảng 5a) để xét nghiệm nồng độ kháng thể trung hòa kháng Polio vi rút týp 1, týp và týp đánh giá tính sinh miễn dịch vắc xin Có trường hợp không lấy mẫu máu (trẻ số 04-005 (nhóm đối chứng) và 07-0020 (nhóm liều 1,5:5:5 DU) trẻ phản ứng lấy mẫu, 33 trường hợp không có mẫu máu và 42 trường hợp không có mẫu máu mẫu máu bị loại (do không đủ mẫu máu) để làm xét nghiệm không hoàn thành nghiên cứu, mẫu huyết bị hỏng không xét nghiệm không lấy đủ mẫu máu để xét nghiệm Tất trường hợp không đủ kết xét nghiệm kháng thể thời điểm lấy mẫu không đưa vào phân tích Kết tính sinh miễn dịch vắc xin thể các bảng sau: 48 Bảng 3.11 GMT hiệu giá kháng thể trung hòa trước và sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu Loại vắc xin (Hàm lượng kháng nguyên) Số đối tượng Virus chủng Sabin týp GMT (KTC 95%) Trước tiêm liều IMOVAX® Polio IPOVAC (1,5:5:5 DU) 47 3,77 (2,69-5,28) 52 5,08 (3,78-6,83) IPOVAC (3:10:10 DU) 47 2,93 (2,38-3,63) IPOVAC (6:20:20 DU) 52 3,89 (2,99-5,07) Ba mươi ngày (±3) sau tiêm liều IMOVAX® Polio 47 74,17 (53,7-102,45) IPOVAC (1,5:5:5 DU) IPOVAC(3:10:10 DU) IPOVAC(6:20:20 DU) IPOVAC(6:20:20 DU) p GMT (KTC 95%) 0,18 0,21 0,88 5,22 (3,42-7,95) 4,82 (3,44-6,76) 3,72 (2,83-4,88) (3,07-5,21) Virus chủng Sabin týp p GMT (KTC 95%) p 0,77 0,18 0,29 2,77 (2,12-3,6) 2,79 (2,27-3,43) 2,65 (2,18-3,21) 2,54 (2,11-3,06) 0,96 0,79 0,6 41,12 (32,29-52,36) 139,84 (90,04217,18) 52 103,42 (62,15172,08) 0,27 31,58 (19,58-50,93) <0,001 47,73 (29,29-77,79) <0,01 47 224,18 (139,59360,04) 204,09 (135,54307,32) 0,002 72,01 (46,21-112,23) 0,03 72,25 (43,58-119,78) 0,05 <0,001 110,54 (78,32-156,03) <0,001 140,52 (91,34216,17) 0,99 52 Ba mươi ngày (±3) sau tiêm liều IMOVAX® Polio 47 78,68 (56,34-109,87) 262,92 (182,2552 IPOVAC (1,5:5:5 DU) IPOVAC(3:10:10 DU) Virus chủng Sabin týp 47 52 379,29) 416,49 (295,88586,26) 547,29 (371,17806,98) 115,45 (80,74165,06) 49,81 (37,9-65,45) 0,03 <0,001 84,67 (57,64-124,38) <0,01 131,46 (83,51-206,93) <0,001 <0,001 <0,001 122,46 (80,21-186,96) 233,19 (162,27335,11) <0,001 <0,01 230,89 (161,9-329,29) 308,52 (226,65419,96) Thang Long University Library <0,01 49 Hình 3.1 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt trước tiêm vắc xin nhóm nghiên cứu Hình 3.2 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu 50 Hình 3.3 Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu Thang Long University Library 51 Bảng 3.12 Mức tăng hiệu giá kháng thể (GMTR) trước và sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu Loại vắc xin (Hàm Số Virus chủng Sabin týp Virus chủng Sabin týp Virus chủng Sabin týp lượng kháng đối GMTR (KTC 95%) p GMTR (KTC 95%) p GMTR (KTC 95%) p nguyên) tượng Ba mươi ngày (±3) sau tiêm liều IMOVAX® Polio 47 19,67 (11,91-32,49) 7,88 (4,61-13,47) 50,55 (29,64-86,21) IPOVAC (1,5:5:5 52 <0,01 0,01 DU) 20,34 (10,52-39,33) 0,94 6,55 (3,6-11,93) 17,1 (9,48-30,85) IPOVAC (3:10:10 47 0,27 0.10 DU) 76,39 (42,6-137) 0,006 19,38 (10,59-35,46) 27,3 (16,01-46,53) IPOVAC (6:20:20 52 0,0009 0,80 DU) 52,4 (29,19-94,06) 0,01 27,64 (16,61-45,97) 55,27 (34,28-89,13) Ba mươi ngày (±3) sau tiêm liều IMOVAX® Polio 47 20,86 (12,85-33,88) 9,55 (5,35-17,05) 51,71 (30,47-87,75) IPOVAC (1,5:5:5 52 0.11 0,74 DU) 51,71 (30,47-87,75) 0,01 17,56 (10,77-28,65) 47,1 (27,95-79,36) IPOVAC (3:10:10 47 141,92 (88,31<0,002 <0,02 DU) 228,07) 0,001 32,96 (19,67-55,22) 87,23 (58,48-130,13) IPOVAC (6:20:20 52 140,52 (80,450,02 <0,001 DU) 245,45) 0,001 58,3 (34,47-98,59) 121,35 (85,7-171,84) 52 Hình 3.4 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm trước tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu Hình 3.5 Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu Thang Long University Library 53 Bảng 3.11 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể (>=4 lần, %) trước và sau tiêm vắc xin các nhóm nghiên cứu Loại vắc xin (Hàm Số Virus chủng Sabin týp Virus chủng Sabin týp Virus chủng Sabin týp lượng kháng đối Tỷ lệ % (KTC 95%) p Tỷ lệ % (KTC 95%) p Tỷ lệ % (KTC 95%) p nguyên) tượng Ba mươi ngày (±3) sau tiêm liều IMOVAX® Polio 47 82,98 (71,82-94,13) 74,47 (61,53-87,41) 89,36 (80,21-98,51) IPOVAC (1,5:5:5 52 0,43 0,16 DU) 76,92 (65,08-88,77) 0,45 67,31 (54,12-80,49) 78,85 (67,37-90,33) IPOVAC (3:10:10 47 0,31 1,0 DU) 91,49 (83,21-99,77) 0,22 82,98 (71,82-94,13) 89,36 (80,21-98,51) IPOVAC (6:20:20 52 0,71 0,61 DU) 88,46 (79,48-97,44) 0,43 88,46 (79,48-97,44) 92,31 (84,82-99,8) Ba mươi ngày (±3) sau tiêm liều IMOVAX® Polio 47 87,23 (77,33-97,14) 74,47 (61,53-87,41) 93,62 (86,36-100,87) IPOVAC (1,5:5:5 52 DU) 90,38 (82,1-98,67) 0,62 86,54 (76,94-96,13) 0,13 90,38 (82,1-98,67) 0,56 IPOVAC (3:10:10 47 DU) 93,62 (86,36-100,87) 0,29 95,74 (89,75-101,74) 0,004 97,87 (93,59-102,16) 0,31 IPOVAC (6:20:20 52 DU) 92,31 (84,82-99,8) 0,4 90,38 (82,1-98,67) 0,04 100 (100-100) 0,06 75 Hình 3.6 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu Hình 3.7 Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể trung hòa kháng týp vi rút bại liệt thời điểm 30±3 ngày sau tiêm vắc xin liều nhóm nghiên cứu Thang Long University Library 76 3.3 Một số yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC Bảng 3.14 So sánh các số xét nghiệm máu lần (trước tiêm vắc xin) các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng Nhóm Nhóm liều Nhóm liều chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU Số đối tượng 52 47 53 45 Hồng cầu (4,2-5,4 T/L) 4,1; 0,4; (3,9-4,2) 4,1; 0,5; (4,0-4,3) 4,0; 0,5; (3,8-4,1) 4,0; 0,3; (3,9-4,0) t; p -1,19; 0,24 -1,63; 0,11 -0,13; 0,90 - Bạch cầu (5-10 G/L) 9,5; 2,3; (8,9-10,2) 9,3; 2,5; (8,6-10,1) 9,1; 2,7; (8,3-9,8) 9,0; 2,6; (8,23-9,9) -1,03; 0,31 -0,61; 0,55 -0,12; 0,91 - Chỉ số TB; SD; (KTC 95%) TB; SD; (KTC 95%) t; p 0,18; 0,86 -1,43; 0,16 443,8; 122,9; (406,9480,7) - 55,4; 18,8; (50,2-60,5) 58,1; 20,2; (52,2-64,0 ) 56,9; 21,6; (51,0-62,8) 59,3; 19,0; (53,9-64,7) t; p 1,06; 0,29 0,30; 0,76 0,59; 0,55 - ALT (≤50 U/L) (*) 35,6; 15,4; (31,4-39,9) 38,64 18,8; (32,9-43,9) 37,8; 15,9; (33,5-42,1) 41,7; 18,1; (36,6-46,9) 1,84; 0,07 0,89; 0,37 1,17; 0,24 - Tiểu cầu (150-500 G/L) TB; SD; (KTC 95%) t; p AST (≤60 U/L) (*) TB; SD; (KTC 95%) TB; SD; (KTC 95%) t; p Creatinine (**) (Nam: 62-120µmol/L) 437,8; 127,3; (402,4473,3) 0,23; 0,86 439,6; 102,6; 480,2; 127,2; (409,5-469,7) (445,1-515,2) Nhóm liều 28; 32,1; 24; 32,8; 3,8; 28; 32,6; 4,2; 28; 32,54; 3,0; (31,2-34,3) (30,9-34,2) 2,9; (31,0-33,3) (31,4-33,7) n, TB; SD; (KTC 95%) t; p 0,50; 0,62 -0,23; 0,82 -0,04; 0,97 - 77 Creatinine (**) (Nữ: 53-100 µmol/L) TB; SD; (KTC 95%) t; p 25; 33,0; 24; 32,4; 2,8; 26; 32,1; 3,3; 22; 31,8; 3,3; (31,2-33,6) (30,7-33,4) 3,4; (31,7-34,4) (30,3-33,3) -1,26; 0,21 -0,61; 0,55 -0,27; 0,79 - tham khảo http://www.classkids.org/pediatric-lab-values.html (*) Trị số AST, ALT bình thường trẻ nhỏ (**) Trị số Creatinine bình thường người lớn trưởng thành Bảng 3.15 So sánh các số xét nghiệm máu lần (trước tiêm vắc xin liều 2) các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều Chỉ số Nhóm chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU Số đối tượng 53 46 53 49 Hồng cầu (4,2-5,4 T/L) 4,7; 0,4; 4,7; 0,5; 4,7; 0,5; 4,6; 0,4; TB; SD; (KTC 95%) (4,6-4,8) (4,6-4,9) (4,6-4,8) (4,4-4,7) t; p -1,24; 0,22 -1,49; 0,14 -1,64 0,10 - Bạch cầu (5-10 G/L) 10,6; 2,8; 10,3; 2,8; 10,7; 3,1; 9,9; 2,7; TB; SD; (KTC 95%) (9,8-11,3) (9,4-11,1) (9,8-11,6) (9,1-10,7) t; p -1,21; 0,23 -0,63; 0,53 -1,34; 0,18 - Tiểu cầu (150-500 G/L) TB; SD; (KTC 95%) 447,5; 440,5; 110,0; 438,1; 105,5; 467,0; 125,1; 119,6; (410,2-470,8) (406,8-469,4) (432,5-501,9) (413,3482,0) t; p 0,31; 0,75 0,41, 0,68 -0,80; 0,43 - AST (≤60 U/L) (*) 59,2; 23,6; 57,0; 16,4; 58,5; 20,3; 54,5; 14,1; TB; SD; (KTC 95%) (52,8-65,6) (52,2-61,7) (52,9-64,0) (50,5-58,5) t; p -1,23; 0,22 -0,79; 0,43 -1,15; 0,25 - ALT (≤50 U/L) (*) 36,8; 20,2; 34,8; 16,2; 37,9; 17,3; 36,9; 13,1; TB; SD; (KTC 95%) (31,3-42,2) (30,1-39,4) (33,2-42,7) (33,2-40,6) t; p 0,03; 0,98 0,72; 0,47 -0,35; 0,73 Thang Long University Library 78 Creatinine (**) (Nam: 62-120µmol/L) 29; 34,0; 3,1; 24; 33,8; 5,8; 28; 34,9; 3,9; n, TB; SD; (KTC 95%) t; p Creatinine (**) (Nữ: 53-100 µmol/L) (32,8-35,2) (31,4-36,3) -1,46; 0,15 -0,88; 0,38 (31,1-34,1) t; p 3,9; (31,1-34,1) -2,10; 0,04 (***) 26; 33,8; 5,4; 24; 34,5; 4,1; 26; 33,4; 3,5; TB; SD; (KTC 95%) 28; 32,6; (31,6-35,9) (32,8-36,3) (32,0-34,8) 0,56; 0,58 -0,04; 0,97 1,13; 0,26 22; 34,5; 3,3; (33,0-36,0) tham khảo http://www.classkids.org/pediatric-lab-values.html (*) Trị số AST, ALT bình thường trẻ nhỏ (**) Trị số Creatinine bình thường người lớn trưởng thành (***) p<0,05 Bảng 3.16 So sánh các số xét nghiệm máu lần (Sau tiêm vắc xin liều 3) các nhóm nghiên cứu với nhóm chứng Nhóm Nhóm liều Nhóm liều chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU Số đối tượng 48 44 51 47 Hồng cầu (4,2-5,4 T/L) 4,8; 0,5; 4,8; 0,5; 4,7; 0,5; 4,6; 0,5; TB; SD; (KTC 95%) (4,6-4,9) (4,6-4,9) (4,6-4,8) (4,5-4,8) t; p -1,71; 0,09 -1,74; 0,09 -1,10; 0,27 Bạch cầu (5-10 G/L) 10,5; 2,5; 10,1; 2,9; 10,8; 3,0; 10,5; 3,1; TB; SD; (KTC 95%) (9,8-11,2) (9,2-11,0) (10,0-11,7) (9,6-11,4) t; p -0,03; 0,98 0,58; 0,57 -0,61; 0,55 Chỉ số Nhóm liều 413,2; 403,3; Tiểu cầu (150-500 G/L) 126,8; 107,6; TB; SD; (KTC 95%) (376,4- 424,5; 131,4; 449,3; 119,7; (371,7- 450,1) (384,6-464,5) (415,6-483,0) 434,8) 79 -0,41; 0,68 t; p -0,85; 0,40 -2,00; 0,05 (***) AST (≤60 U/L) (*) 57,9; 20,7; 56,8; 21,6; 56,3; 19,9; 56,4;15,8; TB; SD; (KTC 95%) (52,2-63,6) (50,4-63,1) (50,7-61,9) (51,7-61,0) t; p -0,41; 0,68 -0,10; 0,92 0,01; 0,99 ALT (≤50 U/L) (*) 31,8; 16,7; 34,9; 20,0; 32,8; 16,5; 33,6; 13,0; TB; SD; (KTC 95%) (27,2-36,4) (29,0-40,7) (28,2-37,5) (29,7-37,4) t; p 0,59; 0,56 -0,38; 0,71 0,24; 0,81 Creatinine (**) 27; 34,7; (Nam: 62-120µmol/L) 3,9; 26; 33,7; 24; 33,2; 3,7; 27; 35,5; 4,5; n, TB; SD; (KTC 95%) (33,1-36,3) (31,6-34,7) (33,7-37,2) 0,49; 0,62 -1,69; 0,10 t; p -1,05; 0,30 Creatinine (**) 26; 35,3; (Nữ: 53-100 µmol/L) 4,7; TB; SD; (KTC 95%) (33,4-37,2) (33,8-36,9) (33,1-36,0) t; p -0,41; 0,68 -0,49; 0,62 0,19; 0,85 3,3; (32,3-35,0) 21; 34,8; 23; 35,3; 3,6; 24; 34,5; 3,4; 4,3; (32,8-36,7) tham khảo http://www.classkids.org/pediatric-lab-values.html (*) Trị số AST, ALT bình thường trẻ nhỏ (**) Trị số Creatinine bình thường người lớn trưởng thành (***) p=0,05 Bảng 3.17 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo tuổi (các đối tượng hoàn thành tiêm đủ liều theo đề cương) Nhóm Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU Số đối tượng 55 48 54 50 Trung bình 2,2 (2,0-2,3) 2,3 (2,1-2,5) 2,2 (2,1-2,3) 2,2 (2,1-2,3) Độ lệch chuẩn 0,5 0,6 0,5 0,4 t; p 0,20; 0,84 -0,87; 0,38 0,17; 0,87 - Chỉ số (KTC 95%) Thang Long University Library 80 Bảng 3.18 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo giới Nhóm Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU Số đối tượng 55 48 54 50 Tỷ lệ % trẻ gái 53,7 50,0 51,9 56,0 (95% KTC) (38,8-66,3) (35,2-64,8) (37,8-65,7) (41,2-70,0) χ2 ; p 0,11; 0,74 0,53; 0,55 0,18; 0,67 - Chỉ số Bảng 3.19 Đặc điểm phân bố các đối tượng nghiên cứu theo cân nặng Chỉ số Số đối tượng Nhóm Nhóm liều Nhóm liều Nhóm liều chứng 1,5:5:5 DU 3:10:10 DU 6:20:20 DU 55 48 54 50 6,0; (5,8-6,2) 5,9; (5,7-6,1) 5,8; (5,5-6,0) 5,9; (5,7-6,1) -0,42; 0,68 0,25; 0,80 0,97; 0,34 - Cân nặng trung bình (kg); (95% KTC) t; p 81 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Bàn luận tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC 4.1.1 Bàn luận về tính an toàn Nhìn chung, các kết quan sát cho thấy vắc xin IPV liều lượng nghiên cứu an toàn tương đương với vắc xin đối chứng IMOVAX® Polio đã cấp phép Trong nghiên cứu này, có đối tượng phải rút khỏi nghiên cứu vì chống định tạm thời tiêm các mũi (bị bệnh cấp tính), đối tượng chuyển khỏi khu vực nghiên cứu cùng gia đình và 29 trường hợp từ chối tiếp tục tham gia nghiên cứu cho thấy việc hiểu và tình nguyện cho tham gia các thử nghiệm lâm sàng vắc xin và tuân thủ các quy định nghiên cứu còn là rào cản lớn các bậc phụ huynh Trong thời gian nghiên cứu, có 18 biến cố bất lợi nghiêm trọng ghi nhận và báo cáo Các trường hợp biến cố bất lợi là mắc các bệnh thường gặp trẻ em và không liên quan đến vắc xin nghiên cứu Các trường hợp biến cố bất lợi điều trị khỏi hoàn toàn, không để lại di chứng Trong thời gian theo dõi các phản ứng tức thì 30 phút sau tiêm, ghi nhận trường hợp bị đau, phù nề và quầng đỏ (đường kính 50mm) mức độ nhẹ thuộc nhóm tiêm vắc xin đối chứng và các biểu này hết vòng 30 phút sau tiêm Không ghi nhận trường hợp nào có biến cố bất lợi chỗ thời gian ngày sau tiêm liều từ ngày đến ngày tiêm vắc xin / thăm khám Cũng các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng các vắc xin khác, người dân còn e ngại việc tham gia các thử nghiệm lâm sàng, và việc tham giam nghiên cứu là hoàn toàn tự nguyện, họ có quyền rút khỏi nghiên cứu bất cử lúc nào mà không cần cho nghiên cứu viên biết lý nên tỷ lệ từ chối tiếp tục tham gia nghiên cứu lo sợ việc sử dụng các vắc xin ảnh hưởng đến sức khỏe hay việc lấy máu gây đau và ảnh hưởng đến sức khỏe còn là vấn đề lớn mà các nghiên cứu viên cần nỗ lực tuyên truyền, vận động, giải thích để đạt tỷ lệ hoàn thành nghiên cứu cao Thang Long University Library 82 Việc phân tích số liệu tính an toàn thực trên số liệu nghiên cứu các đối tượng hoàn thành việc tiêm đủ liều vắc xin nghiên cứu theo đề cương (PPS) Việc phân tích số liệu tính sinh miễn dịch thực trên số liệu nghiên cứu các đối tượng có đủ mẫu máu đánh giá tính sinh miễn dịch theo đề cương (PPS) Trong thời gian tham gia nghiên cứu, số lượng lớn đối tượng còn tiêm vắc xin Quinvaxem chương trình tiêm chủng mở rộng Tuy nhiên, thời điểm tiêm vắc xin Quinvaxem không nằm khoảng thời gian trước và sau tiêm vắc xin nghiên cứu vòng ngày Việc tiêm vắc xin Quinvaxem góp phần làm tăng tỷ lệ biến cố bất lợi ngoài dự kiến (đặc biệt là sốt) các đối tượng nghiên cứu Trong vòng ngày sau tiêm liều 1, nhóm tiêm vắc xin đối chứng có trẻ (6,0%) có sốt, mức độ nặng là mức độ và kéo dài tối đa là ngày Ở nhóm liều 1,5:5:5 DU ghi nhận trường hợp (1,8%) có sốt mức độ và kéo dài ngày Không ghi nhận trường hợp nào bị sốt nhóm còn lại Đối với dấu hiệu nôn, ghi nhận trường hợp (4,0%) nhóm tiêm vắc xin đối chứng với mức độ nhẹ và kéo dài ngày Tiêu chảy ghi nhận trường hợp (2,1%) nhóm liều 3:10:10 DU với mức độ nhẹ và kéo dài ngày Quấy khóc ghi nhận trường hợp (4,0%) thuộc nhóm tiêm vắc xin đối chứng, mức độ vừa và kéo dài ngày Nhìn chung, các biến cố bất lợi toàn thân dự kiến ghi nhận 10% số đối tượng tiêm vắc xin tất các nhóm, thời gian kéo dài tối đa là ngày Không ghi nhận trường hợp nào có biết cố bất lợi mức độ nặng tất các nhóm nghiên cứu Sự khác biệt tỷ lệ các biến cố bất lợi các nhóm không có ý nghĩa thống kê mức 0,05 Trong vòng ngày sau tiêm liều 2, nhóm nghiên cứu ghi nhận các trường hợp có sốt với tỷ lệ là 12,0%; 1,8%; 4,2% và 3,7% nhóm chứng, nhóm liều 1,5:5:5 DU, nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU Tỷ lệ sốt các nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê mức 5% Nôn ghi nhận 2,0% trẻ tiêm vắc xin đối chứng; Tiêu chảy ghi nhận 2,1% trẻ nhóm liều 3:10:10 DU 83 Phát ban ghi nhận 2,0% trẻ nhóm tiêm vắc xin đối chứng và 1,9% trẻ nhóm liều 6:20:20 DU Quấy khóc ghi nhận 6,0% trẻ tiêm vắc xin đối chứng, 2,1 % trẻ nhóm liều 3:10:10 DU và 5,5% trẻ nhóm liều 6:20:20 DU Như vậy, sốt là biểu gặp nhiều khoảng 10% Thời gian kéo dài tối đa các biến cố bất lợi là ngày Không có trường hợp nào có các biểu mức độ nặng Sự khác biệt tỷ lệ các biến cố bất lợi các nhóm không có ý nghĩa thống kê mức 0,05 ngày sau tiêm liều 3, nhóm nghiên cứu ghi nhận các trường hợp có sốt với tỷ lệ là 4,0%; 7,3%; 10,4% và 5,6% nhóm vắc xin đối chứng, nhóm liều 1,5:5:5 DU, nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU Tỷ lệ sốt các nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê mức 5% Nôn ghi nhận 2,1% trẻ nhóm liều 3:10:10 DU; tiêu chảy ghi nhận 1,8% và 2,1% trẻ các nhóm trừ nhóm liều 6:20:20 DU Phát ban ghi nhận 2,1% trẻ nhóm liều 3:10:10 DUvà 1,9% nhóm liều 6:20:20 DU Quấy khóc ghi nhận 2,1% đến 3,8% các nhóm trẻ tiêm vắc xin nghiên cứu Không ghi nhận trẻ nào quấy khóc nhóm tiêm vắc xin đối chứng Như vậy, sốt là biểu gặp nhiều mức khoảng 10% Thời gian kéo dài tối đa các biến cố bất lợi là ngày Không có trường hợp nào có các biểu mức độ nặng Các biến cố bất lợi toàn thân ngoài dự kiến thường gặp sau tiêm liều là sốt, quấy khóc và viêm họng và ghi nhận tất các nhóm Các biến cố bất lợi toàn thân khác ghi nhận rải rác các nhóm nghiên cứu Nhìn chung, tỷ lệ đối tượng có biến cố bất lợi toàn thân ngoài dự kiến các nhóm là 46,0%; 47,27%; 29,17% và 57,44% nhóm vắc xin đối chứng, nhóm liều 1,5:5:5 DU, nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU So sánh các tỷ lệ này với nhóm tiêm vắc xin đối chứng chúng tôi không thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê mức 5% Tương tự sau tiêm liều 1, các biến cố bất lợi toàn thân ngoài dự kiến thường gặp sau tiêm liều là sốt, quấy khóc và viêm họng và ghi nhận tất các nhóm Các biến cố bất lợi toàn thân khác ghi nhận rải rác các nhóm nghiên cứu Nhìn chung, tỷ lệ đối tượng có biến cố bất lợi toàn thân ngoài dự kiến Thang Long University Library 84 các nhóm là 46,0%; 52,7%; 66,7% và 46,3% nhóm vắc xin đối chứng, nhóm liều 1,5:5:5 DU, nhóm liều 3:10:10 DU, nhóm liều 6:20:20 DU So sánh các tỷ lệ này với nhóm tiêm vắc xin đối chứng chúng tôi không thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê mức 5% Tương tự sau tiêm liều và liều 2, các biến cố bất lợi toàn thân ngoài dự kiến thường gặp sau tiêm liều là sốt, viêm họng và quấy khóc và ghi nhận tất các nhóm Các biến cố bất lợi toàn thân khác ghi nhận rải rác các nhóm nghiên cứu Nhìn chung, tỷ lệ đối tượng có biến cố bất lợi toàn thân ngoài dự kiến các nhóm là 50,0%; 52,7%; 62,5% và 51,9% nhóm vắc xin đối chứng, nhóm liều 1,5:5:5 DU, nhóm liều 3:10:10 DU, nhóm liều 6:20:20 DU So sánh các tỷ lệ này với nhóm tiêm vắc xin đối chứng chúng tôi không thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê mức 5% Dữ liệu an toàn từ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn này cho thấy vắc xin bại liệt bất hoạt IPOVAC sản xuất từ chủng Sabin dung nạp tốt; không có biến cố bất lợi nghiêm trọng nào liên quan đến vắc xin quan sát, tất các phản ứng chỗ và toàn thân nhẹ trung bình thoáng qua 18 biến cố bất lợi nghiêm trọng xảy không liên quan đến vắc-xin Kết nghiên cứu này phù hợp với nghiên cứu giai đoạn II trước đó vắc xin bại liệt bất hoạt chủng Sabin Trung Quốc [17] Tỷ lệ sốt không có khác biệt có ý nghĩa các nhóm nghiên cứu (P=0,05), kể nhóm có hàm lượng kháng nguyên D typ cao Nghiên cứu chúng tôi phù hợp so với nghiên cứu trước đó Trung Quốc [17] Tuy nhiên Trung Quốc có nhóm kháng nguyên D typ cao hẳn so với các nhóm nghiên cứu chúng tôi với tỷ lệ kháng nguyên D tương ứng typ 1,2,3 là 45:64:67,5 thì tỷ lệ sốt có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với các nhóm khác [17] Điều này cho thấy với hàm lượng kháng nguyên D cao có thể gây phản ứng miễn dịch mạnh và các tác dụng không mong muốn mức kháng thể trung hòa cao trẻ nhận liều tiêm này Các biến cố bất lợi chỗ sưng, đỏ, đau chỗ tiêm các biến cố bất lợi toàn thân dự kiến và ngoài dự kiến vòng ngày sau tiêm 85 và suốt 30 ngày sau tiêm liều chủ yếu là sốt và không có khác biệt có ý nghĩa thống kê các nhóm nghiên cứu Kết nghiên cứu chúng tôi phù hợp với kết nghiên cứu trước đó Trung Quốc [17] 4.1.2 Bàn luận về tính sinh miễn dịch Bảng 3.9 và các hình 3.1, 3.2, 3.3 cho thấy trước tiêm liều 1, trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng týp bại liệt 1, và mức thấp và không có khác biệt thống kê mức 5% các nhóm nghiên cứu Tại thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 2, hiệu giá kháng thể tất các nhóm tăng So sánh nhóm liều 1,5:5:5 DU với nhóm vắc xinđối chứng, hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp và Virus chủng Sabin týp khác biệt có ý nghĩa thống kê mức p<0,05 kháng thể kháng vi rút chủng Sabin týp không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,27) Hiệu giá kháng thể kháng vi rút chủng Sabin týp và týp nhóm tiêm vắc xin liều 1,5:5:5 DU thấp nhóm tiêm vắc xin đối chứng Với nhóm tiêm liều 3:10:10 DU, hiệu giá kháng thể kháng vi rút chủng Sabin týp1 và cao có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng, hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp lại thấp có ý nghĩa thống kê (p<0,001) so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng Với nhóm liều 6:20:20 DU, hiệu giá kháng thể kháng Sabin týp1 và cao có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng, còn kháng thể kháng Sabin týp tăng cao tương đương với vắc xin đối chứng Tại thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 3, hiệu giá kháng thể kháng týp bại liệt tăng tất các nhóm và khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với nhóm đối chứng Hiệu giá kháng thể kháng týp Sabin nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu cao có ý nghĩa so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng và tỷ lệ thuận với hàm lượng kháng nguyên vắc xin Bảng 3.10 và các hình 3.4, 3.5 cho thấy thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 2, tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp và týp nhóm liều 1,5:5:5 DU khác biệt có ý nghĩa thống kê (p≤0,01) so với nhóm chứng Bảng 3.13 và các hình 3.6, 3.7 cho thấy thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 2, tỷ lệ chuyển đổi kháng thể kháng týp Sabin các nhóm đạt từ 67,31% (Virus Thang Long University Library 86 chủng Sabin týp 2, nhóm vắc xin liều 1,5:5:5 DU) đến 92,31% (Virus chủng Sabin týp 3, nhóm liều 6:20:20 DU) và không khác biệt có ý nghĩa thống kê so vớinhóm đối chứng Tuy nhiên, nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU có xu hướng cao và đạt trên 80% Kết tính sinh miễn dịch các nhóm nghiên cứu so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng cho thấy vắc xin dung nạp tốt Sau tiêm liều, nhóm tiêm vắc xin IPV liều 6:20:20 DU có hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp và Virus chủng Sabin týp cao vắc xin đối chứng, hiệu giá kháng thể kháng Sabin týp tương đương với vắc xin đối chứng Vắc xin IPV liều 3:10:10 DU đã sinh hiệu giá kháng thể cao so với vắc xin đối chứng (trừ kháng thể kháng Sabin týp 3) Với nhóm tiêm vắc xin liều 1,5:5:5 DU, hiệu giá kháng thể kháng týp Sabin thấp tương đương so với nhóm chứng Tại thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 3, hàm lượng kháng nguyên tạo hiệu giá kháng thể với týp Sabin cao so với vắc xin đối chứng Hiệu giá kháng thể có xu hướng tăng hàm lượng kháng nguyên vắc xin tăng Về tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng týp Sabin, thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 2, nhóm tiêm vắc xin IPV nghiên cứu liều 3:10:10 DU và liều 6:20:20 DU có tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể týp Sabin tương đương cao nhóm tiêm vắc xin đối chứng Tại thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 3, nhóm tiêm vắc xin IPV nghiên cứu có tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể cao tương đương nhóm tiêm vắc xin đối chứng Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể typ và cao rõ rệt so với typ tất các nhóm sử dụng vắc xin nghiên cứu Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp và týp nhóm liều 1,5:5:5 DU thấp nhóm đối chứng tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng Trong đó, nhóm liều 3:10:10 DU, tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp cao có ý nghĩa 87 (p=0,006) so với nhóm chứng với các týp khác lại không có khác biệt so với nhóm chứng Còn nhóm liều 6:20:20 DU, tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp và Virus chủng Sabin týp cao có ý nghĩa (p<0,01) so với nhóm đối chứng tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp lại không có khác biệt với nhóm chứng Tại thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 3, tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể tất các nhóm tăng So sánh nhóm liều 1,5:5:5 DU với nhóm đối chứng, hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp khác biệt có ý nghĩa thống kê mức p<0,05 với các týp khác không có khác biệt Tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp 1của nhóm tiêm vắc xin liều 1,5:5:5 DUcao nhóm tiêm vắc xin đối chứng Với nhóm tiêm liều 3:10:10 DU và tiêm liều 6:20:20 DU, tỷ số trung bình nhân hiệu giá kháng thể kháng týp Sabin cao có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng Tỉ lệ chuyển đối huyết các nhóm sau vắc xin tiêm liều đạt trên 86,54% Tỷ lệ chuyển đổi kháng thể kháng virus chủng Sabin týp nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU và tỷ lệ chuyển đổi kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp nhóm tiêm liều 6:20:20 DU cao có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với nhóm đối chứng Nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU có tỉ lệ chuyển đổi kháng thể đạt trên 90% Đây là mức yêu cấu khá cao quan quản lý Nhật Bản (PMDA) yêu cầu đối các vắc xin IPV và OPV lưu hành cần phải đạt ngưỡng này Trong nhóm chứng tỉ lệ chuyển đối huyết không đạt yêu cầu này Về tỷ lệ chuyển đổi kháng thể kháng týp Sabin, thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều 3, nhóm tiêm vắc xin IPV nghiên cứu đạt tỉ lệ chuyển đổi từ 90,38% đến 93,62% typ 1, từ 86,54% đến 95,74% với typ và từ 90,87% đến 100% typ Tỷ lệ này nhóm tiêm vắc xin đối chứng là 87,23% với typ 1; 74,47% với typ và 93,62 với typ Trong đó, tỷ lệ chuyển đổi kháng thể kháng virus chủng Sabin týp nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU Thang Long University Library 88 và tỷ lệ chuyển đổi kháng thể kháng Virus chủng Sabin týp nhóm tiêm liều 6:20:20 DU cao có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với nhóm đối chứng Mặt khác, nhóm liều 3:10:10 DU và nhóm liều 6:20:20 DU có tỉ lệ chuyển đổi kháng thể đạt trên 90% Đây là mức yêu cầu khá cao quan quản lý Nhật Bản (PMDA) yêu cầu đối các vắc xin IPV và OPV lưu hành cần phải đạt ngưỡng này [19, 30] Kết nghiên cứu này khá tương đồng với kết Guoyang Liao và cộng thực GuanXi, Trung Quốc năm 2009-2010 trên đối tượng trẻ 2-4 tháng tuổi với vắc xin sIPV(sản xuất từ chủng Sabin giảm độc lực) với liều nghiên cứu tương ứng với typ 1, và typ là 45:64:67,5DU/liều; 30:32:45 DU/liều và 15:16:22.5 DU/liều 0,5 mL Vắc xin đối chứng sử dụng là tOPV và vắc xin wIPV (sản xuất từ chủng hoang dại) Sanofi Pasteur liều 40:8:32 DU giống nghiên cứu này Nghiên cứu Guoyang Liao cho kết tỉ lệ chuyển đổi huyết theo các nhóm (từ liều cao đến thấp, nhóm tOPV và IPV) là 100%; 97,8%; 96,6%; 100%, và 90,1% với typ 1, với typ là 97,7%; 95,7%; 78,7%; 100% và 90,1%, và với typ là 98,8%; 98,9%; 93,3%, 100%, và 97,8% Tỉ lệ này các nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê, trừ với typ nhóm liều 15:16:22,5 thấp các nhóm còn lại GMT các nhóm giảm dần các nhóm có hàm lượng kháng nguyên giảm GMT typ nhóm có kháng nguyên liều cao không thua kém nhóm OPV và vắc xin wIPV đối chứng Tuy nhiên, sau liều các nhóm, GMT các nhóm tiêm sIPV đạt cao với typ 1, trung bình với typ và tăng ít với typ [17, 28] Với nghiên cứu này, tỉ lệ chuyển đối huyết typ tương tự các typ khác, mức tăng hiệu giá kháng thể trung bình nhân (GMT) typ sau tiêm vắc xin thấp các nhóm còn lại cho dù hàm lượng kháng nguyên virus typ IPV cao typ và với typ Mặc dù nghiên cứu này chúng tôi không sử dụng vắc xin OPV làm đối chứng kết nghiên cứu lâm sàng trước đó đã chứng minh với hàm lượng kháng nguyên vắc xin OPV thấp các typ khác (≥105 CCID/liều) tỉ lệ chuyển đối huyết virus typ tương đương các typ và Điều này chưa giải thích rõ dù IPV 89 và OPV sản xuất từ cùng chủng virus Sự khác biệt này có thể liên quan đến cấu trúc vị trí kháng nguyên protein capsid virus và ảnh hưởng không tốt việc xử lý bất hoạt formalin Do vậy, quá trình bất hoạt virus formalin cần lưu ý vấn đề này [39] So sánh với nghiên cứu khác (của Verdijk và cộng sự) tiến hành giai đoạn trên trẻ tháng tuổi tiêm mũi vắc xin IPV Các đối tượng chia thành nhóm, nhóm tiêm vắc xin sIPV từ chủng Sabin với hàm lượng kháng nguyên 20:32:64 DU/liều, 10:16:32 DU/liều, 5:8:16DU/liều, nhóm tiêm vắc xin sIPV thêm tá dược (0,5 mg Nhôm hydroxit/liều) với hàm lượng kháng nguyên 10:16:32 DU/liều, 5:8:16 DU/liều và 2,5:4:8 DU/liều và nhóm tiêm vắc xin wIPV đối chứng sản xuất từ chủng hoang dại (40:8:32DU/liều) Tỉ lệ chuyển đổi huyết sau mũi tiêm đạt 100% với typ và typ (cả với vắc xin từ chủng Sabin và hoang dại) và 95-100% typ Log2GMT với typ nhóm sIPV liều thấp (2,5:4:8) có thêm tá dược có là 9,2; nhóm sIPV liều thấp (5:8:16) là 9,3 và 9,8 nhóm tiêm vắc xin IPV từ chủng hoang dại (40:8:32) Như vậy, nhôm hydroxit giúp tăng cường khả miễn dịch cho vắc xin IPV lên gấp lần [45,46] Tuy nhiên, cần cân nhắc lượng Hydroxit nhôm bổ sung mức thích hợp để đảm bảo hiệu vắc xin hạn chế tác dụng không mong muốn có thể gặp bổ sung thêm thành phần tá dược Vắc xin IPOVAC Polyvac sản xuất bổ sung tá dược nhôm hydroxit với lượng 0,3 mg/liều Kết nghiên cứu vắc xin IPOVAC tương tự kết nghiên cứu Verdijk tiến hành trên sản phẩm sIPV NVI (Hà Lan) sản xuất Ngay với liều vắc xin sIPV với hàm lượng kháng nguyên thấp 2,5:4:8 DU/liều NIV hay liều 1,5:5:5 DU Polyvac đạt hiệu bảo vệ tương tự liều 40:8:32 vắc xin IPV Sanofi sản xuất từ chủng độc Trước tình hình sản lượng IPV các nhà sản xuất không đủ đáp ứng nhu cầu tiêm mũi vắc xin IPV cho trẻ em trên toàn cầu Trong lại yêu cầu vắc xin wIPV cần thay vắc xin sIPV Mặt khác giá thành sản phẩm còn mức khá cao nên gây khó khăn cho việc cung cấp sản phẩm trên toàn cầu, đặc biệt là nước có thu nhập thấp Do vậy, người ta đã tiến Thang Long University Library 90 hành cải tiến công nghệ sản xuất sIPV để nâng cao sản lượng, tiến hành thêm nhiều nghiên cứu nhằm giảm thể tích liều đưa vào, bổ sung tá dược, thay đổi tác nhân khác gây bất hoạt, giảm số liều Kết thử lâm sàng vắc xin IPV sản xuất từ chủng Sabin Việt Nam giai đoạn đã chứng minh tính an toàn và đáp ứng miễn dịch tốt vắc xin IPOVAC Polyvac với hàm lượng kháng nguyên nghiên cứu Đây là để chúng tôi lựa chọn liều kháng nguyên thích hợp Tham khảo kết liều số nghiên cứu khác và yêu cầu quan quản lý Dược phẩm (như PMDA Nhật Bản) tỉ lệ chuyển đổi huyết vắc xin IPV nên đạt ngưỡng trên 90% nên chúng tôi lựa chọn liều vắc xin IPOVAC 3:10;10 DU sử dụng nghiên cứu lâm sàng giai đoạn với cỡ mẫu lớn và để đăng ký lưu hành Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn tiếp tục xác nhận phù hợp hàm lượng D antigen Tất nhiên, vắc xin bại liệt bất hoạt nào phải đáp ứng các yêu cầu tính an toàn và tính sinh miễn dịch Một số viện nghiên cứu phát triển vắc xin sIPV, bao gồm Viện Vắc xin Quốc gia Hà Lan [24], Viện Nghiên cứu Bệnh bại liệt Nhật Bản [19], Viện Y Sinh học thuộc Viện Khoa học Y học Trung Quốc [17], Viện nghiên cứu Sinh phẩm Bắc Kinh, Trung Quốc và Công ty Công nghệ sinh học Panacea Ấn Độ Hiện tại, vắc xin IPV chúng tôi sản xuất trên công nghệ nuôi cấy tế bào Vero sử dụng Bioreactor có dung tích 14 lít Một số điểm quan trọng cần xem xét quá trình phát triển vắc-xin này như: thiết lập quy trình sản xuất và phương pháp kiểm soát chất lượng; Xác định an toàn, tính ổn định và khả sinh miễn dịch; Một loại vắc-xin chi phí thấp có thể sử dụng rộng rãi các nước thu nhập thấp và trung bình Đáp ứng miễn dịch với IPV có thể tăng lên thông qua việc sử dụng tá dược [29, 45] Kết nghiên cứu chúng tôi đã cho thấy hiệu tá dược nhôm hydroxit, khả miễn dịch tăng gấp hàng chục lần so với vắc xin không có tá dược Sự nghiên cứu, phát triển thành công vắc xin sIPV có ý nghĩa quan trọng cho việc giúp loại trừ bệnh bại liệt, đặc biệt là thời kỳ hậu toán bệnh bại liệt 91 4.2 Bàn luận về các yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch - Kết bảng 3.14 cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm vắc xin và nhóm vắc xin đối chứng các số xét nghiệm công thức máu, chức gan, chức thận trước tiêm vắc xin/vắc xin đối chứng liều - Kết bảng 3.15 cho thấy các số xét nghiệm công thức máu, chức gan, chức thận thời điểm trước tiêm liều thứ ba, có nồng độ creatinine máu nhóm tiêm liều 6:20:20 DU cao có ý nghĩa thống kê (p=0,04) so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng - Kết bảng 3.16 cho thấy có số lượng tiểu cầu nhóm tiêm liều 6:20:20 DU cao có ý nghĩa thống kê (p=0,05) so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng Tuy nhiên, trị số trung bình hai nhóm nằm giới hạn bình thường - Bảng 3.17 cho thấy tuổi trung bình đối tượng tham gia nghiên cứu là từ 2,2 đến 2,3 tháng với độ lệch chuẩn từ 0,4 tháng (nhóm chứng) đến 0,6 tháng (nhóm liều 3:10:10 DU) Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê tuổi các nhóm nghiên cứu so với nhóm đối chứng (p>0,3 dựa trên phép kiểm định tStudent) Như phân bố tuổi các nhóm nghiên cứu tương đối đồng - Bảng 3.18 cho thấy tỷ lệ đối tượng nữ các nhóm nghiên cứu từ 50,0% đến 53,7% so với 56,0% nhóm tiêm vắc xin đối chứng Sự khác biệt giới các nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng không có ý nghĩa thống kê (p>0,5dựa trên phép kiểm định χ2) - Bảng 3.19 cho thấy cân nặng trẻ trung bình các nhóm từ 5,8 đến 6,0 kg Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê các nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu với nhóm tiêm vắc xin đối chứng cân nặng bắt đầu tham gia nghiên cứu (p>0,3 dựa trên phép kiểm định t-Student) Thang Long University Library 92 KẾT LUẬN Tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin IPOVAC trẻ em 2-5 tháng tuổi Thanh Sơn- Phú Thọ năm 2018 1.1 Về tính an toàn Kết nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng vắc xin IPOVAC trên trẻ em Việt Nam tình nguyện từ tháng tuổi với liều lượng khác (liều 1,5:5:5 DU; liều 3:10:10 DU và liều 6:20:20 DU) so với vắc xin đối chứng IMOVAX® Polio đã cấp phép Sanofi Pasteur (mỗi nhóm 60 đối tượng) cho thấy vắc xin nghiên cứu IPOVAC dung nạp tốt, có tính an toàn cao liều lượng khác nhau, cụ thể là: • Không có trường hợp nào tử vong ghi nhận nghiên cứu nhóm liều và nhóm tiêm vắc xin đối chứng • Các biến cố bất lợi nghiêm trọng theo định nghĩa là các trường hợp mắc bệnh trùng hợp, không liên quan đến vắc xin nghiên cứu • Tỷ lệ biến cố bất lợi tức thì 30 phút sau tiêm gặp • Các biến cố bất lợi chỗ và toàn thân dự kiến vòng ngày sau tiêm thấp, và tương đương với nhóm tiêm vắc xin đối chứng • Tỷ lệ các biến cố bất lợi toàn thân ngoài dự kiến sau tiêm liều các nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu tương đương với nhóm tiêm vắc xin đối chứng Các biến cố bất lợi thường gặp là sốt, quấy khóc và viên họng 1.2 Về tính sinh miễn dịch Vắc xin IPV POLYVAC nghiên cứu sản xuất liều lượng kháng nguyên khác nhau: • Được dung nạp tốt tương tự vắc xin đối chứng • Tạo đáp ứng miễn dịch tương đương cao vắc xin đối chứng hiệu giá kháng thể với týp thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều hiệu giá kháng thể, mức tăng hiệu giá kháng thể và tỷ lệ chuyển đổi kháng thể Các số này có xu hướng cao nhóm sử dụng hàm lượng kháng nguyên cao 93 • Với liều lượng kháng nguyên thấp (1,5:5:5 DU) đã đảm bảo các số đáp ứng miễn dịch týp Sabin tương đương cao có ý nghĩa thống kê (p<0,05) so với vắc xin đối chứng thời điểm 30 ± ngày sau tiêm liều Một số yếu tố liên quan đến tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin nghiên cứu • Vắc xin nghiên cứu liều lượng và vắc xin đối chứng không ảnh hưởng đến công thức máu, chức gan, chức thận các đối tượng tiêm vắc xin • Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê tuổi trẻ các nhóm nghiên cứu so với nhóm đối chứng • Sự khác biệt giới các nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu so với nhóm tiêm vắc xin đối chứng không có ý nghĩa thống kê • Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê các nhóm tiêm vắc xin nghiên cứu với nhóm tiêm vắc xin đối chứng cân nặng trẻ bắt đầu tham gia nghiên cứu Thang Long University Library 94 KHUYẾN NGHỊ Kính đề nghị Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo, Bộ Y tế cho phép chuẩn bị hồ sơ để tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn vắc xin IPOVAC với liều lượng 3DU:10DU:10DU TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Báo cáo tổng kết đề tài cấp nhà nước (2005), “Nghiên cứu quy trình công nghệ sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt từ chủng SaBin”, POLYVAC, chương trình KC- 10-24 Lê Quốc Hùng, Nguyễn Văn Mẫn, Nguyễn Thị Quỳ, Nguyễn Đăng Hiền, Lê Thị Luân và cộng (2006), Sử dụng tế bào vero sản xuất vắc xin bại liệt bất hoạt với chủng Sabin (S-IPV), Tạp chí Y học Dự phòng, tập XVI, số (80), Tr21-24 PGS.TS Trịnh Quân Huấn và cộng (2009), Cẩm nang phòng chống bệnh truyền nhiễm, Bộ Y tế, Cục Y tế Dự phòng và Môi trường, Hà Nội Tiêm chủng mở rộng quốc gia (1996), Báo cáo tổng kết công tác tiêm chủng mở rộng năm 1996 Tiêm chủng mở rộng quốc gia (1997), Báo cáo tổng kết công tác tiêm chủng mở rộng năm 1997 Tiêm chủng mở rộng quốc gia (1998), Báo cáo tổng kết chương trình tiêm chủng mở rộng quốc gia Tiếng Anh Andrus, J K., Strebel, P M., de Quadros, C A & Olive, J M (1995), "Risk of vaccine-associated paralytic poliomyelitis in Latin America, 1989-91", Bull World Health Organization, 73(1), pp 33-40 Assaad F, L.-E K (1982), "World overview of poliomyelitis : Regional patterns and trends", Rev Infect Dis.6 [Suppl 2] 302-307 Asturias E (2007), "Polio Presented at: Latin American Pediatric Infectology Society", (SLIPE) Congress San José, Costa Rica 10 Asturias EJ., et al (2016), Humoral and intestinal immunity induced by new schedules of bivalent oral poliovirus vaccine and one or two doses of inactivated poliovirus vaccine in Latin American infants: an open-label randomised controlled trial, Lancet, 388(10040):158-69 Thang Long University Library 11 Bakker W.A., Thomassn Y.E., Van’t Oever A.G., et al (2011), Inactivated polio vaccine development for technology transfer using attenuated Sabin poliovirus strains to shift from Salk-IPV to Sabin-IPV, Vaccine, 22:29 (41): 718896 12 Bonnet, M C & Dutta, A (2008), "World wide experience with inactivated poliovirus vaccine", Vaccine, 26(39), pp 4978-83 13 Bunsiti Simizu, M., Toyozo Terasima, MD, (1987), "Vero cell Origin, Properties and Biomedical Applications.", Department of microbiology school of medicine Chiba University.1987 14 CDC (2000), "Ourbreak of poliomyelitis Dominican Republic and Haiti", MMWR 49 15 CDC (1997), "Poliomyelitis prevention in the United States: introduction of a sequential vaccination schedule of inactivated poliovirus vaccine followed by oral poliovirus vaccine Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)", MMWR Recomm Rep, 46(RR-3), pp 1-25 16 CDC (2009), "Laboratory surveillance for wild and vaccine-derived polioviruses – worldwide, January 2008–June 2009 ", MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58(34), 950-954 17 Chu K (2018), Safety and immunogenicity of inactivated poliovirus vaccine made from Sabin strains: A phase II, randomized, dose-finding trial, Vaccine, 36(45):6782-6789 18 Daniel Salas-Peraza, M L A.-A., Ana Morice-Trejos, (2010), "Switching from OPV to IPV: are we behind the schedule in Latin America?", Expert Rev Vaccines 9(5), 475–483 19 Doi Y (2001), "Progress with inactivated poliovirus vaccines derived from Sabin strain ", Developments in Biologies in press Dev Biol, Basel, Karger, 2001, Vol 105, 163-169 20 Eduardo Lopez-Medina, et al (2017), Inactivated polio vaccines from three different manufacturers have equivalent safety and immunogenicity when given as or additional doses after bivalent OPV: Results from a randomized controlled trial in Latin America, Vaccine, 35: 3591-3597 21 Egashira Y., N U a H S (1967), "Evaluation of sabin live poliovirus vaccine in Japan.V Neurovirulence of virus strains derived from vaccines and their contract ", J.Med.Sci.Biol., 1967, 20: 281-302 22 Eugenia M Dragunsky, et al (2004), Evaluation of Immunogenicity and Protective Properties of Inactivated Poliovirus Vaccines: A New Surrogate Method for Predicting Vaccine Efficacy, The Journal of Infectious Diseases, 190:1404–12 23 Hashizume S (1975), "Basic of new attenuated vaccinia strain LC16m8.", J clinical Virol 1975; 3:229-235 24 Hu Y., et al (2019), “Immunogenicity and Safety of a Sabin Strain-Based Inactivated Polio Vaccine: A Phase Clinical Trial” , The Journal of Infectious Diseases 220(10):1551-1557 25 John, T J & Samuel, R (2000), "Herd immunity and herd effect: new insights and definitions", Eur J Epidemiol, 16(7), pp 601-6 26 Josyf C Mychaleckyj, et al (2015), Effect of substituting IPV for tOPV on immunity to poliovirus in Bangladeshi infants: An open-label randomized controlled trial, Vaccine, 34: 358-366 27 Kew 0, M.-G V., Landaverde M, et al, (2002), "Outbreak of poliomyelitis in Hispaniola associated with circulating týp vaccine-derived poliovirus ", Science 296(5566), 356-359 (2002) 28 Liao G, Li R, Li C, Sun M, Li Y, Chu J, Jiang S, Li Q (2012), Safety and immunogenicity of inactivated poliovirus vaccine made from Sabin strains: a phase II, randomized, positive-controlled trial J Infect Dis.; 205(2): 237-43 29 Luis Rivera , et al (2017), Immunogenicity and safety of three aluminium hydroxide adjuvanted vaccines with reduced doses of inactivated polio vaccine (IPV-Al) compared with standard IPV in young infants in the Dominican Republic: a phase 2, non-inferiority, observer-blinded, randomised, and controlled dose investigation trial, Lancet Infect Dis., 17(7): 745–753 Thang Long University Library 30 Mateen FJ., Shinohara RT., Sutter RW (2013), Oral and inactivated poliovirus vaccines in the newborn: a review, Vaccine, 31(21):2517-24 31 Montagnon B, F B., Vincent-Falquet JC, (1984), "Industrial scale production of inactivated poliovirus vaccine prepared by culture of Vero cells and microcarrier ", Rev Infect Dis 1984;6:S341-S344 32 Nicholas C Grassly (2014), Immunogenicity and Effectiveness of Routine Immunization with or Doses of Inactivated Poliovirus vaccine: Systematic Review and Meta-analysis, The journal of Infectious Diseases, 210(S1): S439-446 33 Okwo-Bele JM, L A., Biellik RJ, Birmingham ME, Pierre L, Tomori O, Barakamfitiye D, (1997), "Overview of poliomyelitis in the African Region and current regional plan of action.", J Infect Dis 34 O'Ryan M, et al (2015), Inactivated poliovirus vaccine given alone or in a sequential schedule with bivalent oral poliovirus vaccine in Chilean infants: a randomised, controlled, open-label, phase 4, non-inferiority study, Lancet Infect Dis.,15(11):1273-82 35 Paul Nelson (2018), Update on Polio Eradication 2018 36 Paul Y (2004), "Herd immunity and herd protection", Vaccine, 22(3-4), pp 301-2 37 Plotkin SA, V E (2004), " Poliovirus vaccine – inactivated ", Plotkin SA, Orenstein WA (Eds) Saunders, PA, USA, 625-649 Vaccines (4th Edition) 38 Polio Global Eradication initiative (2012), http://www.polioeradication.org/Dataandmonitoring/Poliothisweek/Poliocaseswor ldwide.aspx 39 Salk J, G J (1960), "A review of theoretical, experimental and practical considerations in the use of formaldehyde for the inactivation of poliovirus ", Ann NY Acad Sci 1960;83:609-637 40 Salk J, S P., Van Wezel A, et al, (1982), "Antigen content of inactivated poliovirus vaccine for use in a one or two dose regimen ", Ann Clin Res 1982;14:204-212 41 Stanley A Plotkin (2010), Correlates of Protection Induced by Vaccination, Clinical and vaccine immunology, p 1055-1065 42 The Cuba IPV Study Collaborative Group (2007), " Randomized, placebocontrolled trial of inactivated polio vaccine in Cuba ", N Engl J Med 356, 15361544 43 Van Wezel A (1967), "Growth of cell strains and primary cells on microcarriers in homogeneous culture ", Nature 1967;216:64-65 44 Verdijk P., Rots N.Y., Bakker W.A (2011), Clinical development of a novel inactivated poliomyelitis vaccine based on attenuated Sabin poliovirus strains, Expert Rev., Vaccine, 10 (peee5): 635-44 45 Verdijk P., Rots NY., van Oijen MG., et al (2013), “Safety and immunogenicity of inactivated poliovirus vaccine based on Sabin strains with and without aluminum hydroxide: a phase I trial in healthy adults.” Vaccine; 31(47): 5531-6 46 Verdijk P, Rots NY, van Oijen MG et al (2014), “Safety and immunogenicity of a primary series of Sabin-IPV with and without aluminum hydroxide in infants”,Vaccine, 32(39):4938-44 47 WHO (1985), "Consultative Group on Poliomyelitis vaccines", Report to World Health Organization, 1985 48 WHO (1992), Expanded program on Immunization Poliomyelitis in 1988,1989 and 1990 49 WHO (1996), Sixth meeting of the Technical Advisory Group on EPI and Poliomyelitis Eradication in the Western Pacific region 50 WHO (2011), Manual for the virological investigation of polio 1997 WHO/EPI/GEN/97.01.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs114/en/ Accessed 24 November 2011 51 WHO (2007), "Global update on vaccine-derived polioviruses, January 2006 – August 2007 ", Wkly Epidemiol Rec 82(39), 337-344 52 WHO (2009), Global Polio Eradication Initiative Circulating vaccine-derived poliovirus www.polioeradication.org/casecount.asp (Ed.) Thang Long University Library 53 WHO (2014), Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of poliomyelitis vaccines (inactivated) Replacement of Annex of WHO Technical Report Series, No 910 54 WHO (2016), Polio vaccines: WHO position paper – March, 2016 Wkly Epidemiol Rec 12 (91), 145–168 55 WHO (2017), Eradication of poliomyelitis, EB142/37 56 WHO (2018), Global Polio Eradication Initiative http://polioeradication.org/polio-today/polio-now/this-week/ Phụ lục TIÊU CHUẨN TUYỂN CHỌN – LOẠI TRỪ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU NHÓM TRẺ EM Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ cho tiêm liều 1: Tiêu chuẩn tuyển chọn: 1) Trẻ em khỏe mạnh đủ tháng tuổi, giới; 2) Sinh đủ tháng (>=37 tuần); 3) Trọng lượng sinh >= 2500 gam; 4) Chưa tiêm uống vắc xin nào có chứa thành phần vắc xin bại liệt; 5) Không mắc các bệnh cấp tính đánh giá qua thăm khám lâm sàng và hỏi tiền sử sức khỏe trước tham gia vào nghiên cứu; 6) Cha, mẹ/ người đại diện hợp pháp đồng ý tình nguyện cho trẻ tham gia vào nghiên cứu và đã ký phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ: 1) Mắc bệnh mạn tính (tim mạch, gan, thận,…); 2) Đang uống tiêm thuốc có thành phần corticoid (liều dùng >1mg/kg); 3) Trong vòng tuần trước ngày tiêm vắc xin nghiên cứu, trẻ đã sử dụng các liệu pháp điều trị có thể làm giảm đáp ứng miễn dịch (truyền máu các chế phẩm từ máu điều trị corticoid dài hạn > tuần); 4) Mắc bệnh suy giảm miễn dịch bệnh tự miễn (HIV, Lupus); 5) Tiền sử gia đình có bệnh suy giảm miễn dịch; 6) Có tiền sử sốt cao, co giật; 7) Dị ứng với thành phần nào vắc xin bao gồm phản ứng quá mẫn và sốc phản vệ các kháng sinh; 8) Sốt (>38oC) vòng ngày trước vào ngày tiêm vắc xin; 9) Suy dinh dưỡng độ trở lên; 10) Mắc các bệnh rối loạn máu, bệnh bạch cầu, ung thư máu khối u ác tính tác động đến tuỷ xương hệ bạch huyết; Thang Long University Library 11) Sử dụng các loại thuốc vắc xin chưa cấp phép lưu hành các vắc xin đã cấp phép lưu hành vòng ngày trước ngày tiêm vắc xin nghiên cứu 12) Có dấu hiệu bất thường sức khỏe ốm, quấy khóc Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ cho tiêm liều 2: Tiêu chuẩn tuyển chọn: 1) Đã tiêm liều vắc xin nghiên cứu IPOVAC /IMOVAX 2) Cha mẹ người giám hộ đồng ý cho trẻ tiếp tục tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ 1) Đang bị mắc các bệnh cấp tính 2) Đang tiêm các thuốc Corticoid (Liều dùng > 1mg/kg) 3) Trong tuần trước đó, trẻ nhận biện pháp điều trị có thể làm giảm đáp ứng miễn dịch (truyền máu các chế phẩm từ máu điều trị corticoid dài hạn > tuần) 4) Dị ứng với thành phần nào vắc xin bao gồm phản ứng quá mẫn và sốc phản vệ 5) Sốt (>38oC) vòng ngày trước vào ngày tiêm vắc xin 6) Các rối loạn máu, bệnh bạch cầu, ung thư máu khối u ác tính tác động đến tuỷ xương hệ bạch huyết 7) Sử dụng loại thuốc nghiên cứu hay chưa cấp phép khác các vắc xin đã cấp phép lưu hành vòng ngày trước sau ngày tiêm vắc xin nghiên cứu Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ cho tiêm liều Tiêu chuẩn tuyển chọn: 1) Đã tiêm liều và liều vắc xin nghiên cứu IPOVAC /IMOVAX 2) Cha mẹ người giám hộ đồng ý cho trẻ tiếp tục tham gia nghiên cứu Tiêu chuẩn loại 1) Đang bị mắc các bệnh cấp tính 2) Đang tiêm các thuốc Corticoid (Liều dùng > 1mg/kg) 3) Trong tuần trước đó, trẻ nhận biện pháp điều trị có thể làm giảm đáp ứng miễn dịch (truyền máu các chế phẩm từ máu điều trị corticoid dài hạn > tuần) 4) Dị ứng với thành phần nào vắc xin bao gồm phản ứng quá mẫn và sốc phản vệ 5) Sốt (>38°C) vòng ngày trước vào ngày tiêm vắc xin 6) Các rối loạn máu, bệnh bạch cầu, ung thư máu khối u ác tính tác động đến tuỷ xương hệ bạch huyết 7) Sử dụng loại thuốc nghiên cứu hay chưa cấp phép khác các vắc xin đã cấp phép lưu hành vòng ngày trước sau ngày tiêm vắc xin nghiên cứu Sau tiêm liều liều 2, phát các tiêu chuẩn cần loại trừ trên thì ngừng ngay, không tiếp tục tiêm liều và phải báo cáo với chủ nhiệm đề tài vi phạm đề cương nghiên cứu này Các trường hợp chống định tạm thời tiêm liều 2, liều tiêm các liều 2, liều vào các đợt sau số liệu không đưa vào phân tích tính an toàn và tính sinh miễn dịch vắc xin NGƯỜI BIÊN SOẠN Thang Long University Library | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ Phụ lục QUY TRÌNH THAO TÁC CHUẨN THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT IPOVAC DO POLYVAC SẢN XUẤT (Dành cho nghiên cứu viên) Quy trình khám, tuyển chọn - Phân chia khu vực khám thành phòng với nội dung và nhiệm vụ sau: • Đăng ký: Kiểm tra đơn tình nguyện, bổ sung các thông tin còn thiếu có Ghi tên trẻ vào danh sách theo mẫu quy định Phỏng vấn cha/mẹ trẻ tiền sử sức khỏe theo phiếu quy định Yêu cầu: Đọc nguyên văn, rõ ràng, đủ nghe câu hỏi phiếu để cha/mẹ trẻ tự trả lời Nhẹ nhàng và kiên trì giải thích người hỏi không hiểu câu hỏi nghiên cứu viên Sau hoàn thành, hướng dẫn cha/mẹ bế trẻ sang phòng đo thân nhiệt, cân nặng • Đo thân nhiệt, cân nặng theo đúng kỹ thuật Ghi các kết vào phiếu và hướng dẫn cha/mẹ bế trẻ sang phòng khám lâm sàng • Khám lâm sàng: Yêu cầu bác sỹ có kinh nghiệm thực theo đúng mẫu phiếu và nội dung quy định Sau hoàn thành việc khám lâm sàng và ghi kết vào phiếu Sau đó, nghiên cứu viên cùng với bác sỹ lâm sàng thảo luận, định trẻ có đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu không Với trẻ không đủ tiêu chuẩn thì cần thông báo cho cha/mẹ trẻ biết quá trình nghiên cứu đã kết thúc Với trẻ đủ tiêu chuẩn, hướng dẫn cha/mẹ bế trẻ sang phòng lấy máu làm xét nghiệm • Phòng lấy máu: Ghi chép thông tin cá nhân đối tượng (mã số, mẫu máu số ) vào phiếu xét nghiệm theo đúng quy định Lấy máu tĩnh mạch 2-3ml và chia vào ống nghiệm để làm xét nghiệm miễn dịch định lượng kháng thể theo đúng kỹ thuật Sau đó hướng dẫn đối tượng cầm theo phiếu sang khu vực tiêm vắc xin Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ - Quá trình khám tuyển chọn đảm bảo trật tự và có tổ chức Quy trình tiêm vắc xin, theo dõi phản ứng phụ 30 phút - Phân chia khu vực tiêm vắc xin thành phòng: • Từ phòng lấy máu, cha/mẹ trẻ hướng dẫn bế trẻ sang phòng tiêm vắc xin Kỹ thuật tiêm vắc xin phải theo đúng quy định: Chuẩn bị tư ngồi tiêm vắc xin cho trẻ Rửa tay, lắc lọ vắc xin, lấy vắc xin đúng liều lượng quy định Mỗi lọ vắc xin 1ml sử dụng cho trẻ Lấy đúng 0,5ml/liều để tiêm cho trẻ Tiêm vắc xin vào Delta vị trí mặt ngoài cánh tay trái Lọ vắc xin đã sử dụng còn thừa vào cuối ngày tiêm vắc xin phải giữ lại túi nilon và bảo quản nhiệt độ +2 đến +8oC và gửi TTYT huyện, sau đó chuyển Viện VSDTTƯ bảo quản đề tài Hội đồng Khoa học công nghệ và Hội đồng đạo đức nghiên cứu Y sinh học quốc gia nghiệm thu Ghi chép phiếu tiêm vắc xin theo đúng mẫu và nội dung quy định Hướng dẫn cha/mẹ trẻ bế trẻ sang phòng theo dõi • Theo dõi: Mời cha mẹ trẻ lưu trẻ lại phòng theo dõi 30 phút Trong 30 phút đó, cán theo dõi sau tiêm phải luôn có mặt phòng, chú ý và ghi nhận tất các biểu trẻ Sau 30 phút, cán hoàn thành phần theo dõi 30 phút sau tiêm và thông báo kế hoạch nghiên cứu ngày kế tiếp: ngày cán y tế xã/phường đến nhà gặp trẻ lần ngày sau tiêm liều và sau đó theo dõi sức khỏe trẻ hàng tuần nhà Cho cha/mẹ trẻ số điện thoại liên lạc cán y tế giao theo dõi phản ứng phụ và dặn cha/mẹ trẻ thấy có biểu phản ứng phụ nghiêm trọng theo định nghĩa thì thông báo để phối hợp giải và thu thập thông tin báo cáo cho Chủ nhiệm đề tài • Thông báo kế hoạch tiêm vắc xin lần (sau lần từ 27-33 ngày) - Tiêm vắc xin lần theo đúng kỹ thuật và giám sát lần 1, sau đó thông Thang Long University Library Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ báo ngày tiêm vắc xin liều cho cha /mẹ trẻ biết (sau liều từ 27-33 ngày) - Khám kiểm tra sức khỏe trước tiêm Tiêm vắc xin liều theo đúng kỹ thuật và giám sát lần Sau đó thông báo ngày lấy mẫu máu lần cho cha /mẹ trẻ biết (sau liều từ 27-33 ngày) - Khám kiểm tra sức khỏe trước lấy máu Lấy máu lần theo đúng kỹ thuật lấy máu lần Thông báo cho cha /mẹ trẻ biết họ đã hoàn thành nghiên cứu và cám ơn trẻ và cha/mẹ trẻ Quy trình theo dõi phản ứng phụ 27-30 ngày sau lần tiêm vắc xin: • Mỗi ngày gặp trẻ lần nhà ngày sau tiêm liều để theo dõi phản ứng phụ nào xuất • Sau đó, theo dõi sức khỏe hàng tuần việc đến nhà hỏi cha/mẹ/người chăm sóc trẻ xem trẻ có các bệnh, triệu chứng và sử dụng thuốc gì tuần vừa qua không và ghi chép đầy đủ vào phiếu theo dõi sức khỏe • Thời gian gặp: Là thời điểm thích hợp công việc cán theo dõi và cha/mẹ trẻ • Ghi chép phiếu theo dõi theo đúng mẫu quy định và bổ sung phản ứng phụ nào có Báo cáo phản ứng phụ nặng, nghiêm trọng nào phát theo mẫu quy định Tổ chức cấp cứu và điều trị cho đối tượng kịp thời theo kế hoạch đã thống • Vào ngày trước hôm tiêm liều trước hôm lấy máu lần 2, phát giấy mời TYT xã/phường và nhớ nhắc cha/mẹ trẻ mang trẻ đến TYT để tiếp tục tham gia nghiên cứu Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Phụ lục 3a PHIẾU TIÊM VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT IPOVAC LIỀU (DÀNH CHO TRẺ TỪ THÁNG TUỔI) Ngày thăm khám / / Giờ thăm khám : _ HỌ VÀ TÊN TRẺ (CHỮ IN HOA): ………………………………………………… Sinh ngày: _/ _/ Tuổi (tháng tròn) tháng Giới tính: Nam: Nữ: Cân nặng sinh: _ gam Thời gian mang thai: tuần Họ và tên bố/mẹ/người giám hộ trẻ Địa chỉ: Thôn/khu: Xã/phường: Huyện/Thành phố: Tỉnh: Số điện thoại bố/mẹ người giám hộ trẻ (nếu có): NR: DĐ: Cha/mẹ trẻ đã đồng ý cho trẻ tham gia nghiên cứu vắc xin Bại liệt bất hoạt IPOVAC chưa ?: Đã đồng ý Chưa đồng ý Trẻ đã tiêm vắc xin Bại liệt chưa ? Đã tiêm Chưa tiêm Tiền sử (đánh dấu vào ô thích hợp): Bệnh/ triệu chứng Có 2.Không a Trẻ có bị sốt ngày qua? Nếu có sốt: Ghi nhiệt độ cụ thể , oC b Từ sinh, trẻ có bị sốt cao co giật lần nào không? c Đang tiêm các thuốc Corticoid (Liều dùng > 1mg/kg) d Đang sử dụng thuốc giảm miễn dịch (corticoid ) trên tuần vòng tuần qua? Thang Long University Library Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ e Đang sử dụng loại thuốc dược phẩm nào chưa cấp phép sử dụng? f Truyền máu sản phẩm từ máu vòng tuần qua? g Tiền sử lâm sàng dị ứng với thuốc kháng sinh? h Bản thân trẻ mắc bệnh suy giảm miễn dịch tiền sử gia đình có người mắc bệnh suy giảm MD? i Mắc bệnh bạch cầu, ung thư máu ung thư khác? j Các vấn đề sức khỏe khác Khám sức khỏe trước tiêm vắc xin 4.1 Toàn thân - Thân nhiệt kẹp nách: , _oC (Một chữ số thập phân) - Cân nặng: _, _kg (Một chữ số thập phân) - Tình trạng dinh dưỡng trẻ: Phát triển bình thường Suy dinh dưỡng 4.2 Hệ tim mạch (đánh dấu vào ô thích hợp): Có Không Bệnh tim bẩm sinh Loạn nhịp Bất kỳ tiền sử nào khác Phát khác: 4.3 Hệ hô hấp (đánh dấu vào ô thích hợp): Có Nghe thấy tiếng bệnh lý Bất kỳ tiền sử bệnh hô hấp nào khác Không Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Phát khác: 4.4 Hệ tiêu hóa (đánh dấu vào ô thích hợp): Có Không Gan to Lách to Phát khác: 4.5 Hệ thần kinh (đánh dấu vào ô thích hợp): Có Không Có dấu hiệu/triệu chứng bệnh lý Tiền sử bị co giật Tiền sử bệnh hệ thống thần kinh Phát khác: 4.6 Da, niêm mạc Bình thường Bệnh lý Nếu có bệnh lý, ghi cụ thể: 4.7 Tai mũi họng Bình thường Bệnh lý Nếu có bệnh lý, ghi cụ thể: 4.8 Mắt Bình thường Bệnh lý Thang Long University Library Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Nếu có bệnh lý, ghi cụ thể: 4.9 Các dấu hiệu khác Bình thường Bệnh lý Nếu có bệnh lý, ghi cụ thể: Kết luận (đánh dấu vào ô thích hợp): Có Không Đủ tiêu chuẩn tiêm vắc xin Ngày _tháng _năm 20 Bác sỹ (Ký, ghi rõ họ và tên) | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ NẾU TRẺ ĐỦ TIÊU CHUẨN TIÊM VẮC XIN, ĐỀ NGHỊ CHUYỂN TRẺ SANG BÀN LẤY MẪU MÁU XÉT NGHIỆM Tiêm vắc xin: Mã số lọ vắc xin gán: | _| _|-| _| _| _| _| Mã số lọ vắc xin Liều (ml) Người thực Vị trí tiêm Giờ, ngày tiêm Cơ Delta Giờ: _: _ trái Ngày: _/ _/ Cơ Delta phải Phản ứng phụ xảy vòng 30 phút sau tiêm vắc xin Phản ứng phụ xảy ra: Phản ứng phụ Tại chỗ Nhẹ = ; Khôn g Trung bình = ; Có Nặng = Nếu có, thời gian bắt đầu, Mức độ (hoặc đường kính – mm) Đau Ngứa Phù nề Quầng đỏ Sưng tấy Toàn thân Sốt ≥38˚C Đau/nhức đầu Ghi nhiệt độ cụ thể: , _ Chán ăn Buồn nôn Nôn Tiêu chảy Khó thở Thở nhanh nông Phát ban Phù nề mặt Thang Long University Library | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ Phù toàn thân Lơ mơ Tụt huyết áp Mạch nhanh nhỏ Mất mạch ngoại vi Lạnh chân tay Đỏ mặt Toát mồ hôi Biểu Ghi rõ thời gian bắt đầu, diễn biến, mức độ, xử trí, kết quả: khác Giờ kết thúc theo dõi: _: _; Ngày tháng Người theo dõi (Ký, ghi rõ họ, tên) năm 20 Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Phụ lục 3b PHIẾU TIÊM VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT IPOVAC LIỀU (DÀNH CHO TRẺ TỪ THÁNG TUỔI) Ngày thăm khám: _/ / _ Giờ thăm khám: : HỌ VÀ TÊN TRẺ (CHỮ IN HOA): _ Trẻ có trở lại để tiêm vắc xin liều không? Có Không trở lại → Ngày liên lạc cuối cùng với cha/mẹ trẻ: _/ _/ _ Cha mẹ trẻ có đồng ý cho trẻ tiếp tục tham gia nghiên cứu không? Có Không → Điền phiếu Dừng nghiên cứu và cho cha/mẹ đưa trẻ Tiền sử (đánh dấu vào ô thích hợp): Bệnh/ triệu chứng Có 2.Không a Trẻ có bị sốt ngày qua? Nếu có sốt: Ghi nhiệt độ cụ thể , oC b Trẻ có bị nôn ngày qua c Dị ứng quá mẫn sốc phản vệ tiêm liều 1? d Đang tiêm các thuốc corticoid với liều dùng >1mk/kg cân nặng? e Sử dụng thuốc giảm miễn dịch (corticoid…) trên tuần vòng tuần qua? f Truyền máu sản phẩm từ máu trên tuần vòng tuần qua? g Sử dụng loại thuốc vắc xin khác nghiên cứu, chưa cấp phép lưu hành h Mắc bệnh bạch cầu, ung thư máu ung thư khác? i Các vấn đề sức khỏe khác từ ngày tiêm vắc xin liều đến Khám sức khỏe trước tiêm vắc xin 4.1 Toàn thân Thang Long University Library | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ - Thân nhiệt (kẹp nách): , _oC (Một chữ số thập phân) - Cân nặng: _, _kg (Một chữ số thập phân) Không Bình Nếu không bình thường, ghi chi Cơ quan, phận bình thường tiết thường 4.2 Hệ tim mạch 4.3 Hệ hô hấp 4.4 Hệ tiêu hóa 4.5 Hệ thần kinh 4.6 Da, niêm mạc 4.7 Tai mũi họng 4.8 Mắt 4.9 Các dấu hiệu khác (ghi cụ thể dấu hiệu gì) _ Kết luận (đánh dấu vào ô thích hợp): Trẻ có đủ tiêu chuẩn tiêm vắc xin liều không? Không Có Nếu không đủ tiêu chuẩn tham gia, xin ghi rõ lý do: Do phản ứng phụ nghiêm trọng Ghi rõ: _ Do phản ứng phụ không nghiêm trọng Ghi rõ: _ Do nguyên nhân khác (ví dụ cha mẹ trẻ không đồng ý cho trẻ tiếp tục tham gia, vi phạm đề cương…): Ngày _tháng _năm 20 Bác sỹ (Ký, ghi rõ họ và tên) | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ Tiêm vắc xin liều 2: Mã số lọ vắc xin gán: | _| _|-| _| _| _| _| Mã số lọ vắc xin Liều (ml) Vị trí tiêm Giờ, ngày tiêm Cơ Delta Giờ: _: _ trái Người thực Ngày: _/ _/ Cơ Delta phải Phản ứng phụ xảy vòng 30 phút sau tiêm vắc xin Phản ứng phụ xảy ra: Nhẹ = ; Trung bình = ; Nặng = Nếu có, thời gian bắt đầu, Khôn Phản ứng phụ Có Mức độ g (hoặc đường kính – mm) Tại chỗ Đau Ngứa Phù nề Quầng đỏ Sưng tấy Toàn thân Sốt ≥38˚C Đau/nhức đầu Ghi nhiệt độ cụ thể: , _ Chán ăn Buồn nôn Nôn Tiêu chảy Khó thở Thở nhanh nông Phát ban Phù nề mặt Phù toàn thân Lơ mơ Thang Long University Library | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ Tụt huyết áp Mạch nhanh nhỏ Mất mạch ngoại vi Lạnh chân tay Đỏ mặt Toát mồ hôi Biểu Ghi rõ thời gian bắt đầu, diễn biến, mức độ, xử trí, kết quả: khác Giờ kết thúc theo dõi: _: _; Ngày tháng Người theo dõi (Ký, ghi rõ họ, tên) năm 20 Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Phụ lục 3c PHIẾU TIÊM VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT IPOVAC LIỀU (DÀNH CHO TRẺ TỪ THÁNG TUỔI) Ngày thăm khám: _/ / _ Giờ thăm khám: : HỌ VÀ TÊN TRẺ (CHỮ IN HOA): _ Trẻ có trở lại để tiêm vắc xin liều không? Có Không trở lại → Ngày liên lạc cuối cùng với cha/mẹ trẻ: _/ _/ _ Cha mẹ trẻ có đồng ý cho trẻ tiếp tục tham gia nghiên cứu không? Có Không → Điền phiếu Dừng nghiên cứu và cho cha/mẹ đưa trẻ Tiền sử (đánh dấu vào ô thích hợp): Bệnh/ triệu chứng Có 2.Không a Trẻ có bị sốt ngày qua? Nếu có sốt: Ghi nhiệt độ cụ thể , oC b Trẻ có bị nôn ngày qua c Dị ứng quá mẫn sốc phản vệ tiêm liều 2? d Đang tiêm các thuốc corticoid với liều dùng >1mk/kg cân nặng? e Sử dụng thuốc giảm miễn dịch (corticoid…) trên tuần vòng tuần qua? f Truyền máu sản phẩm từ máu trên tuần vòng tuần qua? g Sử dụng loại thuốc vắc xin khác nghiên cứu, chưa cấp phép lưu hành h Mắc bệnh bạch cầu, ung thư máu ung thư khác? i Các vấn đề sức khỏe khác từ ngày tiêm vắc xin liều đến Khám sức khỏe trước tiêm vắc xin 4.1 Toàn thân Thang Long University Library | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ - Thân nhiệt (kẹp nách): , _oC (Một chữ số thập phân) - Cân nặng: _, _kg (Một chữ số thập phân) Không Bình Nếu không bình thường, ghi chi Cơ quan, phận bình thường tiết thường 4.2 Hệ tim mạch 4.3 Hệ hô hấp 4.4 Hệ tiêu hóa 4.5 Hệ thần kinh 4.6 Da, niêm mạc 4.7 Tai mũi họng 4.8 Mắt 4.9 Các dấu hiệu khác (ghi cụ thể dấu hiệu gì) Kết luận (đánh dấu vào ô thích hợp): Trẻ có đủ tiêu chuẩn tiêm vắc xin liều không? Không Có Nếu không đủ tiêu chuẩn tham gia, xin ghi rõ lý do: Do phản ứng phụ nghiêm trọng Ghi rõ: _ _ Do phản ứng phụ không nghiêm trọng Ghi rõ: _ _ Do nguyên nhân khác (ví dụ cha mẹ trẻ không đồng ý cho trẻ tiếp tục tham gia, vi phạm đề cương…): Ngày _tháng _năm 20 Bác sỹ (Ký, ghi rõ họ và tên) | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ NẾU TRẺ ĐỦ TIÊU CHUẨN TIÊM VẮC XIN, ĐỀ NGHỊ CHUYỂN TRẺ SANG BÀN TIÊM VẮC XIN Tiêm vắc xin liều 3: Mã số lọ vắc xin gán: | _| _|-| _| _| _| _| Mã số lọ vắc xin Liều (ml) Vị trí tiêm Giờ, ngày tiêm Cơ Delta Giờ: _: _ trái Người thực Ngày: _/ _/ Cơ Delta phải Phản ứng phụ xảy vòng 30 phút sau tiêm vắc xin Phản ứng phụ xảy ra: Nhẹ = ; Trung bình = ; Nặng = Nếu có, thời gian bắt đầu, Khôn Phản ứng phụ Có Mức độ g (hoặc đường kính – mm) Tại chỗ Đau Ngứa Phù nề Quầng đỏ Sưng tấy Toàn thân Sốt ≥38˚C Đau/nhức đầu Ghi nhiệt độ cụ thể: , _ Chán ăn/bỏ bú Buồn nôn Nôn Tiêu chảy Khó thở Thở nhanh nông Phát ban Phù nề mặt Thang Long University Library | _| _|-| _| _| _| _| Mã số trẻ: Họ Tên tắt: _ Phù toàn thân Lơ mơ Tụt huyết áp Mạch nhanh nhỏ Mất mạch ngoại vi Lạnh chân tay Đỏ mặt Toát mồ hôi Biểu Ghi rõ thời gian bắt đầu, diễn biến, mức độ, xử trí, kết quả: khác Giờ kết thúc theo dõi: _: _; Ngày tháng Người theo dõi (Ký, ghi rõ họ, tên) năm 20 Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Phụ lục 3d PHIẾU THĂM KHÁM TRƯỚC KHI LẤY MẪU MÁU LẦN (DÀNH CHO TRẺ TỪ THÁNG TUỔI) Ngày thăm khám: _/ / _ Giờ thăm khám: : HỌ VÀ TÊN TRẺ (CHỮ IN HOA): _ Trẻ có trở lại để thăm khám và lấy mẫu máu lần không? Có Không trở lại → Ngày liên lạc cuối cùng với cha/mẹ trẻ: _/ _/ _ Cha mẹ trẻ có đồng ý cho trẻ tiếp tục tham gia nghiên cứu không? Có Không → Điền phiếu Dừng nghiên cứu và cho cha/mẹ đưa trẻ Khám sức khỏe trước lấy mẫu 3.1 Toàn thân - Thân nhiệt (kẹp nách): , _oC (Một chữ số thập phân) - Cân nặng: _, _kg (Một chữ số thập phân) Không Bình Nếu không bình thường, ghi chi Cơ quan, phận bình thường tiết thường 3.2 Hệ tim mạch 3.3 Hệ hô hấp 3.3 Hệ tiêu hóa 3.5 Hệ thần kinh 3.6 Da, niêm mạc 3.7 Tai mũi họng 3.8 Mắt 3.9 Các dấu hiệu khác (ghi cụ thể dấu hiệu gì) Thang Long University Library Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ _ CHUYỂN TRẺ SANG BÀN LẤY MẪU MÁU XÉT NGHIỆM Ngày _tháng _năm 20 Bác sỹ (Ký, ghi rõ họ và tên) Phụ lục PHIẾU THEO DÕI AN TOÀN SAU TIÊM VẮC XIN BẠI LIỆT BẤT HOẠT IPOVAC Họ và tên: _ | _| _|-| _| _| _| _| Mã số: Liều số: _ Vị trí tiêm: Cơ Delta trái Cơ Deltaphải Phản ứng phụ xảy vòng ngày sau tiêm vắc xin Không có phản ứng phụ: Phản ứng phụ xảy ra: Phản ứng Đau Ngày Nhẹ = 1; Ngày Ngày Trung bình = 2; Ngày Ngày Nặng = Ngày Ngày Phản ứng chỗ Ngứa Phù nề Quầng đỏ Sưng tấy Áp xe vô khuẩn Áp nhiễm khuẩn xe Phản ứng toàn thân Thân nhiệt (kẹp nách, _, _, _, _, _, _, _, o C) Đau / nhức đầu Chán ăn/bú kém Buồn nôn Nôn Tiêu chảy >3 lần/ngày Phát ban Phù mặt Thang Long University Library Phù thân toàn Biểu khác Ghi chú: 1: Mức độ nhẹ: Không ảnh hưởng nhiều đến hoạt động hàng ngày đối tượng ( ăn, ngủ, học tập, làm việc, không cần khám bệnh và điều trị 2: Mức độ vừa: Ảnh hưởng phần đến hoạt động hàng ngày đối tượng Cần khám bệnh điều trị 3: Mức độ nặng: Ảnh hưởng nhiều đến hoạt động hàng ngày đối tượng: Sốc phản vệ, trụy mạch CÁC KHÓ CHỊU HOẶC BỆNH KHÁC: Cháu có vấn đề gì khiến anh chị khó chịu không? Nếu không, đánh dấu vào ô này:  Không Ghi lại khó chịu bệnh xuất đã có trước tiêm và diễn biến xấu từ ngày tiêm vắc xin Ghi rõ ngày khởi đầu và kết thúc Liệt kê bệnh riêng khó chịu vào dòng Mức độ phản ứng phụ xảy Khó chịu bệnh Nhẹ = 1; Mức độ Trung bình = 2; Ngày khởi phát Nặng = Ngày kết thúc (viết “tiếp tục” dấu hiệu còn tiến triển) Ghi chú: 1: Mức độ nhẹ: Không ảnh hưởng nhiều đến hoạt động hàng ngày đối tượng ( ăn, ngủ, học tập, làm việc, không cần khám bệnh và điều trị 2: Mức độ vừa: Ảnh hưởng phần đến hoạt động hàng ngày đối tượng Cần khám bệnh điều trị 3: Mức độ nặng: Ảnh hưởng nhiều đến hoạt động hàng ngày đối tượng: Sốc phản vệ, trụy mạch LIỆT KÊ CÁC THUỐC TRẺ ĐÃ SỬ DỤNG ĐỂ ĐIỀU TRỊ CÁC BẤT THƯỜNG KỂ TRÊN: Ai Tên Liều Số Từ Đến Lý dùng Điều trị định thuốc dùng lần/ngày ngày ngày thuốc đâu điều trị Kết điều trị (Nếu có thể, xin cha/mẹ trẻ tài liệu điều trị trên đây) Ngày tháng năm 20 Người theo dõi (Ký, ghi rõ họ, tên) Thang Long University Library Phụ lục BIÊN BẢN GIÁM SÁT LẤY MÁU, TÁCH HUYẾT THANH VÀ BẢO QUẢN HUYẾT THANH Ngày: _/ _/ _ Buổi: Sáng Chiều Nơi thực lấy máu: Số lượng mẫu: Người thực lấy máu: Nơi thực chắt huyết thanh: Người thực tách huyết thanh: Chuẩn bị dụng cụ lấy máu: Xylanh lấy máu Tuýp chứa máu Nhãn dán lên tuýp máu: nhãn/đối tượng Hãng sản xuất: …………………………… Hạn sử dụng: ……………………………… Số lượng Xy lanh: đủ / không đủ Hãng sản xuất: …………………………… Hạn sử dụng: ……………………………… Tình trạng tuýp: tốt / k.tốt Số lượng nhãn/mẫu: đủ Ghi trên nhãn: - Mã số đối tượng: có - Họ và tên (tắt): có - Ngày tháng lấy mẫu: có không đủ không không không Qui trình lấy máu: Đối tượng đã khám tuyển chọn Đối chiếu họ tên đối tượng với mã số qui định: có Lấy 2-3ml máu tĩnh mạch, chia vào tuýp theo hướng dẫn, sau cho vào tuýp, lộn ngược tuýp lần để kích hoạt chất làm lắng chất chống đông Dán nhãn lên tuýp máu: - Ghi mã số đối tượng - Họ và tên (tắt) - Ngày tháng lấy mẫu: Để máu lắng hoàn toàn nhiệt độ không Thể tích máu/mẫu: đủ không đủ Tổng số mẫu không đủ 2ml:………………… Lộn ngược tuýp máu lần: có không Thông tin trên nhãn có đầy đủ không: Có không Tổng số nhãn không đầy đủ thông tin: ……… Thời gian: Từ……h… ph đến ….h… ph phòng 20 oC -25oC Chuyến mẫu máu nơi tách huyết Thời gian: Từ……h… ph đến … h……ph Máu bảo quản hộp đựng Hộp bảo quản mẫu máu: Có mẫu không Qui trình ly tâm máu và bảo quản mẫu máu Ly tâm tách huyết thanh: Thời gian ly tâm: Từ……h….ph đến….h… ph - Tốc độ: 2500vòng/phút - Thời gian: 15 phút Hút toàn huyết Thể tích huyết tuýp 1: đủ thiếu mẫu chia vào tuýp: - Tuýp 1: 500µl huyết Thể tích huyết tuýp 2:……… µl - Tuýp 2: lượng huyết còn lại Dán nhãn vào tuýp huyết Kiểm tra nhãn: đủ không đủ Bảo quản mẫu huyết tủ Thời gian: Từ……h… ph đến…….h…….ph -20oC lạnh Nơi bảo quản: ……………………………… Nhiệt độ bảo quản: ………………………… Danh sách mẫu huyết phải Thông tin mẫu huyết điền vào điền đủ vào Phụ lục Phụ lục không? Có không Chuyển mẫu huyết từ nơi tách Thời gian: Từ……h… ph huyết Viện VSDTTƯ đến…….h…….ph thùng lạch có bình tích lạnh - Tình trạng mẫu: Tan băng không tan 20oC Nơi bảo quản: ……………………………… Nhiệt độ bảo quản: ………………………… Ngày / /20 Ngày / /20 Tổ trưởng tổ giám sát Người giám sát (ký tên) (ký tên) Thang Long University Library Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Phụ lục PHIẾU LẤY MẪU VÀ TRẢ LỜI KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM KHÁNG THỂ (Dùng cho trẻ từ tháng tuổi ) Nơi lấy mẫu: TYT xã/phường: I PHẦN ĐIỀN TẠI ĐIỂM LẤY MẪU Loại mẫu:  Mẫu  Mẫu (Ngay trước tiêm VX (1 tháng sau tiêm VX liều 1) liều 3) Có lấy mẫu máu xét nghiệm không? Có:  Không:  Dán nhãn vào đây Nếu có, nhãn máu số: Cán lấy mẫu: _ Ngày lấy mẫu: _ _ _ _ phút ngày _ _ tháng _ _ năm 20 _ II TÁCH HUYẾT THANH Có nhận mẫu máu không: Có: Không: Nếu không nhận mẫu, cho biết lý do: Tình trạng mẫu máu: Tốt: Hỏng: Ngày tách huyết thanh: _ _giờ _ _ phút, ngày tháng năm 20 Vị trí lưu tuýp huyết thanh: Hộp số: Hàng: Cột _ Cán tách huyết thanh: _ III KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM KHÁNG THỂ: Có nhận tuýp HT không: 1.Có: 2.Không: Nếu không nhận mẫu huyết thanh, cho biết lý do: _ Tình trạng mẫu huyết thanh: Tốt: Hỏng: Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ Tên tắt: _ Kết các xét nghiệm: Hiệu giá kháng thể trung hòa: _ Cán làm xét nghiệm: _ Ngày làm xét nghiệm: _ _giờ _ _ phút, ngày tháng năm 20 Thang Long University Library Phụ lục PHIẾU DỪNG NGHIÊN CỨU, MẤT THEO DÕI (Dùng cho trẻ em) Phiếu này dùng để điền cho trẻ bỏ nghiên cứu chừng vì lý Mã số trẻ: | _| _|-| _| _| _| _| Họ và tên trẻ: _ Ngày sinh: _/ _/ Giới: Nam: Tuổi (tuần tròn): tuần Nữ: Họ tên mẹ: Họ tên bố: Lý trẻ dừng nghiên cứu 1- Cha mẹ xin dừng tham gia, lý do: 2- Chuyển nơi khác 3- Chết 4- Lý khác, ghi cụ thể: _ Nếu chuyển nơi khác: 8a Ngày chuyển đi: / / 8b.Có biết địa nơi không? Địa chỉ: 1- Không Tỉnh: Huyện/thị xã: _ Xã/phường: _ Thôn/bản/khu: _ Tổ/đội sản xuất: Nếu chết, cho biết ngày chết: _/ _/ _ Nguyên nhân chết (chẩn đoán) :……………………… 10.Người điền phiếu: 11.Ngày: / / _ 2- Có →