Nghiên cứu bào chế vi nang metronidazol hướng giải phóng tại đại tràng

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG ANH QUÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG METRONIDAZOL HƯỚNG GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG ANH QUÂN MÃ SINH VIÊN: 1501407 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NANG METRONIDAZOL HƯỚNG GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Lê Thị Thu Trang PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Trong suốt q trình nghiên cứu hồn thành khóa luận tốt nghiệp Bộ mơn Cơng nghiệp dược, em nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ, bảo tận tình thầy cơ, anh chị bạn bè Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người tận tình hướng dẫn, ln quan tâm, bảo tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt q trình nghiên cứu thực khóa luận ThS Lê Thị Thu Trang, người tạo điều kiện, dẫn dắt em đến với ngày đầu tham gia nghiên cứu hỗ trợ em suốt trình thực khóa luận DS Phạm Văn Hùng, anh chị bạn làm việc Bộ môn Công nghiệp dược, người sẻ chia, đồng hành em suốt thời gian em thực khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu tồn thể Thầy Cơ trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện cho em tham gia nghiên cứu khoa học, trang bị cho em kiến thức quý báu suốt năm học Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè động viên, giúp đỡ vào tạo động lực cho em suốt trình học tập Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 19 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Đặng Anh Quân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan metronidazol 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa .2 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định, chống định .3 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.7 Liều dùng .4 1.1.8 Các chế phẩm thị trường 1.2 Tổng quan vi nang phương pháp bào chế vi nang 1.2.1 Tổng quan vi nang 1.2.2 Các phương pháp bào chế vi nang .5 1.2.3 Kỹ thuật nhỏ giọt bào chế vi nang .7 1.3 Hệ giải phóng thuốc đại tràng 1.3.1 Đặc điểm giải phẫu đại tràng 1.3.2 Đặc điểm sinh lý thể ảnh hưởng đến hệ giải phóng thuốc đại tràng 10 1.3.3 Các phương pháp đưa thuốc tới đại tràng 11 1.4 Một số nghiên cứu vi nang giải phóng đại tràng .12 1.4.1 Nghiên cứu vi nang metronidazol hướng giải phóng đại tràng 12 1.4.2 Nghiên cứu vi nang giải phóng đại tràng số dược chất khác .14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu .17 2.3.1 Phương pháp bào chế 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá 20 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Xây dựng đường chuẩn metronidazol môi trường HCl 0,1N pH 1,2, môi trường đệm phosphat pH 7,4 6,8 26 3.2 Xây dựng công thức bào chế nhân vi nang metronidazol phương pháp tách pha đông tụ sử dụng natri alginat .27 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức 28 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng thơng số quy trình 33 3.2.3 Đánh giá số tiêu chất lượng nhân vi nang .35 3.3 Khảo sát ảnh hưởng lớp màng bao đa lớp cho vi nang metronidazol hướng giải phóng đại tràng 37 3.3.1 Đánh giá ảnh hưởng lớp màng bao cách ly 38 3.3.2 Khảo sát công thức màng bao kiểm sốt giải phóng với polyme tạo màng EC N7 HPMC E5 38 3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng lớp màng bao tan ruột với polyme tạo màng Eudragit S100 40 3.3.4 Đánh giá số tiêu chất lượng vi nang sau bao bao màng bao đa lớp 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ALG : Natri alginat DBP : Dibutyl phthalat DĐVN : Dược điển Việt Nam ĐHT : Độ hòa tan EC N7 : ETHOCEL standard premium EtOH : Ethanol HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose HSVNH : Hiệu suất vi nang hóa kl/tt : Khối lượng/thể tích KSGP : Kiểm sốt giải phóng MTZ : Metronidazol PEG : Polyethylen glycol PL : Phụ lục TB : Trung bình USP : United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) i DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa metronidazol lưu hành thị trường .4 Bảng 2.1 Các nguyên liệu dùng nghiên cứu .16 Bảng 2.2 Thành phần công thức bào chế nhân vi nang 17 Bảng 2.3 Công thức dịch bao cách ly 18 Bảng 2.4 Cơng thức dịch bao màng giải phóng kéo dài .19 Bảng 2.5 Công thức dịch bao màng bao tan ruột 20 Bảng 3.1 Độ hấp thu quang dãy dung dịch chuẩn môi trường 26 Bảng 3.2 Công thức ban đầu bào chế nhân vi nang metronidazol .28 Bảng 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ natri alginat 28 Bảng 3.4 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ dung dịch CaCl2 .29 Bảng 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng tinh bột (n=3; XTB ± SD) 30 Bảng 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng nồng độ Aerosil (n=3; XTB ± SD) 31 Bảng 3.7 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ metronidazol : natri alginat (n=3; XTB ± SD) 32 Bảng 3.8 Kết khảo sát ảnh hưởng thời gian ủ (n=3; XTB ± SD) .33 Bảng 3.9 Kết khảo sát ảnh hưởng khuấy trộn môi trường đông tụ (n=3; XTB ± SD) 34 Bảng 3.10 Kết đánh giá số tiêu chất lượng nhân vi nang 35 Bảng 3.11 Kết thử khả giải phóng metronidazol từ nhân vi nang 35 Bảng 3.12 Kết thử độ hòa tan in vitro nhân vi nang .36 Bảng 3.13 Kết thử khả giải phóng nhân vi nang bao cách ly .38 Bảng 3.14 Các công thức khảo sát ảnh hưởng lượng HPMC E5 39 Bảng 3.15 Kết độ hòa tan in vitro vi nang bao màng theo công thức B1, B2, B3, B4 (n=3; XTB; SD) 39 Bảng 3.16 Kết độ hòa tan in vitro vi nang sau bao thêm lớp màng bao tan ruột (n=3; XTB ± SD) 41 Bảng 3.17 Một số tiêu chất lượng vi nang bao màng bao đa lớp 43 ii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo metronidazol .2 Hình 1.2 Công thức cấu tạo đoạn phân tử natri alginat Hình 1.3 Mơ hình “vỉ trứng” mơ tả liên kết natri alginat với Ca2+ Hình 3.1 Mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ metronidazol môi trường .27 Hình 3.2 Hình ảnh nhân vi nang cơng thức CT 15 CT 16 kính hiển vi soi 33 Hình 3.3 Kết thử khả giải phóng dược chất từ nhân vi nang (thử môi trường pH 6,8) .36 Hình 3.4 Kết thử hịa tan in vitro nhân vi nang .37 Hình 3.5 Kết thử giải phóng nhân vi nang bao cách ly (thử môi trường pH 6,8) 38 Hình 3.6 Kết độ hòa tan in vitro vi nang bao màng theo công thức B1, B2, B3, B4 (thử môi trường pH 1,2; pH 7,4; pH 6,8) .40 Hình 3.7 Kết độ hòa tan in vitro vi nang bao thêm lớp màng bao tan ruột (thử môi trường pH 1,2; pH 7,4; pH 6,8) 41 Hình 3.8 Hình ảnh vi nang bao màng bao kiểm sốt giải phóng theo cơng thức B3 kính hiển vi soi 43 Hình 3.9 Hình ảnh vi nang bao màng bao tan ruột kính hiển vi soi 43 iii ĐẶT VẤN ĐỀ Metronidazol kháng sinh nhóm dẫn chất 5-nitroimidazol, có phổ hoạt tính rộng động vật ngun sinh vi khuẩn kỵ khí Vì vậy, metronidazol định rộng rãi điều trị trường hợp nhiễm amip; viêm cổ tử cung, âm đạo vi khuẩn; viêm loét dày - tá tràng Helicobacter pylori… [8] Trong đó, metronidazol thuốc ưu tiên sử dụng điều trị lỵ amip cấp tính Entamoeba histolytica, gây bệnh chủ yếu đại tràng [4] Tuy hấp thu nhanh hồn tồn sau uống (trong khoảng 80% hấp thu đường tiêu hóa), thuốc chủ yếu hấp thu đoạn ống tiêu hóa dẫn đến nồng độ thuốc đại tràng thấp [8], [42] Điều khiến cho người bệnh phải dùng thuốc với liều lượng cao, làm tăng tác dụng không mong muốn thuốc Do vậy, việc nghiên cứu phát triển dạng bào chế có khả tập trung nồng độ cao dược chất đại tràng cần thiết Trên giới có nhiều nghiên cứu dạng thuốc chứa metronidazol giải phóng đại tràng như: Vi nang, vi cầu, pellet, viên nén… [19], [42], [29] Tại Việt Nam, có số nghiên cứu bào chế metronidazol giải phóng đại tràng viên nén bao bồi sử dụng tá dược pectin/HPMC… [41] Vi nang dạng bào chế nghiên cứu nhiều dạng thuốc giải phóng đại tràng, có nhiều ưu điểm như: Kích thước nhỏ nên qua đoạn ống tiêu hóa dễ dàng hơn, tiểu phân có dạng hình cầu nên thuận lợi việc bao màng kiểm sốt giải phóng đại tràng so với dạng viên nén Từ thông tin trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nang metronidazol hướng giải phóng đại tràng” thực với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế nhân vi nang metronidazol phương pháp tách pha đông tụ sử dụng natri alginat Bước đầu khảo sát ảnh hưởng màng bao đa lớp hướng giải phóng đại tràng CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan metronidazol 1.1.1 Cơng thức hóa học Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo metronidazol  Tên khoa học: 2-(2-methyl-5-nitro-lH-imidazol-l-yl)-ethanol  Công thức phân tử: C6H9N3O3  Phân tử lượng: 171,2 đvC [7] 1.1.2 Tính chất lý hóa − MTZ tồn dạng bột kết tinh trắng vàng, không mùi, vị đắng [7]  Nhiệt độ nóng chảy: 159 – 163°C  Độ tan: Ở 25°C, độ tan nước 10,5 mg/ml, methanol 32,5 mg/ml, ethanol 15,4 mg/ml; không tan n-heptan [20]  MTZ có độ tan thay đổi theo pH: Ở pH nhỏ độ tan MTZ khoảng 64,8 mg/ml, khoảng pH từ – độ tan MTZ khoảng 10,0 mg/ml (trong điều kiện nhiệt độ 22°C) [44] 1.1.3 Tác dụng dược lý MTZ dẫn chất 5-nitroimidazol, có phổ hoạt tính rộng MTZ có tác dụng với hầu hết vi khuẩn kỵ khí nhiều loại động vật ngun sinh MTZ khơng có tác dụng với nấm, virus, hầu hết vi khuẩn hiếu khí kỵ khí không bắt buộc (tùy ý) Cơ chế tác dụng MTZ chưa thật rõ ràng Trong tế bào vi khuẩn động vật nguyên sinh, nhóm 5-nitro thuốc bị khử nitroreductase vi khuẩn thành chất trung gian độc với tế bào Các chất liên kết với cấu trúc xoắn phân tử ADN làm ngừng trình chép, cuối làm tế bào bị chết [8] 100.0 90.0 Độ hòa tan (%) 80.0 70.0 60.0 50.0 B1 40.0 B2 30.0 B3 20.0 B4 10.0 0.0 Thời gian (giờ) Hình 3.6 Kết độ hòa tan in vitro vi nang bao màng theo công thức B1, B2, B3, B4 (thử môi trường pH 1,2; pH 7,4; pH 6,8) Nhận xét: Lớp màng bao KSGP có khả làm chậm tốc độ giải phóng dược chất từ nhân vi nang, qua làm giảm ĐHT hai mơi trường pH 1,2 pH 7,4 Vi nang bao màng theo công thức B1 với lượng HPMC công thức dịch bao có tốc độ giải phóng dược chất chậm nhất, nhiên ĐHT thời điểm cuối thấp, 54,4% Tăng dần lượng HPMC, ĐHT tăng dần tạo nhiều kênh khuếch tán Khi tăng lượng HPMC từ 2,03 g đến 2,32 g (công thức B3, B4), ĐHT tăng lên dáng kể từ thời điểm đầu Công thức B4 sau giải phóng gần 50% lượng dược chất, sau thử lượng dược chất giải phóng 80% Quan sát q trình thử nhận thấy cơng thức B4 chuyển sang môi trường pH 7,4, vi nang trương nở nhanh phá vỡ lớp màng bao KSGP Từ kết thu được, công thức B3 với khả KSGP tốt đầu (ở hai môi trường pH 1,2 pH 7,4), lượng dược chất giải phóng sau thử cao (so với công thức B1, B2), lựa chọn để tiến hành thí nghiệm 3.3.3 Đánh giá ảnh hưởng lớp màng bao tan ruột với polyme tạo màng Eudragit S100 Tiến hành bao lớp màng bao tan ruột cho vi nang (đã bao màng cách ly lớp màng KSGP công thức B3) theo cơng thức trình bày bảng 2.5 Vai trò lớp màng bao tan ruột làm giảm ĐHT đầu thử hịa tan mơi trường acid HCl pH 1,2 Eudragit S100 sản phẩm trùng hiệp acid methacrylic 40 methyl methacrylat (tỷ lệ : 2), tan pH ≥ sử dụng để bao vi nang nhằm bảo vệ vi nang môi trường acid Đánh giá ảnh hưởng lớp màng bao tan ruột với polyme tạo màng Eudragit S100 tới độ hòa tan in viro thu kết thể bảng 3.16 hình 3.7 Bảng 3.16 Kết độ hòa tan in vitro vi nang sau bao thêm lớp màng bao tan ruột (n=3; XTB ± SD) Thời gian (giờ) 1,1 ± 3,2 ± 9,9 ± 15,2 ± 24,6 ± 41,5 ± 52,5 ± 61,1 ± Độ hòa tan 0,3 0,7 1,0 1,0 1,7 2,2 1,6 1,5 (%) 100.0 90.0 Độ hòa tan (%) 80.0 70.0 60.0 50.0 Vi nang bao lớp 40.0 30.0 Vi nang bao lớp 20.0 10.0 0.0 Thời gian (giờ) Hình 3.7 Kết độ hịa tan in vitro vi nang bao thêm lớp màng bao tan ruột (thử môi trường pH 1,2; pH 7,4; pH 6,8) Nhận xét: Việc bao thêm lớp màng bao tan ruột để tạo màng bao lớp cho thấy hiệu việc làm giảm ĐHT đầu pH 1,2, với 4,0% lượng dược chất giải phóng, so với bao lớp màng Khi chuyển sang môi trường pH 7,4, tốc độ giải phóng tăng lên pH Eudragit S100 lớp màng bao thứ ba bị hòa tan, làm tăng tiếp xúc môi trường với lớp màng bao thứ hai chứa EC HPMC HPMC dần bị hòa tan tạo kênh khuếch tán dược chất Khi đó, giải phóng dược chất lại giống với bao lớp màng Kết thu sau thử, lượng dược chất giải phóng 24,6% sau giờ, tổng lượng dược chất giải phóng 61,1% 41 Kết chưa tốt kết nghiên cứu Vaidya A cộng (2015) [42] Các cơng thức tác giả có kết sau ĐHT khoảng 20,0% sau ĐHT khoảng 80,0% Tuy nhiên, mơi trường thử hịa tan nghiên cứu có khác biệt, đầu thử ba môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8, thử mơi trường pH 7,5, phần dễ kiểm sốt giải phóng dược chất (qua việc sử dụng Eudragit S100) so với việc thay đổi pH từ 1,2 lên 7,4 xuống 6,8 So sánh với kết nghiên cứu Gopinath H cộng (2012) [21] có điều kiện thử hịa tan in vitro tương đồng, công thức tốt tác giả cho lượng giải phóng dược chất sau nhỏ, nhiên thời điểm 24 lượng dược chất giải phóng đạt khoảng 60,0% Qua thấy chưa có tiêu chuẩn chung thống điều kiện thử hòa tan in vitro cho vi nang MTZ hướng giải phóng đại tràng Nhìn chung, tiêu chuẩn mà nghiên cứu hướng tới thường là: ĐHT sau đầu môi trường pH 1,2 nhỏ 10%, ĐHT sau môi trường giả dịch ruột non từ 20% – 30% ĐHT thời điểm cuối môi trường giả đại tràng lớn 70% Như vậy, đề tài đạt yêu cầu ĐHT môi trường pH 1,2 pH 7,4 ĐHT sau thử pH 6,8 chưa cao, thời gian thử môi trường ngắn (trong giờ), tăng thời gian thử lên có khả đạt giới hạn u cầu Ngồi ra, coi có tương quan đồng biến in vitro – in vivo, mẫu vi nang thực nghiệm đưa khoảng 36,5% lượng dược chất xuống đại tràng sau giờ, lượng dược chất giải phóng dày ruột non khoảng 24,6% lượng dược chất chưa giải phóng khoảng 38,9% 3.3.4 Đánh giá số tiêu chất lượng vi nang sau bao bao màng bao đa lớp Tiến hành đánh giá số tiêu chất lượng vi nang bao màng bao đa lớp theo phương pháp mô tả mục 2.3.2.3, kết trình bày bảng 3.17 hình 3.8, hình 3.9 42 Bảng 3.17 Một số tiêu chất lượng vi nang bao màng bao đa lớp (n=3; XTB ± SD) STT Chỉ tiêu Kết Màu trắng, hình cầu, bề mặt bóng, nhẵn 2,04 ± 0,07 1,48 ± 0,07 0,87 ± 0,02 11,7 ± 0,2 23,2 ± 1,3 Hình thức Kích thước (mm) Hàm ẩm (%) Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) Hàm lượng dược chất (%) Độ dày màng bao (%) Hình 3.8 Hình ảnh vi nang bao màng bao kiểm sốt giải phóng theo cơng thức B3 kính hiển vi soi Hình 3.9 Hình ảnh vi nang bao màng bao tan ruột kính hiển vi soi 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thời gian tiến hành nghiên cứu, đề tài thu kết sau: Đã xây dựng công thức bao chế nhân vi nang metronidazol phương pháp tách pha đông tụ sử dụng natri alginat Nhân vi nang bào chế kỹ thuật nhỏ giọt, thành phần cơng thức sau:  Thành phần hỗn hợp nhỏ giọt:  Metronidazol : 3% (kl/tt)  Natri alginat : 2% (kl/tt)  Tinh bột sắn : 6% (kl/tt)  Nước tinh khiết : 30 ml  Thành phần môi trường đông tụ:  CaCl2 : 2% (kl/tt)  Nước tinh khiết : 60 ml Ngoài ra, khảo sát lựa chọn thông số quy trình trình bào chế nhân vi nang sau:  Thời gian ủ: 10 phút  Không khuấy trộn mơi trường đơng tụ q trình ủ Bước đầu khảo sát ảnh hưởng lớp màng bao đa lớp hướng giải phóng đại tràng Lớp màng bao đa lớp gồm:  Lớp màng bao cách ly  Lớp màng bao kiểm sốt giải phóng sử dụng ethylcellulose N7 hydroxypropyl methyl cellulose E5  Lớp màng bao tan ruột sử dụng Eudragit S100 Trong đó, khảo sát ảnh hưởng lớp màng bao kiểm sốt giải phóng lớp màng bao tan ruột đến độ hòa tan in vitro vi nang 44 Kiến nghị Vì thời gian nghiên cứu có hạn nên kết bước đầu, đóng góp phần nhỏ đề tài nghiên cứu vi nang metronidazol hướng giải phóng đại tràng, đề xuất tiến hành: Nghiên cứu thêm số phương pháp giúp làm tăng hiệu suất vi nang hóa hàm lượng dược chất nhân vi nang Tiếp tục nghiên cứu hồn thiện cơng thức màng bao đa lớp hướng giải phóng đại tràng, nhằm giảm lượng dược chất giải phóng đầu tăng lượng dược chất giải phóng sau 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Thị Kim Anh (2019), Nghiên cứu bào chế vi nang berberin clorid hướng giải phóng đại tràng, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 114 - 130 Bộ môn Công nghiệp dược trường đại học Dược Hà Nội (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 76 77 Bộ Y Tế (2013), Ký sinh trùng, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, tr 88 - 89 Bộ Y Tế (2014), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc - tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 220 Bộ Y Tế (2015), Giải phẫu sinh lý người, Hà Nội, tr 166 - 204 Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V - tập 1, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 643 Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 979 - 983 Nguyễn Ngọc Chiến cộng (2014), "Nghiên cứu bào chế vi nang glipizid giải phóng kéo dài phương pháp đơng tụ", Tạp chí dược học, 453, tr 15 20 10 Nguyễn Thu Quỳnh (2017), Nghiên cứu bào chế đánh giá viên metronidazol giải phóng đại tràng, Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh 11 Adebisi A.O et al (2013), "Preparation and characterisation of gastroretentive alginate beads for targeting H pylori", Journal of Microencapsulation, 31(1), pp - 10 12 Ahirrao S.P et al (2014), "Iontropic gelation: A promising cross linking technique for hydrogels", Journal of Pharmaceutics and Nanotechnology, 2(1), pp - 13 Amidon S et al (2015), "Colon-targeted oral drug delivery systems: Design trends and approaches", AAPS PharmSciTech, 16(4), pp 731 - 740 14 Anita et al (2019), "A review on colon targeted drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 10(1), pp 47 56 15 Behin S.R et al (2013), "Design and evaluation of coated microspheres of antiprotozoal drug for colon specific delivery", American Journal of Pharmatech Research, 3(4), pp 555 - 569 16 Bernd H.A et al (2018), Alginates and thier biomedical application, Springer, Singapore, pp 69 - 70 17 Ching S.H et al (2017), "Alginate gel particles: A review of production techniques and physical properties", Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 57(6), pp 1133 - 1152 18 Deshmukh R et al (2016), "Solvent evaporation and spray drying technique for micro and nanospheres/particles preparation: A review", Drying Technology, 34(15), pp 1758 - 1772 19 Ferrari P.C et al (2012), "Development and in vitro evaluation of coated pellets containing chitosan to potential colonic drug delivery", Carbohydrate Polymers, 91(1), pp 244 - 252 20 Florey K (1976), Analytical Profiles of Drug Substances, Academic Press, 5, pp 327 - 344 21 Gopinath H et al (2012), "Prepartion and in vitro evaluation of chitosanalginate microcapsules for colon targerted drug delivery of metronidazole", Journal of Chemical and Pharmaceutical sciences, 5(3), pp 117 - 123 22 Iswandana R et al (2018), "Preparation of calcium alginate tetrandrine beads using ionic gelation method as colon-targeted dosage form", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 8(5), pp 68 - 74 23 Jadupati M et al (2019), "Microencapsulation: An dispensable technology for drug delivery system", International Reasearch Journal of Pharmacy, 3(4), pp - 13 24 Kassem M.A et al (2012), "Preparation and evaluation of certain hydrophillic drug-loaded microspheres", International Research Journal of Pharmaceuticals, 2(4), pp 82 - 90 25 Khan M.S et al (2010), "Development and evaluation of pH dependent micro beads for colon targeting", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 72(1), pp 18 - 23 26 Kumar M et al (2015), "Development of metronidazole-loaded colon-targeted microparticulate drug delivery system", Poymers in Medicine, 45(2), pp 57 65 27 Lee S.H et al (2020), "Strategic approaches for colon targeted drug delivery: An overview of recent advancements", Pharmaceutics, 12(68), pp - 20 28 Lengyel M et al (2019), "Microparticles, microspheres, and microcapsules for advanced drug delivery", Scientica Pharmaceutica, 87(3), pp 20 - 51 29 Malshetty R et al (2019), "Design and in vitro evaluation of anti-amoebic tablets on colon drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 10(8), pp 3920-3927 30 Mishra M (2016), Handbook of encapsulation and controlled release, Taylor & Francis Group, UK, pp 274 - 291 31 Odeku O.A et al (2017), "Formulation of floating metronidazole microshperes using cassava starch (Manihot esculenta) as polymer", Journal of Pharmaceutical Investigation, 47(1), pp 445 - 451 32 Patel N et al (2016), "Development and evaluation of calcium alginate based oral ceftriaxone sodium formulation", Progress in Biomaterials, 5, pp 117 133 33 Patil P et al (2012), "A review on ionotropic gelation method: Novel approach for controlled gastroretentive gelispheres", 4, pp 27 - 32 34 Peanparkdee M et al (2016), "Microencapsulation: A review of applications in the food and pharmaceutical industries ", Reviews in Agricultural Science, 4, pp 56 - 65 35 Philip A.K et al (2010), "Colon targeted drug delivery systems: A review on primary and novel approaches", Oman Medical Journal 25(2), pp 36 Prasanth V.V et al (2012), "Colon specific drug delivery systems: A review on various pharmaceutical approaches", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2(1), pp 163 - 169 37 Schiller C et al (2005), "Intestinal fluid volumes and transit of dosage forms as assessed by magnetic resonance imaging", Aliment Pharmacol Ther, 22, pp 971 - 979 38 Singh M.N et al (2010), "Microencapsulation: A promising technique for controlled drug delivery", Research in Pharmaceutical Sciences, 5(2), pp 6577 39 Smrdel P et al (2008), "The influence of selected parameters on the size and shape of alginate beads prepared by ionotropic gelation", Scientica Pharmaceutica, 76, pp 77 - 89 40 Stubbs J.B et al (1991), "A noninvasive scintigraphic assessment of the colonic transit of nondigestible solids in man", J Nucl Med, 32(7), pp 1375 - 1381 41 Tung N.T et al (2016), "Pectin/HPMC dry powder coating formulations for colon specific targeting tablets of metronidazole", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 33, pp 19 - 27 42 Vaidya A et al (2014), "Metronidazole loaded eudragit coated alginate beads for colon targeting", International Journal of Pharmaceuticals And Health Care Research, 2(2), pp 81 - 86 43 Vinayak R.L et al (2012), "Oral colon specific drug delivery system", Journal of Pharmacy Research 5(4), pp 2293 - 2297 44 Wu Y et al (2004), "Stability of metronidazole, tetracycline hydrochloride and famotidine alone and in combination", International Journal of Pharmaceutics, 290(1), pp - 13 PHỤ LỤC PHỤ LỤC HÌNH ẢNH MỘT SỐ CƠNG THỨC NHÂN VI NANG SAU SẤY PHỤ LỤC HÌNH ẢNH SỰ TRƯƠNG NỞ CỦA VI NANG TRONG MÔI TRƯỜNG ĐỆM PHOSPHAT PHỤ LỤC HÌNH ẢNH MỘT SỐ CƠNG THỨC NHÂN VI NANG SAU SẤY CT (ALG 2%) CT (ALG 3%) Hình PL 1.1 Nhân vi nang công thức CT 2, CT sau sấy CT (CaCl2 4%) CT (CaCl2 6%) CT (CaCl2 8%) Hình PL 1.2 Nhân vi nang công thức CT 5, CT 6, CT sau sấy CT (Tinh bột 2%) CT 10 (Tinh bột 6%) CT 11 (Tinh bột 8%) Hình PL 1.3 Nhân vi nang công thức CT 8, CT 10, CT 11 sau sấy CT 12 (Aerosil 0,8%) CT 13 (Aerosil 1%) Hình PL 1.4 Nhân vi nang cơng thức CT 12, CT 13 sau sấy PHỤ LỤC HÌNH ẢNH SỰ TRƯƠNG NỞ CỦA VI NANG TRONG MÔI TRƯỜNG ĐỆM PHOSPHAT ... tới đại tràng 11 1.4 Một số nghiên cứu vi nang giải phóng đại tràng .12 1.4.1 Nghiên cứu vi nang metronidazol hướng giải phóng đại tràng 12 1.4.2 Nghiên cứu vi nang giải phóng đại tràng. .. đại tràng so với dạng vi? ?n nén Từ thông tin trên, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế vi nang metronidazol hướng giải phóng đại tràng? ?? thực với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế nhân vi nang metronidazol. .. nang, vi cầu, pellet, vi? ?n nén… [19], [42], [29] Tại Vi? ??t Nam, có số nghiên cứu bào chế metronidazol giải phóng đại tràng vi? ?n nén bao bồi sử dụng tá dược pectin/HPMC… [41] Vi nang dạng bào chế nghiên