ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm Helicobacter pylori (H.pylori) đến nay đã được khẳng định là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày mạn (VDDM) và loét dạ dày - tá tràng (DDTT) và đặc biệt là ung thư dạ dày (UTDD) [1], [2]. Cho đến nay, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã xếp H.pylori là tác nhân số 1 gây UTDD. Tỷ lệ nhiễm H.pylori cao nhất trong tất cả các loại nhiễm trùng, có đến 50% dân số trên thế giới nhiễm H.pylori [3], [4], [5]. Một số nghiên cứu đa quốc gia chỉ ra rằng, các chủng tộc khác nhau có tỷ lệ nhiễm khác nhau, người da đen có tỷ lệ nhiễm cao gấp đôi người da trắng. Tỷ lệ này cũng thay đổi theo các điều kiện sống khác nhau và các vùng miền khác nhau ở các nước kém và đang phát triển có tỷ lệ nhiễm cao hơn các nước đã phát triển[6], [7], [8]. Việt Nam là một quốc gia có tỷ lệ nhiễm H.pylori cao trong cộng đồng (khoảng 70%). Tại Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về H.pylori, bao gồm về dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ tăng lây nhiễm, các yếu tố độc lực (virulence factors ) của vi khuẩn H.pylori, hiệu quả điều trị diệt trừ H.pylori bằng các phác đồ khác nhau và tình hình kháng thuốc của H.pylori. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu này chỉ tập trung vào đối tượng là người dân tộc Kinh, đã và đang sinh sống tại vùng đồng bằng và thành thị. Các nghiên cứu dành cho người dân tộc thiểu số còn khá hạn chế và khiêm tốn. Gần đây, đã có một số nghiên cứu về dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ lây bệnh của H.pylori, nhưng phần lớn chỉ tập trung vào các đối tượng là trẻ em người dân tộc thiểu số tại các tỉnh phía Bắc Việt Nam [9]. Các nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm và các yếu tố độc lực của H.pylori ở người lớn dành cho người dân tộc thiểu số là chưa có. Vì vậy, việc xác định tỷ lệ nhiễm H.pylori, các yếu tố liên quan và xác định các yếu tố độc lực của H.pylori ở các nhóm dân tộc thiểu số là cần thiết, để góp phần tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh và giúp cho việc đề xuất các biện pháp điều trị dự phòng có hiệu quả. Hiện nay với sự phát triển của công nghệ sinh học phân tử đã chứng minh vai trò gây bệnh của vi khuẩn có liên quan với các gen sinh độc lực của vi khuẩn, trong đó quan trọng nhất là: Kháng nguyên (KN) gây độc tế bào A (Cytotoxin-associated gen A: cagA) và độc tố gây không bào vacA (Vacuolating cytotoxin associated gen A: vacA). Các chủng H.pylori mang gen cagA dương tính gây độc tế bào chiếm tỷ lệ rất cao trong các thể bệnh nặng như loét DDTT, UTDD. Bệnh nhân (BN) nhiễm H.pylori có cả hai gen cagA dương tính và vacA dương tính thì tỷ lệ gây bệnh còn cao hơn, trong khi đó những chủng vi khuẩn mang gen cagA âm tính thì ít gây bệnh hơn[13]. Tại Việt Nam, đã có nhiều công trình nghiên cứu về các yếu tố độc lực của H.pylori như: CagA, vacA ở BN VDDM, loét DDTT và UTDD. Tuy nhiên, các nghiên cứu này mới chỉ tập trung vào người Kinh và tại các thành phố. Các nghiên cứu về H.pylori ở người dân tộc thiểu số vùng cao còn rất ít và chưa theo qui mô lớn Năm 2014, được sự đồng ý của Bộ khoa học và Công nghệ Việt Nam, sự giúp đỡ của Trường Đại học Oita (Nhật Bản) đã cho phép thực hiện đề tài hợp tác nghiên cứu khoa học song phương giữa Việt Nam và Nhật Bản. Đây là chương trình Nghị định thư giữa 2 quốc gia nhằm nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm nhiễm H.pylori và các yếu tố độc lực của H.pylori tại Việt Nam, nhưng được ưu tiên cho người dân tộc thiểu số vùng cao. Theo chương trình hợp tác đôi bên đã lựa chọn 2 khu vực để nghiên cứu: Tỉnh Lào Cai (miền Bắc Việt Nam) và tỉnh Đắk Lắk (miền Trung Việt Nam), nơi có nhiều người dân tộc thiểu số sinh sống[14]. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm, kiểu gen cagA, vacA của Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai và Đắk Lắk”. Đề tài thực hiện với 2 mục tiêu chính như sau: 1. Xác định tỷ lệ nhiễm, kiểu gen cagA, vacA của H.pylori, hình ảnh nội soi dạ dày và mô bệnh học ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai và Đắk Lắk. 2. Khảo sát mối liên quan giữa kiểu gen cagA, vacA của H.pylori với hình ảnh nội soi dạ dày và mô bệnh học ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai và Đắk Lắk. CHƯƠNG 1
i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI CHÍ NAM NGHIÊN CỨU TỶ LỆ NHIỄM, KIỂU GEN CAGA, VACA CỦA HELICOBACTER PYLORI Ở BỆNH NHÂN VIÊM DẠ DÀY MẠN NGƯỜI DÂN TỘC THIỂU SỐ TỈNH LÀO CAI VÀ ĐẮK LẮK LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ii HÀ NỘI - 2020 MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA CÁC CHỮ VIẾT TẮT CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan vi khuẩn Helicobacter pylori 1.1 Tổng quan vi khuẩn Helicobacter pylori 1.1.1 Lịch sử phát Helicobacter pylori 1.1.2 Hình thái Helicobacter pylori 1.1.3 Đặc tính sinh học Helicobacter pylori 1.1.4 Cơ chế gây bệnh Helicobacter pylori viêm dày mạn 1.1.5 Diễn biến tự nhiên viêm dày mạn nhiễm Helicobacter pylori 1.1.6 Dịch tễ học 1.1.7 Cơ chế lây truyền Helicobacter pylori 1.1.8 Các yếu tố độc lực Helicobacter pylori 1.1.9 Các phương pháp chẩn đoán nhiễm Helicobacter pylori iii 1.1.10 Các phương pháp xác định týp cagA, vacA 1.2 Tổng quan viêm dày mạn 1.2 Tổng quan viêm dày mạn 1.2.1 Khái niệm nguyên nhân gây viêm dày mạn 1.2.2 Phân loại 1.3 Một số đặc điểm dân số nghiên cứu 1.3 Một số đặc điểm dân số nghiên cứu 1.3.1 Tại tỉnh Lào Cai 1.3.2 Dân số Đắk Lắk 1.4 Các nghiên cứu nước liên quan đến đề tài nghiên cứu 1.4 Các nghiên cứu nước liên quan đến đề tài nghiên cứu 1.4.1 Các nghiên cứu nước Chỉ tính riêng khu vực châu Á Thái Bình Dương cho biết có khác biệt tỷ lệ nhiễm H.pylori quốc gia khác nhau, nước công nghiệp với nước phát triển Dựa điều tra dịch tễ học, nghiên cứu yếu tố môi trường, nghiên cứu đưa kết luận: Yếu tố môi trường, điều kiện kinh tế xã hội, phong tục tập quán, trình độ kiến thức ảnh hưởng có liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ nhiễm H.pylori [35] Chỉ tính riêng khu vực châu Á Thái Bình Dương cho biết có khác biệt tỷ lệ nhiễm H.pylori quốc gia khác nhau, nước công nghiệp với nước phát triển Dựa điều tra dịch tễ học, nghiên cứu yếu tố môi trường, nghiên cứu đưa kết luận: Yếu tố môi trường, điều kiện kinh tế xã hội, phong tục tập quán, trình độ kiến thức ảnh hưởng có liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ nhiễm H.pylori [35] iv Dựa kết này, nhiều nghiên cứu sâu để phân tích yếu tố độc lực H.pylori, gen: cagA vacA quan tâm nhiều Dựa kết này, nhiều nghiên cứu sâu để phân tích yếu tố độc lực H.pylori, gen: cagA vacA quan tâm nhiều 1.4.2 Các nghiên cứu H.pylori người dân tộc thiểu số Việt Nam Trong 10 năm gần đây, Việt Nam có số nghiên cứu tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc vùng cao dành cho người lớn trẻ em Các nghiên cứu tập trung điều tra dịch tễ học thông qua khảo sát tỷ lệ nhiễm H.pylori cộng đồng người lớn trẻ em Đồng thời nghiên cứu sâu tìm hiểu yếu tố nguy lây nhiễm cộng đồng, khu vực có điều kiện kinh tế chưa cao nhiều tập tục lạc hậu Trong 10 năm gần đây, Việt Nam có số nghiên cứu tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc vùng cao dành cho người lớn trẻ em Các nghiên cứu tập trung điều tra dịch tễ học thông qua khảo sát tỷ lệ nhiễm H.pylori cộng đồng người lớn trẻ em Đồng thời nghiên cứu sâu tìm hiểu yếu tố nguy lây nhiễm cộng đồng, khu vực có điều kiện kinh tế chưa cao nhiều tập tục lạc hậu Tại miền Bắc có nghiên cứu tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn trẻ em người dân tộc vùng cao Nghiên cứu Nguyễn Văn Bàng cs (2017) người dân tộc Thái tỉnh Điện Biên Kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người Thái Kinh người lớn chiếm tỷ lệ: 466/1061 (43,9%), trẻ em chiếm: 407/952 (42,8%), khác ý nghĩa[69] v Tại miền Bắc có nghiên cứu tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn trẻ em người dân tộc vùng cao Nghiên cứu Nguyễn Văn Bàng cs (2017) người dân tộc Thái tỉnh Điện Biên Kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người Thái Kinh người lớn chiếm tỷ lệ: 466/1061 (43,9%), trẻ em chiếm: 407/952 (42,8%), khác khơng có ý nghĩa[69] Năm 2016, Nguyễn Thị Việt Hà cs [68] nghiên cứu tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc Tày tỉnh Lạng Sơn kết cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn dân tộc Tày chiếm 304/591 (51,4%), tăng cao có ý nghĩa (p < 0,05) so với tỷ lệ nhiễm H.pylori trẻ em dân tộc Tày: 197/476 (41,4%) Cũng tương tự vậy, năm 2017, Phan Thị Thanh Bình cs [9] điều tra tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc Mơng tỉnh Hịa Bình cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn: 307/598 (52,1%), tăng cao có ý nghĩa (p < 0,05) so với tỷ lệ nhiễm H.pylori trẻ em: 307/598 (52,1%) Nhìn chung nghiên cứu cho thấy tần suất nhiễm H.pylori người dân tộc thiểu số thấp so với người Kinh Năm 2016, Nguyễn Thị Việt Hà cs [68] nghiên cứu tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc Tày tỉnh Lạng Sơn kết cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn dân tộc Tày chiếm 304/591 (51,4%), tăng cao có ý nghĩa (p < 0,05) so với tỷ lệ nhiễm H.pylori trẻ em dân tộc Tày: 197/476 (41,4%) Cũng tương tự vậy, năm 2017, Phan Thị Thanh Bình cs [9] điều tra tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc Mông tỉnh Hịa Bình cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn: 307/598 (52,1%), tăng cao có ý nghĩa (p < 0,05) so với tỷ lệ nhiễm H.pylori trẻ em: 307/598 (52,1%) Nhìn chung nghiên cứu cho thấy vi tần suất nhiễm H.pylori người dân tộc thiểu số thấp so với người Kinh Tại Miền Trung, nghiên cứu Lê Quang Tâm (năm 2012) 240 BN viêm loét DDTT tràng người Ê Đê tỉnh Đắk Lắk, xét nghiệm MBH test nhanh urease Kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori MBH, test nhanh urease, MBH và/hoặc test nhanh urease chiếm tỷ lệ tương ứng: 60,4%; 59,6%; 64,2% Tại Miền Trung, nghiên cứu Lê Quang Tâm (năm 2012) 240 BN viêm loét DDTT tràng người Ê Đê tỉnh Đắk Lắk, xét nghiệm MBH test nhanh urease Kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori MBH, test nhanh urease, MBH và/hoặc test nhanh urease chiếm tỷ lệ tương ứng: 60,4%; 59,6%; 64,2% Năm 2014, Lê Thọ tiến hành điều tra tỷ lệ nhiễm H.pylori khu vực Tây Nguyên, bao gồm tỉnh Đắk Lắk, Kontum, Gia Lai Kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn dân tộc Ê Đê là: 52,9%, tăng cao so với trẻ em (40%) [67] Năm 2014, Lê Thọ tiến hành điều tra tỷ lệ nhiễm H.pylori khu vực Tây Nguyên, bao gồm tỉnh Đắk Lắk, Kontum, Gia Lai Kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn dân tộc Ê Đê là: 52,9%, tăng cao so với trẻ em (40%) [67] Các nghiên cứu H.pylori Miền Nam Việt Nam Năm 2017, Nguyễn Văn Bàng tiến hành điều tra tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc Khmer (nhóm dân tộc sống miền Tây Nam Bộ) kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn chiếm 40,2%, tăng cao so với tỷ lệ nhiễm H.pylori trẻ em (32,1%)[69] Các nghiên cứu H.pylori Miền Nam Việt Nam Năm 2017, Nguyễn Văn Bàng tiến hành điều tra tỷ lệ nhiễm H.pylori vii người dân tộc Khmer (nhóm dân tộc sống miền Tây Nam Bộ) kết nghiên cứu cho biết tỷ lệ nhiễm H.pylori người lớn chiếm 40,2%, tăng cao so với tỷ lệ nhiễm H.pylori trẻ em (32,1%)[69] Tuy nhiên, nay, chưa nghiên cứu sâu phân tích yếu tố độc lực vi khuẩn H.pylori (bao gồm: cagA vacA) dành cho người dân tộc thiểu số Vì vậy, nghiên cứu Việt Nam phối hợp với Trường Đại học Y Oita (Nhật Bản) nơi có nhiều kinh nghiệm nghiên cứu H.pylori, đặc biệt nghiên cứu sâu sinh học phân tử H.pylori Tuy nhiên, nay, chưa nghiên cứu sâu phân tích yếu tố độc lực vi khuẩn H.pylori (bao gồm: cagA vacA) dành cho người dân tộc thiểu số Vì vậy, nghiên cứu Việt Nam phối hợp với Trường Đại học Y Oita (Nhật Bản) nơi có nhiều kinh nghiệm nghiên cứu H.pylori, đặc biệt nghiên cứu sâu sinh học phân tử H.pylori CHƯƠNG CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 2.1.3 Nơi tiến hành qui trình lấy mẫu 2.1.4 Khía cạnh đạo đức đề tài 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu viii 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.3 Các tiêu nghiên cứu 2.2.4 Xử lý số liệu CHƯƠNG CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xác định tỷ lệ nhiễm H.pylori, kiểu gen cagA, vacA, hình ảnh nội soi dày mơ bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk 3.1 Xác định tỷ lệ nhiễm H.pylori, kiểu gen cagA, vacA, hình ảnh nội soi dày mô bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 3.1.2 Tỷ lệ nhiễm H.pylori người dân tộc thiểu số 3.1.3 Phân bố týp cagA H.pylori 3.1.4 Phân bố týp vacA s/m H.pylori 3.1.5 Hình ảnh nội soi 3.1.6 Đặc điểm mô bệnh học 3.2 Khảo sát mối liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với hình ảnh nội soi dày mơ bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk 3.2 Khảo sát mối liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với hình ảnh nội soi dày mô bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk 3.2.1 Liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với hình ảnh nội soi dày ix 3.2.2 Liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với mô bệnh học CHƯƠNG CHƯƠNG BÀN LUẬN BÀN LUẬN 4.1 Xác định tỷ lệ nhiễm H.pylori, kiểu gen cagA, vacA, hình ảnh nội soi dày mô bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk 4.1 Xác định tỷ lệ nhiễm H.pylori, kiểu gen cagA, vacA, hình ảnh nội soi dày mô bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 4.1.2 Tỷ lệ nhiễm H.pylori 4.1.3 Phân bố týp cagA H.pylori bệnh nhân viêm dày mạn 4.1.4 Phân bố týp vacA s/m H.pylori bệnh nhân viêm dày mạn 4.1.5 Hình ảnh nội soi 100 4.1.6 Đặc điểm mô bệnh học 102 4.2 Mối liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với hình ảnh nội soi dày mô bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk .107 4.2 Mối liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với hình ảnh nội soi dày mơ bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk .107 4.2.1 Liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với hình ảnh nội soi dày .107 x 4.2.2 Liên quan kiểu gen cagA, vacA H.pylori với mô bệnh học .110 KHUYẾN NGHỊ 120 KHUYẾN NGHỊ 120 TÀI LIỆU THAM KHẢO cxxiii TÀI LIỆU THAM KHẢO cxxiii PHỤ LỤC .cxxxix PHỤ LỤC .cxxxix LỜI CAM ĐOAN .144 LỜI CẢM ƠN .145 86 Den Hollander W J., Holster I L., Den Hoed C M., et al (2013) Ethnicity is a strong predictor for Helicobacter pylori infection inyoung women in a multi-ethnic European city J Gastroenterol Hepatol 28(11): 1-15 87 Nguyen Van Bang, Nguyen Thi Anh Xuan, Nguyen Thi Van Anh, et al (2015) Epidemiology of Helicobacter pylori infection in Kinh and Khmer Children in Mekong Delta, Vietnam Annals of Clinical and Laboratory Research 2015(Special Issue): 1-9 88 Ohkuma K., Okada M., Murayama H., et al (2000) AssociationHelicobacter pylori infection with atrophic gastritis and intestinal metaplasia Journal of Gastroenterology and Hepatology 15: 1105-1112 89 EUROGAST Study Group (1993) Epidemiology of, and risk factors for, Helicobacter pylori infection among 3194 asymptomatic subjects in 17 populations Gut 34(12): 1672–1676 90 Brown L M., Thomas T L., Ma J L., et al (2002) Helicobacter pylori infection in rural China: demographic, lifestyle and environmental factors International Journal of Epidemiology 31(3): 638–645 91 Graham D Y., Malaty H M., Evans D G., et al (1991) Epidemiology of Helicobacter Pylori in an Asymptomatic Population in the United States Effect of Age, Race, and Socioeconomic Status Gastroenterology 100(6): 1495-501 92 Herrera V., Parsonnet J (2009) Helicobacter pylori and gastric adenocarcinoma European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 15: 971–976 93 Eslick G D (2006) Helicobacter pylori infection causes gastric cancer? A review of the epidemiological, meta-analytic, and experimental evidence World Journal Gastroenterol 12(19): 2991-2999 94 Kodama M., Okimoto T., Ogawa R., et al (2015) Endoscopic Atrophic Classification Before and After H.pylori Eradication Is Closely Associated With Histological Atrophy and Intestinal Metaplasia Endosc Int Open 3(4): E311-7 95 Maeda S., Ogura K., Yoshida H., et al (1998) Major Virulence Factors, VacA and CagA, Are Commonly Positive in Helicobacter Pylori Isolates in Japan Gut 42(3): 338-43 96 Miernyk K., Morris J., Bruden D., et al (2011) Characterization of Helicobacter Pylori cagA and vacA Genotypes Among Alaskans and Their Correlation With Clinical Disease Clin Microbiol 49(9): 3114-21 97 Yang H., Wu S V., Pichuantes S., et al (1999) High prevalence of cagA-positive strains in Helicobacter pylori infected, healthy, young Chinese adults Journal of Gastroenterology and Hepatology 14: 476-80 98 Asaka M., Sugiyama T., Nobuta A., et al (2001) Atrophic gastritis and intestinal metaplasia in Japan: results of a large multicenter study Helicobacter 6: 294-299 99 Paoluzi O.A, Rossi P., Montesano C., et al (2001) Discrepancy Between Polymerase Chain Reaction Assay and Western Blot Analysis in the Assessment of CagA Status in Dyspeptic Patients Helicobacter 6: 130-5 100 Gonzalez C.A., Figueiredo C., et al (2011) Helicobacter pylori cagA and vacA genotypes as predictors of progression of gastric preneoplastic lesions: a long-term follow-up in a high-risk area in Spain Am J Gastroenterol 106(5): 867-74 101 Umit H., Tezel A., Bukavaz S., et al (2009) The Relationship Between Virulence Factors of Helicobacter Pylori and Severity of Gastritis in Infected Patients Dig Dis Sci 54(1): 103-10 102 Zheng P Y., Hua J., Yeoh K G., et al (2000) Association of peptic ulcer with increased expression of Lewis antigens but not cagA, iceA, and vacA in Helicobacter pylori isolates in an Asian population Gut 47(1): 18-22 103 Lui S.Y., Chuah S.W., Goh H L., et al (2010) Different cagA and vacA Polymorphisms are Found in the Chinese versus the Malay and Indian Populations: An Analysis of Helicobacter Pylori Virulence Gens in Singapore Proceedings of Singapore Heathcare 19: 12-8 104 Vilaichone R K., Mahachai V., Tumwasorn S., et al (2004) Molecular epidermiology and outcome of Helicobacter pylori infection in Thailand: a cultural cross Roads Helicobacter 9: 453-9 105 Masuyama H., Yoshitake N., Sasai T., et al (2015) Relationship between the de-gree of endoscopic atrophy of the gastric mucosa and carcinogenic risk Digestion 91(1): 30-36 106 Lê Thọ, Nguyễn Văn Bàng, Hoàng Minh Hằng cs (2012) Nhiễm Helicobacter pylori trẻ em từ tháng đến 15 tuổi dân tộc Tây Nguyên Tạp chí Nghiên cứu Y học 80(3): 17-21 107 Caner V., Yilmaz M., Yonetci N., et al (2007) H.pylori iceA alleles are disease-specific virulence factors World J Gastroenterol 14: pp 2581-5 108 Calore F., Genisset C., Casellato A., et al (2010) Endosomemitochondria juxtaposition during apoptosis induced by H.pylori VacA Cell Death Differ 17: 1707–1716 109 Radin J N., Gonzalez-Rivera C., Ivie S E., et al (2011) Helicobacter pylori VacA induces programmed necrosis in gastric epithelial cells Infect Immun 79(7): 2535–2543 110 Kimura K., Satoh K., Ido K., et al (1996) Gastritis in the Japanese stomach Scand J Gastroenterol Suppl 214: 17-20 111 Beg S., Ragunath K., Wyman A., et al (2017) Quality Standards in Upper Gastrointestinal Endoscopy: A Position Statement of the British Society of Gastroenterology (BSG) and Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland (AUGIS) Gut 66(11): 1886-1899 112 Phan Thị Thanh Bình, Hồng Minh Viết, Nguyễn Thị Việt Hà cs (2017) Đặc điểm dịch tễ học nhiễm Helicobacter pylori thành viên gia đình dân tộc Mường huyện Kỳ Sơn, tỉnh Hịa Bình Tạp chí Y học Dự phịng 2(190): 60 113 Quach Trong Duc, Hiyama T (2019) Assessment of Endoscopic Gastric Atrophy according to the Kimura-Takemoto Classification and Its Potential Application in Daily Practice Clin Endosc 52(4): 321–327 114 Correa P., Piazuelo M.B (2008) Natural history of Helicobacter pylori infection Digestive and Liver Disease 40: 490-46 115 Kaji K., Hashiba A., Uotani C., et al (2019) Grading of atrophic gastritis is useful for risk stratification in endoscopic screening for gastric cancer Am J Gastroenterol 114(5): 836 116 Lê Trung Thọ, Trần Văn Hợp, Phạm Bình Nguyên (2007) Nghiên cứu MBH tỷ lệ nhiễm Helicobacter Pylori BN viêm dày mạn tính Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh 11(3): 68-74 117 Matsuhisa T., Matsukura N., Yamada N (2004) Topography of chronic active gastritis in Helicobacter pylori-positive Asian population: age-, gender-, and endoscopic diagnosis-matched J Gastroenterol 39: 324-8 118 Chen H N., Wang Z., Li X., et al (2016) Helicobacter pylori eradication cannot reduce the risk of gastric cancer in patients with intestinal meta-plasia and dysplasia: evidence from a meta-analysis Gastric Cancer 19: 166-175 119 Đặng Ngọc Quý Huệ (2018) Nghiên cứu tỷ lệ kháng clarithromycin, levofloxacin Helicobacter pylori epsilometer hiệu phác đồ EBMT BN viêm dày mạn Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại học Y - Dược Huế 120 Joo Y.E., Park H.K., Myung D.S., et al (2013) Prevalence and Risk Factors of Atrophic Gastritis and Intestinal Metaplasia: A Nationwide Multicenter Prospective Study in Korea Gut Liver 7(3): 303-310 121 Ankouane F., Noah D.N., Enyime F.N., et al (2015) Helicobacter pylori and precancerous conditions of the stomach: the frequency of infection in a cross-sectional study of 79 consecutive patients with chronic antral gastritis in Yaoundé, Cameroon Pan Afr Med J 20(52): 1-7 122 Ray-Offor E., Obiorah C.C (2018) Helicobacter pylori and precancerous lesions of the stomach in a Nigerian Metropolis: A Cohort Study Niger J Clin Pract 21(3): 375-379 123 Bolek B K., Salih B A., Sander E (2007) Genotyping of Helicobacter pylori strains from gastric biopsies by multiplex multiplex polymerase chain reaction How advantageous is it? Microbiol Infect Dis 58: 67-70 124 Chattopadhyay S., Patra R., Ramamurthy T., et al (2004) Multiplex PCR assay for rapid detection and genotyping of Helicobacter pylori directly from biopsy specimens Clin Microbiol 42:2821-2824 125 Zhou W., Yamazaki S., Yamakawa A., et al (2004) The diversity of vacA and cagA gens of Helicobacter pylori in East Asia FEMS Immunology & Medical Microbiology 40(1): 81-87 126 Argent R H., Kidd M., Owen R J., et al (2004) Determinants and Consequences of Different Levels of CagA Phosphorylation for Clinical Isolates of Helicobacter Pylori Gastroenterology 127(2): 514-23 127 Odenbreit S., Puls J., Sedlmaier B., et al (2000) Translocation of Helicobacter pylori CagA into gastric epithelial cells by type IV secretion Science 287(5457): 1497-500 128 Kwok T., Zabler D., Urman S., et al (2007) Helicobacter exploits integrin for type IV secretion and kinase activation Nature 449(7164): 862-866 129 Backert S., Blaser M J (2016) The role of CagA in the gastric biology of Helicobacter pylori Cancer Res 76(14): 4028–4031 130 Sigal M., Rothenberg M E., Logan C Y., et al (2015) Helicobacter pylori activates and expands Lgr5(+) stem cells through direct colonization of the gastric glands Gastroenterology 148(7): 1392–1404 131 Ohnishi N., Yuasa H., Tanaka S., et al (2008) Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse Proc Natl Acad Sci USA 105(3): 1003 - 1008 132 Zhao R., Liu Z., Xu W., et al (2020) Helicobacter pylori infection leads to KLF4 inactivation in gastric cancer through a TET1‐mediated DNA methylation mechanism Cancer Med 9(7): 2551–2563 133 Lamb A., Yang X D., Tsang Y H., et al (2009) Helicobacter pylori CagA activates NF-kappaB by targeting TAK1 for TRAF6-mediated Lys 63 ubiquitination EMBO Rep 10(11): 1242–1249 134 Gorrell R J., Guan J., Xin Y., et al (2013) A novel NOD1- and CagA-independent pathway of interleukin-8 induction mediated by the Helicobacter pylori type IV secretion system Cell Microbiol 15(4): 554–570 135 An J Y., Kang T H., Choi M G., et al (2008) Borrmann Type IV: An independent prognostic factor for survival in gastric cancer Journal of Gastrointestinal Surgery 12: 1364-1369 136 Alfarouk K O., Bashir A H ., Aljarbou A N., et al (2019) The Possible Role of Helicobacter pylori in Gastric Cancer and Its Management Front Oncol 9(75): 3389-4120 137 Medina M L., Medina M G., Merino L A (2017) Correlation between virulence markers of Helicobacter pylori in the oral cavity and gastric biopsies Arq Gastroenterol 54(3): 217-221 138 Rhead J.L., Letley D P., Mohammadi M., et al (2007) A new Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin determinant, the intermediate region, is associated with gastric cancer Gastroenterology 133: 926-36 PHỤ LỤC BỆNH VIỆN Mã số: PHIẾU ĐIỀU TRA NGHIÊN CỨU VỀ H.PYLORI Ở BN VIÊM DẠ DÀY MẠN Thông tin chung: A1 Họ tên: .Tuổi: Giới: Nam/Nữ A2 Dân Tộc: A3 Nghề nghiệp: (1) CBVC (2) Nông dân (4) Công nhân (3) Lao động tự (5) Nội trợ, hưu trí (6) Kinh doanh (7) Khác (ghi rõ): A4 Tình trạng nhân: (1) Có gia đình (2) Độc thân (3) Li dị A5 Số người sống gia đình: A6 Địa chỉ: TIỀN SỬ BỆNH: B1 Hút thuốc: (1) Khơng; (2) Có ngưng (3) Đang hút: (2) Có ngưng (3) Đang uống: điếu/ngày B2 Uống rượu: (1) Không; ml/ngày B3 Bệnh khác: (1) Tăng HA (2) Tiểu đường (3) Xơ gan (4) Khác (ghi rõ): B4 Nội soi dày trước đây: (1) Khơng 2) Có: - Khi nào:… B5 Chẩn đoán nội soi dày: B6 Có điều trị diệt HP khơng: (1) Khơng (2) Có - Khi nào:………… B7 Gia đình có bị viêm, lt dày, tá tràng khơng: (1) Khơng (2) Có TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG: C1 Đau thượng vị C2 Ăn chậm tiêu C3 Chán ăn C4 Đầy bụng C5 Gầy sút cân C6 Nôn, buồn nôn C7 Nôn máu C8 Phân đen C9 Hoa mắt, chóng mặt C10 Da niêm nhợt C11 Ợ hơi, ợ chua C12 Khác CÁC XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG * Kết xét nghiệm H.pylori: ∆1 Test nhanh Urease (CLO Test): ∆2 MBH: Âm tính Dương tính Âm tính Dương tính ∆3 Hóa mơ miễn dịch: ∆4 Huyết (Elisa): Âm tính Dương tính Âm tính Dương tính ∆5 Ni cấy: Âm tính Dương tính ∆6 Mật độ H.pylori hang vị: ∆7 Mật độ H.pylori thân vị: ∆8 Mức độ thâm nhập BC đa nhân TT hang vị: ∆9 Mức độ thâm nhập BC đa nhân TT thân vị: ∆10 Mức độ thâm nhập BC đơn nhân hang vị: ∆11 Mức độ thâm nhập BC đơn nhân thân vị: ∆12 Mức độ viêm teo hang vị: ∆13 Mức độ viêm teo thân vị: ∆14 Mức độ dị sản ruột hang vị: 3 * Kết xét nghiệm MBH: ∆15 Mức độ dị sản ruột thân vị: 0 ∆16 Mức độ tổn thương viêm mạn tính hoạt động: Viêm mạn tính khơng hoạt động Viêm mạn tính hoạt động Viêm mạn tính hoạt động thân vị Viêm mạn tính hoạt động toàn dày * Xét nghiệm khác: ∆17 Nồng độ Pepsinogen 1: (ng/ml) ∆18 Nồng độ Pepsinogen 2: (ng/ml) ∆19 Kiểu gen cagA: ∆20 Kiểu gen vacAm: Đông Á m1 ∆21 Kiểu gen vacAs: Phương Tây m2 s1 m1m2 s2 KẾT QUẢ NỘI SOI: E1 Nơi soi: E2 Ngày Soi: * Hình thái viêm: E3 Viêm xung huyết: Khơng Có E4 Viêm trợt phẳng: Khơng Có E5 Viêm trợt lồi: Khơng Có E6 Viêm phì đại: Khơng Có E7 Viêm xuất huyết: Khơng Có E8 Viêm teo, mức độ: E9 Kiểu viêm: AG CG 3 Gastritis DU GU ngày… tháng … năm 2015 Người thu thâp số liệu BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y BÙI CHÍ NAM NGHIÊN CỨU TỶ LỆ NHIỄM, KIỂU GEN CAGA, VACA CỦA HELICOBACTER PYLORI Ở BỆNH NHÂN VIÊM DẠ DÀY MẠN NGƯỜI DÂN TỘC THIỂU SỐ TỈNH LÀO CAI VÀ ĐẮK LẮK Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 72 01 07 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Văn Khiên PGS.TS Phan Quốc Hồn HÀ NỘI - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan số liệu kết nghiên cứu Luận án thu thập trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khoa học Tôi xin cam đoan thơng tin trích dẫn Luận án rõ nguồn gốc Hà Nội, tháng 07 năm 2020 Nghiên cứu sinh Bùi Chí Nam LỜI CẢM ƠN Với lịng biết ơn kính trọng em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Học viện Quân Y, thầy giáo, giáo Phịng Sau đại học, Bộ mơn - Khoa Nội tiêu hóa tận tình giảng dạy, hướng dẫn, giúp đỡ em trình học tập, nghiên cứu hoàn thành Luận án Em xin trân trọng cảm ơn Phó Giáo sư - Tiến sĩ Vũ Văn Khiên Phó Giáo sư - Tiến sĩ Phan Quốc Hoàn, người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ em suốt thời gian nghiên cứu hồn thành Luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Khoa Y - Đại học Oita - Nhật Bản, Bệnh viện Đa khoa huyện: Bát Xát, Mường Khương, Sapa, Văn Bàn, Simacai, Bắc Hà tỉnh Lào Cai huyện Eaka, Buôn Hồ tỉnh Đắk Lắk tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn cán bộ, bác sĩ, giảng viên sinh viên Học viện Quân Y tham gia khám bệnh thực kỹ thuật cận lâm sàng cho người dân cũng hỗ trợ, giúp đỡ tơi q trình điều tra, thu thập số liệu để tơi hồn thành Luận án Cảm ơn gia đình, đồng nghiệp, người bạn thân thiết giúp đỡ, động viên, khích lệ, chia sẻ khó khăn thời gian tơi học tập hồn thành Luận án Hà Nội, tháng 07 năm 2020 Nghiên cứu sinh Bùi Chí Nam ... định tỷ lệ nhiễm, kiểu gen cagA, vacA H .pylori, hình ảnh nội soi dày mô bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk Khảo sát mối liên quan kiểu gen cagA, vacA H .pylori. .. tỷ lệ nhiễm H .pylori, kiểu gen cagA, vacA, hình ảnh nội soi dày mơ bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào Cai Đắk Lắk 4.1 Xác định tỷ lệ nhiễm H .pylori, kiểu gen. .. QUẢ NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xác định tỷ lệ nhiễm H .pylori, kiểu gen cagA, vacA, hình ảnh nội soi dày mô bệnh học bệnh nhân viêm dày mạn người dân tộc thiểu số tỉnh Lào